Anestésicos locais

Anestésicos locais são medicamentos seletivos que especificamente proporcionam interrupção reversível de impulsos principalmente dolorosos nos condutores do sistema nervoso periférico.

A possibilidade de alterar seletivamente a sensibilidade à dor e obter anestesia local do tecido foi notada pela primeira vez por V. K. Anrep (1878), que descreveu o efeito anestésico local da cocaína, isolada quase 20 anos antes pelo químico alemão Niemann (1860) das folhas de Erythroxylum coca. E logo Karl Koller (K. Roller, 1984) utilizou com sucesso uma solução de cocaína para anestesiar manipulações na córnea do olho. As duas décadas seguintes foram uma demonstração impressionante das amplas possibilidades do uso clínico da cocaína para anestesia local em diversas áreas. Tais perspectivas foram constantemente alimentadas pelo interesse incansável dos clínicos em encontrar uma alternativa aos perigos precocemente percebidos da anestesia com máscara.

O surgimento da procaína (Einhorn, 1904) e, posteriormente, a síntese de outros fármacos menos tóxicos com atividade anestésica local (tetracaína - 1934, lidocaína - 1946, bupivacaína - 1964, ropivaquina - 1994, etc.), juntamente com o desenvolvimento e aprimoramento de vários métodos técnicos que garantem a obtenção do bloqueio dos condutores de dor para várias regiões do corpo, tornaram essa abordagem da evolução da anestesia local bastante justificada nesta fase do desenvolvimento da anestesiologia.

Atualmente, a anestesia local é uma área distinta da anestesiologia, abrangendo tanto as diversas técnicas de administração de anestésicos locais quanto a fisiopatologia operacional pela qual os efeitos farmacológicos desses fármacos são responsáveis, sendo utilizada como componente principal ou especial da anestesia. Do ponto de vista da aplicação dos efeitos dos anestésicos locais, costuma-se distinguir:

• anestesia de aplicação;
• anestesia infiltrativa;
• injeção regional intravenosa sob torniquete segundo A. Bir;
• bloqueios de condução de nervos periféricos;
• bloqueios de condução dos plexos nervosos;
• anestesia epidural;
• anestesia subaracnóidea.

A disponibilidade e acessibilidade de anestésicos locais altamente eficazes, mas com espectro de ação principal distinto, tornou a escolha dos fármacos para anestesia local um problema verdadeiramente independente. Essa diversidade de manifestações clínicas da ação farmacológica principal está corretamente associada tanto às características histomorfológicas e fisiológicas das estruturas nervosas quanto às propriedades físico-químicas do próprio fármaco, o que determina a singularidade da farmacodinâmica e farmacocinética de cada fármaco e as diversas opções para anestesia local. Portanto, a escolha de um anestésico local deve ser considerada o primeiro passo para alcançar uma anestesia local racional e segura.

Compostos químicos com atividade anestésica local apresentam certas características estruturais comuns. Lufgren foi o primeiro a observar que quase todos os anestésicos locais consistem em um componente hidrofílico e um hidrofóbico (lipofílico) separados por uma cadeia intermediária. O grupo hidrofílico geralmente é uma amina secundária ou terciária, e o grupo hidrofóbico geralmente é um resíduo aromático. A classificação dos anestésicos locais baseia-se nas diferenças na estrutura do composto com o grupo aromático. Os anestésicos locais com uma ligação éster entre o resíduo aromático e a cadeia intermediária são conhecidos como aminoésteres. Exemplos de anestésicos locais desse grupo são cocaína, procaína e tetracaína. Os anestésicos locais com uma ligação amida entre o grupo aromático e a cadeia intermediária são conhecidos como aminoamidas e são representados por anestésicos como lidocaína, trimecaína, bupivacaína e outros fármacos bem conhecidos. O tipo de composto com um grupo aromático determina as vias metabólicas dos anestésicos locais; Os compostos ésteres são facilmente hidrolisados no plasma pela pseudocolinesterase, enquanto os anestésicos locais amida são metabolizados mais lentamente pelas enzimas hepáticas.

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Anestésicos locais: lugar na terapia

A capacidade dos anestésicos locais de causar bloqueio total da condução e anestesia regional, ou de desativar seletivamente a inervação simpática ou sensorial, é amplamente utilizada atualmente na prática anestésica, tanto para a realização de diversas intervenções cirúrgicas quanto para fins terapêuticos e diagnósticos. Nesse caso, o bloqueio da condução é implementado como componente principal ou especial da anestesia.

É aconselhável distinguir entre as variantes de anestesia periférica e central, ou segmentar. O termo "anestesia" implica a obtenção de um bloqueio de todos os tipos de sensibilidade, enquanto analgesia caracteriza o bloqueio da sensibilidade predominantemente sensorial. O conceito de bloqueio também carrega uma carga terminológica semelhante, enquanto o termo "bloqueio" deve ser usado para designar a técnica de algumas variantes da anestesia local, em particular as de condução. Na literatura nacional, o termo "anestesia regional" abrange exclusivamente a técnica de bloqueios de condução. No entanto, como enfatizado em todos os manuais modernos, é válido para todas as variantes de anestesia local. O termo "anestesia de condução prolongada" implica o uso da técnica de cateterização de estruturas paraneurais para manter o bloqueio por meio de injeções repetidas ou infusão de soluções anestésicas locais, tanto no período intra quanto no pós-operatório:

• A anestesia de aplicação é obtida pela aplicação (borrifação) de anestésicos locais altamente eficazes (por exemplo, solução de lidocaína a 2-10%) na pele ou membranas mucosas (por exemplo, anestesia intratraqueal com Bonica). Este tipo de anestesia inclui a introdução de um anestésico local em cavidades revestidas por uma membrana serosa rica em aparelho receptor (por exemplo, anestesia interpleural);
• A anestesia infiltrativa envolve a introdução sequencial de uma solução anestésica local nos tecidos moles da área a ser operada. A versão mais eficaz desse tipo de anestesia é considerada a anestesia pelo método de infiltração rasteira, segundo A. V. Vishnevsky.
• A anestesia de condução dos nervos periféricos inclui a verificação precisa das estruturas anatômicas para a criação precisa de um depósito compacto de anestésico local. Os bloqueios dos grandes troncos nervosos das extremidades são de extrema importância prática;
• A anestesia regional intravenosa (IV) de acordo com Biru é usada para operações com duração de até 100 minutos nas extremidades superiores e inferiores abaixo do torniquete periférico. Anestésicos locais (soluções de lidocaína ou prilocaína a 0,5% sem adição de epinefrina) são injetados em uma veia periférica após a aplicação de um torniquete pneumático de duplo lúmen em um volume de até 50 ml para a extremidade superior ou até 100 ml para a extremidade inferior. Essa anestesia é preferível para operações em tecidos moles. Operações em ossos e nervos nessas condições podem ser dolorosas. Uma variedade de anestesia regional intravenosa é a anestesia intraóssea com solução de lidocaína a 0,5% na dose de até 6 mg/kg, quando os anestésicos locais são injetados em ossos tubulares em locais onde há uma fina camada cortical;
• O bloqueio de condução dos plexos nervosos baseia-se na criação de um depósito compacto de anestésico local dentro do estojo anatômico que contém os troncos nervosos. Levando em consideração as características anatômicas da estrutura dos diferentes plexos nervosos, vários níveis são diferenciados para obter um bloqueio eficaz (por exemplo, abordagens axilar, subclávia, supraclavicular e interescalênica ao plexo braquial);
• A anestesia epidural é obtida pela introdução de soluções anestésicas no espaço epidural, causando um bloqueio das raízes espinhais ou dos nervos espinhais que passam por ele;
• A anestesia raquidiana (subaracnóidea) ocorre como resultado da introdução de uma solução anestésica local no líquido cefalorraquidiano do espaço subaracnóideo espinhal;
• A anestesia combinada raqui-peridural é uma combinação de bloqueio raquidiano e peridural, quando uma agulha para punção do espaço epidural (agulha do tipo Tuohy) serve como guia para a introdução de uma agulha fina (26G) para injeção subaracnóidea de anestésico local e subsequente cateterização do espaço epidural.

As diferenças fundamentais nas indicações para o uso de um anestésico local específico em relação a uma técnica específica de sua administração são a correspondência das propriedades farmacológicas do fármaco com a natureza da intervenção cirúrgica. Cirurgias curtas, frequentemente realizadas em regime ambulatorial, requerem o uso de anestésicos locais com curta duração de ação, como novocaína e lidocaína. Essa escolha do fármaco garante um curto período de recuperação para o paciente e reduz o tempo de sua internação na instituição médica. Por outro lado, para cirurgias com duração superior a 2 horas, o uso de bupivacaína e ropivacaína é indicado. A urgência da situação clínica obriga a escolher não apenas anestésicos locais com curto período de latência, mas também uma técnica que tenha essa vantagem, por exemplo, anestesia subaracnoidea com bupivacaína a 0,5% ou tetracaína a 0,5% para cesárea de emergência.

Além disso, as peculiaridades da prática obstétrica obrigam o anestesiologista a escolher um anestésico local com toxicidade sistêmica mínima. Recentemente, um desses medicamentos foi a ropivacaína, para alívio da dor em partos vaginais e cesáreas.

A obtenção de efeitos especiais de bloqueios regionais (bloqueio simpático regional, alívio da dor pós-operatória, tratamento da dor crônica) é garantida pelo uso de baixas concentrações de soluções anestésicas locais. Os medicamentos mais populares para esses fins são soluções de bupivacaína a 0,125-0,25% e solução de ropivacaína a 0,2%.

Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

O objeto de interesse dos anestésicos locais é o sistema nervoso periférico. Ele inclui as raízes, ramos e troncos dos nervos cranianos e espinhais, bem como componentes do sistema nervoso autônomo. Os sistemas nervosos periférico e central podem ser divididos em componentes anatômicos e histológicos macroscópicos, de acordo com os dois estágios de desenvolvimento da anestesia local. A estrutura anatômica macroscópica de uma formação nervosa determina o período de latência do bloqueio do fármaco aplicado em um determinado local. Em contraste, a estrutura histológica, além dos fatores neurofisiológicos concomitantes (dor, inflamação) que influenciam a ação do fármaco, determina a capacidade de penetração do fármaco através das bainhas da fibra nervosa antes que sua função seja interrompida.

Uma fibra nervosa é a unidade funcional de um nervo periférico. O termo refere-se exclusivamente ao axônio originário de um neurônio localizado centralmente, mas é frequentemente usado como uma definição mais ampla, referindo-se também ao neurônio e à bainha de células de Schwann que o envolve. Essa bainha fornece funções estruturais e de suporte, mas sua função mais significativa é participar da transmissão de impulsos.

Existem dois tipos de arranjo de fibras nervosas. No primeiro tipo, uma protrusão de uma única célula de Schwann envolve vários axônios, que são descritos como amielínicos. Nas junções, as células de Schwann, que têm um comprimento máximo de 500 micrômetros, simplesmente se sobrepõem parcialmente a cada axônio subsequente. O outro tipo de arranjo consiste em uma protrusão de cada célula de Schwann que se enrola repetidamente em torno de um único axônio. Tal axônio é circundado por um "tubo" formado por múltiplas camadas duplas de membrana celular fosfolipídica – a bainha de mielina. Cada célula de Schwann se estende por 1 mm ou mais, e nas junções (nódulos de Ranvier) a mielina está ausente. Ao mesmo tempo, lacunas significativas entre os prolongamentos de células individuais são sobrepostas por protrusões, de modo que as membranas axonais possuem uma bainha adicional. O axoplasma contém as organelas usuais, como mitocôndrias e vesículas, necessárias para o metabolismo celular normal. Existe a possibilidade de que alguns "transmissores" químicos passem para o axoplasma.

Diferenças na estrutura histomorfológica das fibras que compõem o nervo possibilitam o bloqueio diferenciado de fibras que carregam uma carga funcional específica. Isso se torna possível quando o nervo é exposto a diferentes anestésicos locais em diferentes concentrações, o que frequentemente é necessário na prática clínica de bloqueios regionais.

A estrutura mais importante para a transmissão dos impulsos nervosos é a membrana axonal. Sua estrutura básica é uma dupla lâmina fosfolipídica, orientada de forma que os grupos fosfato hidrofílicos polares estejam em contato com o fluido intersticial e intracelular. Os grupos lipídicos hidrofóbicos, ao contrário, são direcionados para o centro da membrana. Grandes moléculas de proteína estão contidas na membrana. Algumas delas têm função estrutural, outras são ativas e funcionam como enzimas, receptores de hormônios e fármacos, ou como canais para o movimento de íons para dentro e para fora da célula.

Os mais importantes para os efeitos dos anestésicos locais são esses canais iônicos proteicos. Cada um possui um poro através do qual os íons se movem. Existem vários tipos diferentes de filtros que tornam o canal específico para um íon específico. Essa especificidade pode ser baseada no diâmetro do poro, nas propriedades eletrostáticas do canal ou em ambos. Muitos canais também possuem comportas que regulam o movimento dos íons através deles. Isso se deve a um mecanismo sensorial que causa mudanças estruturais na proteína para abrir ou fechar a comporta. Os anestésicos locais causam uma diminuição na permeabilidade da membrana celular aos íons sódio, de modo que, embora os potenciais de repouso e limiar sejam mantidos, há uma depressão acentuada na taxa de despolarização da membrana, tornando-a insuficiente para atingir o potencial limiar. Portanto, a propagação do potencial de ação não ocorre e o bloqueio da condução se desenvolve.

Foi estabelecido que o aumento da permeabilidade ao sódio está associado à despolarização da membrana celular e é garantido pela abertura de comportas ou poros (canal de sódio) nela presentes. A saída de sódio da célula através dos poros é impedida pelo excesso de íons cálcio. A abertura do canal de sódio é explicada pelo movimento do cálcio para o fluido extracelular durante a despolarização. Em repouso, os íons cálcio contribuem para que o canal permaneça fechado. Essas ideias fundamentam a hipótese de que os anestésicos locais competem com os íons cálcio pela inserção no canal de sódio, ou seja, competem com o cálcio pelo receptor que controla a permeabilidade da membrana aos íons sódio.

O mecanismo exato de ação dos anestésicos locais ainda é motivo de debate. São discutidos três mecanismos principais de bloqueio da condução nervosa causados por esses fármacos:

• teoria do receptor, segundo a qual os anestésicos locais interagem com os receptores dos canais de sódio da membrana nervosa, bloqueando a condução ao longo do nervo;
• A teoria da expansão da membrana sugere que os anestésicos locais causam expansão da membrana nervosa, comprimindo os canais de sódio e, assim, bloqueando a condução nervosa;
• A teoria da carga de superfície baseia-se no fato de que a porção lipofílica do anestésico local se liga à ligação hidrofílica da extremidade da membrana nervosa. Isso garante que a carga positiva seja excedida, de modo que o potencial transmembrana aumenta. Um impulso que se aproxima é capaz de reduzir o potencial a níveis limiares, e ocorre um bloqueio de condução.

Muitas biotoxinas (por exemplo, tetrodotoxina, saxitoxina), fenotiazinas, betabloqueadores e alguns opioides são capazes de bloquear os canais de sódio sob as condições de sua aplicação in vitro. No entanto, apenas anestésicos locais são usados na prática clínica para bloqueio da condução nervosa, uma vez que são capazes de penetrar a bainha nervosa e são relativamente livres de toxicidade local e sistêmica. A base do mecanismo de ação desses fármacos é seu comportamento químico em solução. Todos os anestésicos locais usados clinicamente têm elementos estruturais comuns: um anel aromático e um grupo amina conectados por uma cadeia intermediária. Além de bloquear a condução dos impulsos dolorosos, os anestésicos locais têm efeitos concomitantes clinicamente significativos no sistema nervoso central, no sistema cardiovascular e na transmissão neuromuscular.

Efeito no sistema nervoso central

Os anestésicos locais penetram facilmente na BHE, causando estimulação do SNC e, com doses excessivas, sua depressão. A gravidade dos efeitos da resposta no SNC correlaciona-se com a concentração do fármaco no sangue. Nas chamadas concentrações terapêuticas do anestésico no plasma, observam-se efeitos mínimos. Sintomas leves de toxicidade manifestam-se na forma de dormência da língua e da pele ao redor da boca, que pode ser acompanhada de zumbido nos ouvidos, nistagmo e tontura. O aumento contínuo da concentração do anestésico no plasma causa excitação do SNC na forma de ansiedade e tremor. Esses sintomas indicam que a concentração do fármaco está próxima do nível tóxico, o que se manifesta por convulsões, coma e interrupção da circulação sanguínea e da respiração.

Efeito no sistema cardiovascular

Anestésicos locais causam dilatação arteriolar periférica e depressão miocárdica. Concentrações plasmáticas de lidocaína de 2 a 5 μg/mL produzem pouca ou nenhuma vasodilatação periférica e pouca ou nenhuma alteração na contratilidade, volume diastólico ou DC. Concentrações de lidocaína de 5 a 10 μg/mL pioram progressivamente a contratilidade miocárdica, aumentam o volume diastólico e diminuem o DC. Concentrações acima de 10 μg/mL causam depressão da resistência vascular periférica total e uma diminuição acentuada da contratilidade miocárdica, levando à hipotensão profunda. Os efeitos cardiovasculares dos anestésicos locais geralmente não são evidentes com a maioria dos anestésicos regionais, a menos que ocorra injeção intravascular inadvertida, criando altas concentrações sanguíneas. Essa situação é comum com anestésicos epidurais como resultado de superdosagem absoluta ou relativa.

Alguns anestésicos locais têm efeito antiarrítmico no coração. A procaína aumenta o período refratário, aumenta o limiar de excitabilidade e aumenta o tempo de condução. Embora a procaína não seja usada como medicamento antiarrítmico, a procainamida continua popular no tratamento de arritmias cardíacas.

Efeito na condução neuromuscular

Anestésicos locais podem afetar a condução neuromuscular e, em certas situações, potencializar os efeitos de relaxantes musculares despolarizantes e não despolarizantes. Além disso, há relatos isolados que relacionam o desenvolvimento de hipertermia maligna com o uso de bupivacaína.

Farmacocinética

Propriedades físico-químicas

Mudanças estruturais na molécula afetam significativamente as propriedades físico-químicas do fármaco, que controlam a potência e a toxicidade do anestésico local. A lipossolubilidade é um importante determinante da potência anestésica. Mudanças na fração aromática ou amina do anestésico local podem alterar a lipossolubilidade e, portanto, a potência anestésica. Além disso, o alongamento da ligação intermediária aumenta a potência anestésica até atingir um comprimento crítico, após o qual a potência geralmente diminui. Aumentar o grau de ligação às proteínas aumenta a duração da atividade anestésica local. Assim, a adição de um grupo butila ao resíduo aromático do anestésico local éter procaína aumenta a lipossolubilidade e a capacidade de ligação às proteínas. A tetracaína, que é altamente ativa e tem uma longa duração de ação, foi obtida dessa maneira.

Assim, a gravidade da principal ação farmacológica dos anestésicos locais depende de sua lipossolubilidade, capacidade de ligação às proteínas plasmáticas e pKa.

Solubilidade em gordura

Fármacos altamente lipossolúveis penetram facilmente na membrana celular. Em geral, os anestésicos locais mais lipossolúveis são mais potentes e têm ação mais prolongada.

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Ligação de proteínas

O aumento da duração da ação anestésica está correlacionado com uma alta capacidade de permanecer no plasma. Embora a ligação às proteínas reduza a quantidade de fármaco livre capaz de se difundir, ela proporciona a deposição do fármaco para manter a anestesia local. Além disso, a ligação de uma massa maior de fármaco ativo às proteínas plasmáticas reduz a probabilidade de toxicidade sistêmica do anestésico local.

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Constante de dissociação

O grau de ionização desempenha um papel importante na distribuição de um fármaco e determina em grande parte a gravidade de sua principal ação farmacológica, uma vez que apenas suas formas não ionizadas atravessam facilmente as membranas celulares. O grau de ionização de uma substância depende da natureza da substância (ácido ou base), pKa e pH do ambiente em que está localizada. O pKa de um fármaco é o valor de pH no qual 50% do fármaco está na forma ionizada. Uma base fraca é ionizada em maior extensão em uma solução ácida, portanto, uma diminuição no pH aumentará a ionização da base. Os anestésicos locais são bases fracas com valores de pKa de 7,6 a 8,9. Os anestésicos locais com um valor de pKa próximo ao pH fisiológico (7,4) são representados na solução por uma maior concentração da forma não ionizada das moléculas (que se difunde mais facilmente através das bainhas e membranas nervosas para o local de sua ação) do que os anestésicos locais com um pKa mais alto. Fármacos com pKa alto se dissociam mais em pH fisiológico e, portanto, há menos fármaco não ionizado disponível para penetrar na bainha e membrana nervosa. É por isso que anestésicos locais com valores de pKa próximos ao pH fisiológico tendem a ter um início de ação mais rápido (lidocaína - 7,8; mepivacaína - 7,7).

Diante do exposto, as razões para a baixa eficiência dos aminoésteres – procaína e tetracaína – tornam-se mais claras. Como pode ser visto na Tabela 6.2, a procaína é caracterizada por baixa lipossolubilidade, fraca capacidade de se ligar a proteínas e um valor de pKa muito alto. Por outro lado, a tetracaína, à primeira vista, aproxima-se do anestésico local ideal em pelo menos dois aspectos. Isso é confirmado por um fato bem conhecido pelos clínicos – sua alta potência. Pode-se concordar com o longo período de latência da tetracaína, que é determinado pelo alto pKa, mas a ligação insuficiente do fármaco às proteínas é responsável pela alta concentração da substância ativa no sangue. Se a procaína é caracterizada simplesmente por um efeito anestésico local fraco, então a tetracaína deve ser considerada um anestésico local extremamente tóxico. Como resultado, hoje o uso de tetracaína é permitido apenas para anestesia subaracnóidea e de aplicação.

Por outro lado, os anestésicos locais modernos, as aminoamidas disponíveis hoje (lidocaína, ultracaína e bupivacaína), diferem favoravelmente da procaína e da tetracaína em suas propriedades físico-químicas, o que predetermina sua alta eficiência e segurança suficiente. A combinação racional das propriedades físico-químicas inerentes a cada um desses fármacos predetermina uma ampla gama de possibilidades clínicas ao seu uso.

O surgimento de anestésicos locais altamente eficazes (articaína e ropivacaína) expande as possibilidades de escolha de um anestésico local para diversos bloqueios de condução. A articaína é um novo anestésico local com propriedades físico-químicas incomuns: pKa = 8,1; lipossolubilidade - 17; ligação proteica - 94%. Isso explica sua toxicidade mínima e as características da farmacologia clínica - um curto período de latência e uma duração de ação relativamente longa.

O conhecimento das leis farmacocinéticas do comportamento dos anestésicos locais no organismo é de vital importância na administração de anestesia local (Tabela 6.3), uma vez que a toxicidade sistêmica e a gravidade do efeito terapêutico desses fármacos dependem do equilíbrio entre os processos de absorção e distribuição sistêmica. A partir do local da injeção, o anestésico local penetra no sangue através das paredes dos vasos sanguíneos e entra na circulação sistêmica. O suprimento sanguíneo ativo para o sistema nervoso central e o sistema cardiovascular, bem como a alta lipossolubilidade dos anestésicos locais, predispõem à rápida distribuição e ao aumento das concentrações para níveis potencialmente tóxicos nesses sistemas. Isso é neutralizado pelos processos de ionização (cátions não atravessam a membrana), ligação a proteínas (fármacos ligados também são incapazes de atravessar a membrana), biotransformação e excreção renal. A redistribuição adicional dos fármacos para outros órgãos e tecidos ocorre dependendo dos fluxos sanguíneos regionais, gradientes de concentração e coeficientes de solubilidade.

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Absorção

A farmacocinética dos anestésicos locais pode ser dividida em dois processos principais: a cinética de absorção e a cinética de distribuição e eliminação sistêmica.

A maioria dos estudos farmacocinéticos de anestésicos locais em humanos envolveu a medição de suas concentrações sanguíneas em vários momentos após a administração do fármaco. As concentrações plasmáticas do fármaco dependem da absorção no local da injeção, da distribuição intersticial e da eliminação (metabolismo e excreção). Os fatores que determinam a extensão da absorção sistêmica incluem as propriedades físico-químicas do anestésico local, a dose, a via de administração, a adição de um vasoconstritor à solução, as propriedades vasoativas do anestésico local e as alterações fisiopatológicas causadas por condições médicas subjacentes.

Assim, a absorção sistêmica após a injeção epidural pode ser representada como um processo de duas fases: a formação de um depósito anestésico local e a absorção propriamente dita. Por exemplo, a absorção a partir do espaço epidural de um anestésico de ação prolongada, bem solúvel em gordura e com alta capacidade de se ligar a proteínas, ocorrerá mais lentamente. Isso provavelmente se explica por um maior atraso do fármaco no tecido adiposo e em outros tecidos do espaço epidural. É evidente que o efeito vasoconstritor da epinefrina terá um efeito insignificante na absorção e na duração da ação de um fármaco de ação prolongada. Ao mesmo tempo, a absorção lenta de um fármaco de ação prolongada causa menos toxicidade sistêmica.

O local da injeção também influencia a absorção sistêmica do fármaco, visto que o fluxo sanguíneo e a presença de proteínas teciduais capazes de se ligar aos anestésicos locais são elementos importantes que determinam a atividade de absorção do fármaco a partir do local da injeção. As maiores concentrações sanguíneas foram encontradas após o bloqueio intercostal e diminuíram na seguinte ordem: bloqueio caudal, bloqueio peridural, bloqueio do plexo braquial, bloqueio dos nervos femoral e ciático e infiltração subcutânea da solução anestésica local.

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Distribuição e excreção

Após a absorção dos anestésicos locais no local da injeção e a entrada na circulação sistêmica, os anestésicos locais são transferidos principalmente do sangue para os fluidos intersticiais e intracelulares e, então, eliminados principalmente pelo metabolismo e em pequenas quantidades pela excreção renal.

A distribuição de um fármaco é influenciada por suas propriedades físico-químicas, como lipossolubilidade, ligação às proteínas plasmáticas e grau de ionização, bem como por condições fisiológicas (fluxo sanguíneo regional). Os anestésicos locais do tipo amida de longa ação ligam-se às proteínas plasmáticas em maior extensão do que os anestésicos locais do tipo amida e éster de curta ação. Além disso, esses anestésicos locais também se ligam aos eritrócitos, e a relação concentração sanguínea/plasmática é inversamente proporcional à ligação plasmática. A principal proteína de ligação para a maioria dos principais anestésicos locais do tipo amida é o ácido α-glicoproteico, e a diminuição da ligação da mepivacaína em neonatos é explicada, em particular, pela baixa quantidade de ácido α1-glicoproteico neles.

Os anestésicos do tipo amida são metabolizados principalmente no fígado, de modo que sua depuração é reduzida em estados de doenças como insuficiência cardíaca, cirrose hepática e diminuição do fluxo sanguíneo hepático.

Os anestésicos éster são decompostos tanto no plasma quanto no fígado, sofrendo rápida hidrólise pela colinesterase plasmática. A taxa de metabolismo varia consideravelmente para diferentes fármacos. A cloroprocaína apresenta a maior taxa de hidrólise (4,7 μmol/ml xh), a procaína - 1,1 μmol/ml xh e a tetracaína - 0,3 μmol/ml xh. Isso explica sua diferença em toxicidade; a cloroprocaína é o fármaco menos tóxico do grupo éster, e a tetracaína é o anestésico mais tóxico. A excreção dos anestésicos locais é realizada pelos rins e pelo fígado, principalmente na forma de metabólitos e, em menor extensão, no estado inalterado.

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Contraindicações

As contraindicações para o uso de anestésicos locais são:

• indicações de reações alérgicas a anestésicos locais;
• a presença de infecção na área de administração pretendida.

Contraindicações relativas incluem todas as condições associadas à hipoproteinemia, anemia, acidose metabólica e hipercapnia.

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Tolerabilidade e efeitos colaterais

Reações alérgicas

A alergia a anestésicos locais é bastante rara e pode se manifestar como edema local, urticária, broncoespasmo e anafilaxia. Dermatite pode ocorrer após aplicações cutâneas ou como dermatite de contato em odontologia. Derivados de anestésicos ésteres - derivados do ácido para-aminobenzoico - causam a maioria das reações de hipersensibilidade, e a hipersensibilidade a anestésicos locais do tipo amida é extremamente rara, embora observações isoladas de hipersensibilidade à lidocaína tenham sido descritas.

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Toxicidade local

Um exemplo de toxicidade local é o desenvolvimento da síndrome do "rabo de cavalo" na prática de anestesia subaracnoidea com o uso de lidocaína. A principal razão para o efeito prejudicial desse fármaco amplamente utilizado são as fracas barreiras de difusão entre o anestésico e as estruturas nervosas subaracnoideas. O uso de soluções mais concentradas do que o recomendado para cada técnica pode levar ao desenvolvimento de déficit neurológico, que é uma manifestação da toxicidade local dos anestésicos locais em relação às opções correspondentes de anestesia local.

Toxicidade sistêmica

A absorção excessiva de anestésicos locais no sangue é a causa de reações tóxicas sistêmicas. Na maioria das vezes, trata-se de uma injeção intravascular acidental e/ou de uma overdose absoluta ou relativa, devido à presença de alterações patológicas concomitantes. A gravidade da toxicidade por anestésicos locais está intimamente relacionada à concentração do fármaco no plasma sanguíneo arterial. Os fatores que determinam a concentração do fármaco no plasma sanguíneo e, portanto, a toxicidade do anestésico, incluem o local e a velocidade da injeção, a concentração da solução administrada e a dose total do fármaco, o uso de um vasoconstritor, a taxa de redistribuição em vários tecidos, o grau de ionização, o grau de ligação às proteínas plasmáticas e teciduais, bem como a taxa de metabolismo e excreção.

Quadro clínico de reações tóxicas

Os efeitos tóxicos dos anestésicos locais manifestam-se por alterações no sistema cardiovascular (SVC) e no sistema nervoso central (SNC). Existem quatro fases de manifestação de uma reação tóxica a um anestésico local, tanto no SNC quanto no SVC.

Gestantes são especialmente sensíveis aos efeitos tóxicos da bupivacaína no sistema cardiovascular. O sistema cardiovascular é mais resistente aos efeitos tóxicos dos anestésicos locais do que o sistema nervoso central, mas anestésicos locais potentes, em particular a bupivacaína, podem causar comprometimento grave de sua função. Casos de arritmia ventricular foram descritos.

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Tratamento de reação tóxica

O diagnóstico precoce e oportuno de reações tóxicas e o início imediato do tratamento são essenciais para a segurança do paciente durante a anestesia regional. A disponibilidade e a prontidão para uso de todos os equipamentos e medicamentos para o tratamento de reações tóxicas são obrigatórias. Existem duas regras básicas:

• utilizar sempre oxigênio e, se necessário, ventilação artificial através de máscara;
• interromper as convulsões se durarem mais de 15-20 segundos por administração intravenosa de 100-150 mg de tiopental ou 5-20 mg de diazepam.

Alguns especialistas preferem administrar 50 a 100 mg de suxametônio, o que interrompe rapidamente as convulsões, mas requer intubação traqueal e ventilação mecânica. As manifestações da reação tóxica podem desaparecer tão rapidamente quanto surgiram, mas, nesse momento, uma decisão precisa ser tomada: adiar a operação e repetir o bloqueio de condução usando uma técnica diferente (por exemplo, raquianestesia em vez de epidural) ou mudar para anestesia geral.

Se ocorrerem sinais de hipotensão ou depressão miocárdica, é necessário o uso de um vasopressor com atividade alfa e beta-adrenérgica, em particular efedrina na dose de 15 a 30 mg por via intravenosa. Deve-se lembrar que o uso de soluções anestésicas locais contendo epinefrina exclui completamente a inalação de fluoreto de sódio durante a anestesia, pois isso causa sensibilização do miocárdio às catecolaminas com o subsequente desenvolvimento de arritmia grave.

A parada cardíaca causada por overdose de anestésicos locais requer medidas de ressuscitação longas e intensivas, frequentemente ineficazes. Isso exige precauções e não negligencie todas as medidas para prevenir a intoxicação. A terapia intensiva deve ser iniciada nos estágios iniciais da evolução.

Interação

No contexto de anestesia local realizada com lidocaína, há sempre risco de overdose absoluta ou relativa do medicamento no caso de tentativas de uso de lidocaína para tratamento de extrassístoles ventriculares, o que pode levar ao desenvolvimento de toxicidade sistêmica.

A reconsideração da necessidade de descontinuar betabloqueadores impõe a necessidade de uso cauteloso de anestésicos locais para bloqueios regionais, devido ao risco de desenvolvimento de bradicardia ameaçadora, que pode ser mascarada pelos efeitos do bloqueio simpático regional. Da mesma forma, o risco de bradicardia e hipotensão está presente com o uso de medicamentos com atividade alfa-adrenolítica (droperidol) em bloqueios regionais.

Vasoconstritores

O uso de vasopressores em bloqueios regionais tem pelo menos dois aspectos independentes. É geralmente reconhecido que os vasoconstritores podem potencializar os efeitos e aumentar a segurança do bloqueio regional, retardando a absorção de anestésicos locais na zona de injeção. Isso se aplica tanto aos bloqueios nervosos centrais (segmentares) quanto aos periféricos. Recentemente, grande importância tem sido atribuída ao mecanismo de ação adrenomimética direta da epinefrina sobre o sistema antinociceptivo adrenérgico da substância gelatinosa da medula espinhal. Devido a essa ação direta, o principal efeito farmacológico do anestésico local é potencializado. Esse mecanismo é mais importante na raquianestesia do que na peridural. Ao mesmo tempo, devido às peculiaridades do suprimento sanguíneo da medula espinhal, não se deve esquecer o perigo de seu dano isquêmico com graves consequências neurológicas como resultado da ação local de concentrações excessivas de epinefrina nas artérias da medula espinhal. Uma solução razoável nessa situação parece ser o uso de soluções oficinais contendo uma dose fixa de epinefrina (5 mcg/ml) ou a recusa de adicioná-la ao anestésico local ex tempore. Esta última conclusão é determinada pelo fato de que, na prática clínica, a dosagem aproximada de epinefrina em gotas é frequentemente permitida, o que é mencionado em artigos nacionais, manuais e, às vezes, nas anotações sobre o anestésico local. A prática segura para preparar tal solução envolve a diluição de epinefrina a uma concentração de pelo menos 1:200.000, o que corresponde à adição de 0,1 ml de uma solução de epinefrina a 0,1% a 20 ml de uma solução de anestésico local. Aparentemente, o uso de tal combinação é justificado com uma técnica de bloqueio epidural de um estágio, enquanto com a infusão prolongada de anestésico, uma técnica bastante popular em obstetrícia, a probabilidade de complicações neurológicas aumenta muitas vezes. Ao realizar bloqueios periféricos, é permitido, principalmente na prática odontológica, utilizar epinefrina na diluição de 1:100.000.

Os anestésicos locais do grupo éster são hidrolisados, formando ácido para-aminobenzoico, que é um antagonista da ação farmacológica das sulfonamidas. Os aminoésteres podem prolongar o efeito do suxametônio, uma vez que são metabolizados pela mesma enzima. Os anticolinesterásicos aumentam a toxicidade de doses normais de procaína, inibindo sua hidrólise. O metabolismo da novocaína também é reduzido em pacientes com patologia congênita da colinesterase plasmática.

Cuidados

Reações tóxicas podem ser evitadas na maioria dos casos seguindo uma série de regras:

• Não inicie a anestesia sem fornecer inalação de oxigênio usando uma máscara;
• Utilize sempre apenas as doses recomendadas;
• Sempre realize testes de aspiração antes de injetar anestésico local através de uma agulha ou cateter;
• usar uma dose de teste de uma solução contendo epinefrina. Se a agulha ou cateter estiver localizado no lúmen de uma veia, a dose de teste causará um rápido aumento da frequência cardíaca 30 a 45 segundos após a injeção. A taquicardia desaparece rapidamente, mas nessa situação é necessário um monitoramento constante do ECG;
• se houver necessidade de usar grandes volumes de medicamentos ou administrá-los por via intravenosa (por exemplo, anestesia regional intravenosa), devem ser usados medicamentos com toxicidade mínima e deve ser garantida a distribuição lenta do medicamento no corpo;
• Administre sempre lentamente (não mais rápido que 10 ml/min) e mantenha contato verbal com o paciente, que pode relatar imediatamente manifestações mínimas de uma reação tóxica.

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