Anemia de Fanconi: Causas, Sintomas, Diagnóstico, Tratamento

A anemia de Fanconi foi descrita pela primeira vez em 1927 pelo pediatra suíço Guido Fanconi, que relatou 3 irmãos com pancitopenia e vícios físicos. O termo "anemia de Fanconi" foi proposto por Negeli em 1931 para se referir à combinação da anemia familiar de Fanconi e malformações físicas congênitas. Hoje, para estabelecer o diagnóstico de anemia de Fanconi, não é necessário que não haja malformações nem anemia de Fanconi per se. A anemia de Fanconi é uma doença autossômica recessiva rara, sua freqüência é de 1 para 360.000 crianças nascidas com uma proporção de 1,1: 1 em favor dos meninos.

Sabe-se agora sobre os mais de 1.200 casos de anemia de Fanconi e seu número está crescendo rapidamente, como resultado da introdução de métodos de diagnóstico laboratorial para estabelecer o diagnóstico da doença em irmãos de pacientes com anemia de Fanconi antes da manifestação de anemia aplástica, bem como em pacientes com malformações característicos, mas não hematológica anomalias.

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Causas da anemia Fanconi

A anemia de Fanconi é uma doença autossômica recessiva com penetrância variável e heterogeneidade genética. O transporte heterossexual ocorre a uma frequência de 1: 300. Quando cariotipagem de linfócitos e fibroblastos de pacientes com anemia de Fanconi, anormalidades cromossômicas são detectadas em grande porcentagem de casos. Acredita-se que os genes defeituosos responsáveis pela redução das propriedades reparadoras do organismo estejam localizados nos 22º e 20º cromossomos.

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Patogênese da anemia de Fanconi

Na medula óssea, celular reduzida, opressão de todos os germes da hemopoiese (eritróide, mieloide, megacariocítico), a proliferação de tecido adiposo é revelada. A hemopioiese do defeito na anemia de Fanconi é localizada ao nível da célula-tronco. As células hemopoiéticas têm um maior tempo de amadurecimento. A vida útil dos eritrócitos em crianças com anemia de Fanconi é significativamente reduzida (2,5-3 vezes).

Sintomas da anemia Fanconi

A idade média de diagnóstico de anemia de Fanconi é de 7,9 anos para meninos e 9 para meninas, com 75% de anemia de Fanconi diagnosticada entre 3 e 14 anos de idade. O alerta para a anemia de Fanconi não deve, em nenhum caso, ser limitado à faixa etária: as variações na idade dos pacientes em que o diagnóstico foi feito são excepcionalmente amplas - desde o nascimento até 48 anos e desde o nascimento até os 32 anos para mulheres e machos, respectivamente.

A aparência clássica de um paciente com anemia de Fanconi é de baixo crescimento, microcefalia, microftalmia, uma tonalidade cutânea ("bronzeamento permanente"), áreas de hiper e hipopigmentação da pele e mucosas e dedos feios. Com a anemia de Fanconi, vários órgãos e sistemas são afetados por malformações congênitas e anomalias de desenvolvimento em grau desigual. Cerca de 6% dos pacientes não apresentam anomalias. Mais cedo, tais casos foram descritos na literatura sob o nome de anemia de Estrena-Dameshek - pelo nome dos autores, que em 1947 descreveram 2 famílias com anemia hipoplásica constitucional sem defeitos de desenvolvimento. O diagnóstico de anemia de Fanconi deve ser necessariamente confirmado por testes de hipersensibilidade cromossômica, especialmente porque as anormalidades do desenvolvimento podem ser comuns para a anemia de Fanconi e outras anemia aplástica hereditária, por exemplo, a distingatose congênita. A gravidade dos defeitos de desenvolvimento pode variar muito mesmo dentro da mesma família: muitos casos de anemia de Fanconi entre os irmãos são conhecidos, um dos quais não apresentava defeitos de desenvolvimento e o outro tinha.

Sinais laboratoriais de anemia Fanconi

Aplasia de três convulsões é a manifestação mais típica da anemia de Fanconi, mas observações de homozigotos inicialmente hematologicamente intactas mostraram que muitas vezes trombocitopênicos ou leucopenia precedem o desenvolvimento da pancitopenia. As primeiras anormalidades hematológicas na anemia de Fanconi são naturalmente detectadas após infecções virais respiratórias, inoculações, às vezes hepatite - como é típico para a anemia aplástica idiopática. Para a anemia de Fanconi, mesmo a macrocitose pronunciada é típica mesmo na fase pré-anêmica, acompanhada por um aumento significativo no nível de hemoglobina fetal. A medula óssea é geralmente esgotada de elementos celulares hematopoiéticos, predominam linfócitos, células plasmáticas, mastócitos e células estromais - um quadro clínico indistinguível da anemia aplástica idiopática. Muitas vezes, no aspirado da medula óssea, desmielopoiese e diserotiroposis, em particular, megaloblasticidade, são descobertas, pelo que Fanconi chamou essa anemia de "perniciosa". Nos espécimes de biópsia da medula óssea, os estádios iniciais da doença revelam áreas hipercelulares de hemopoiese residual ativa que desaparecem à medida que a doença avança.

Uma das características fenômenos básica de células sanguíneas de pacientes com anemia de Fanconi, - é a sua tendência para a formação de anomalias cromossômicas específicas - descontinuidades enfermagem trocas endorreduplicação por cultura das células in vitro. A incubação de linfócitos estimulados com PHA de pacientes com anemia de Fanconi com agentes de alquilação bifuncionais que provocam a reticulação do ADN entre as bases de guanidina localizados tanto em uma e duas cadeias complementares - Azoto-mostarda, drogas de platina, mitomicina C e, especialmente, diepoxibutano - aumenta drasticamente o número de aberrações. Esse fenômeno, chamado de efeito clastogénico, é a base do diagnóstico moderno e diagnóstico diferencial de anemia Fanconi desde aberração espontânea tanto pode estar ausente em pacientes com anemia de Fanconi, e presente em pacientes com outras síndromes, na síndrome de Nijmegen particular. Sob a influência de agentes de alquilação bifuncionais é suficiente para impedir o ciclo celular: pacientes com anemia de Fanconi células param na fase G2 do ciclo mitótico, que foi a base para o desenvolvimento de um outro teste de diagnóstico para a anemia de Fanconi por fluorometria fluxo.

A idade da primeira aparição da anemia de Fanconi em uma família é muitas vezes concordante, mas pode variar significativamente, inclusive em gêmeos idênticos. No passado, na ausência de tratamento específico (androgénios ou transplante de medula óssea) e levar a cabo apenas uma doença transfusão tem vindo progrediu 80% de pacientes morreu devido a complicações pancitopenia no prazo de 2 anos após o diagnóstico de anemia aplástica e virtualmente todos os pacientes morreu após 4 anos. Deve-se mencionar que houve vários casos de melhora espontânea e até restauração completa dos parâmetros hematológicos.

O segundo desenvolvimento mais freqüente da apresentação hematológica da anemia de Fanconi é leucemia aguda e síndromes mielodisplásicas. Aproximadamente 10% dos pacientes com anemia de Fanconi, cujos casos clínicos são descritos na literatura, posteriormente desenvolveram leucemia aguda. Em todos os casos, com exceção de 2, as leucemias eram mieloides. Há mesmo casos de diagnóstico de anemia de Fanconi em um paciente com citopenia residual muitos anos após a quimioterapia com AML bem-sucedida. Um pouco menor a incidência de síndromes mielodisplásicas é de cerca de 5%, e apenas um quinto desses pacientes seguiu a evolução do MDS em AML e vários pacientes com IBS viveram mais de 10 anos. De acordo com os estudos do Registro Internacional de Anemia de Fanconi, o risco de desenvolver AML ou MDS em pacientes com anemia de Fanconi é de 52% a 40 anos. Muitas vezes, identificam-se anomalias cariotípicas (monossemia 7, trissomia 21, supressão 1) que nos permitem classificar AML e MDS em pacientes com anemia de Fanconi como secundária. Curiosamente, embora o risco de desenvolver MDS / AML em pacientes com anormalidades cromossômicas seja cerca de 10 vezes maior do que sem elas, a presença de aberrações cromossômicas não significa necessariamente o desenvolvimento de MDS. Os clones com anomalias podem desaparecer ou alternar espontaneamente.

Além das anormalidades hematológicas, a anemia de Fanconi é caracterizada por uma tendência a desenvolver tumores. O risco de desenvolver tumores malignos em pacientes com anemia de Fanconi é 10%, dos quais 5% cai nos tumores hepáticos e 5% em outros tumores. Os tumores são menos comuns em crianças - a idade média de diagnóstico de tumores hepáticos é de 16 anos e os demais tumores - 23 anos. Os tumores do fígado (carcinoma hepatocelular, hepatoma, adenoma, etc.), bem como a peliose ("lagos de sangue") são mais comuns nos homens (razão 1,6: 1) e o uso de andrógenos aumenta o risco de ocorrência. Ao mesmo tempo, os tumores extra-hepáticos são mais comuns nas mulheres (razão 3: 1) mesmo após a exclusão de tumores ginecológicos. As formas mais freqüentes de câncer na anemia de Fanconi são carcinomas de células escamosas da língua e câncer de esôfago, que representam mais de 30% de todos os tumores extra-hepáticos na anemia de Fanconi, os demais tumores são 5-7 vezes menos comuns.

Tratamento da anemia de Fanconi

Como já mencionado, o tratamento sintomático da anemia aplástica com anemia de Fanconi não é capaz de alterar radicalmente o prognóstico da doença. O primeiro e único grupo de medicamentos que pode melhorar o prognóstico a curto e médio prazo da anemia de Fanconi são os andrógenos. Pela primeira vez, eles têm sido usados com sucesso para o tratamento da anemia de Fanconi Shahidi e Diamond, em 1959, no androgénio mais popular Oeste com efeitos secundários aceitáveis, em relação a servir oksimetalon (dosagem de 2-5 mg / kg), na Ucrânia ainda usando metandrostenolona (dose 0 2-0,4 mg / kg). No tratamento de andrógenos, uma resposta hematológica de qualidade variável é alcançada em aproximadamente 50% dos pacientes. O efeito dos andrógenos é manifestado após 1-2 meses, e o nível de leucócitos aumenta e o número de plaquetas aumenta e, para atingir um platô platônico, é freqüentemente necessário de 6 a 12 meses. Com o cancelamento de andrógenos, quase todos os pacientes experimentam uma recaída da doença, a ausência de recorrência de pancitopenia após o cancelamento de andrógenos é descrita apenas em um pequeno número de pacientes e, como regra, foi associada ao início da puberdade. É por isso que depois de atingir o máximo de melhora hematológica, a dose de andrógenos deve ser cuidadosamente reduzida, não abolindo-a completamente. O uso de andrógenos aumenta significativamente a expectativa de vida dos pacientes que respondem: a mediana da expectativa de vida é 9 anos após o diagnóstico versus 2,5 anos, respectivamente, para os pacientes em que o tratamento com andrógenos não foi efetivo. Anteriormente, a fim de evitar os atrasos no encerramento das zonas de crescimento juntamente com androgénios prednisolona administrado a uma dose de 5,10 mg em dias alternados, mas independente valor no tratamento de glucocorticosteróides anemia de Fanconi não têm.

No momento, o único método para a cura final da síndrome hematológica na anemia de Fanconi é o transplante alogênico de células estaminais hematopoiéticas (TSCC). No total, mais de 250 transplantes de células hematopoiéticas foram realizados para anemia de Fanconi.

De particular dificuldade é o problema do tratamento de leucemias e síndromas mielodisplásicos em pacientes com anemia de Fanconi, porque o aumento da sensibilidade dos tecidos desses pacientes para muitos agentes quimioterapêuticos e reserva de medula óssea reduzida predispor ao desenvolvimento de toxicidade hematológica e visceral grave. Até à data, a grande maioria de mais de 100 pacientes com anemia de Fanconi com leucemia e síndromes mielodisplásicas morreram. Em regra, a morte ocorre no prazo de 2 meses após o diagnóstico de leucemia, embora os casos de diagnóstico de anemia de Fanconi muitos anos após o tratamento bem-sucedido da leucemia aguda falem pelo menos da possibilidade teórica de quimioterapia bem-sucedida. Mais otimista é o prognóstico em pacientes com LMA e MDS, submetidos a TSCT alogênico sem quimioterapia prévia.

Qual é o prognóstico da anemia de Fanconi?

Sem transplante de medula óssea bem sucedido, a anemia de Fanconi tem um sério prognóstico. Ao mesmo tempo, os pacientes sofrem mais e morrem com mais freqüência, não de anemia, mas de infecções oportunistas por neutropenia e defeito de imunidade ou aumento do sangramento devido a trombocitopenia. Crianças com anemia de Fanconi apresentam maior risco de desenvolver leucemia não linfoide (5-10%).