Anemia de Fanconi: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A anemia de Fanconi foi descrita pela primeira vez em 1927 pelo pediatra suíço Guido Fanconi, que relatou três irmãos com pancitopenia e defeitos físicos. O termo anemia de Fanconi foi proposto por Naegeli em 1931 para descrever a combinação de anemia de Fanconi familiar e defeitos físicos congênitos. Atualmente, o diagnóstico de anemia de Fanconi não exige a presença de malformações congênitas ou anemia de Fanconi propriamente dita. A anemia de Fanconi é uma doença autossômica recessiva rara, com incidência de 1 em 360.000 nascimentos, com uma proporção de 1,1:1 em favor dos meninos.

Até o momento, são conhecidos mais de 1.200 casos de anemia de Fanconi, e seu número está aumentando rapidamente como resultado da introdução de métodos de diagnóstico laboratorial que permitem estabelecer o diagnóstico da doença em irmãos de um paciente com anemia de Fanconi antes mesmo da manifestação da anemia aplástica, bem como em pacientes com malformações características, mas sem anomalias hematológicas.

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Causas da anemia de Fanconi

A anemia de Fanconi é uma doença autossômica recessiva com penetrância variável e heterogeneidade genética. A heterozigose ocorre com uma frequência de 1:300. A cariotipagem de linfócitos e fibroblastos de pacientes com anemia de Fanconi revela anormalidades cromossômicas em uma grande porcentagem dos casos. Acredita-se que os genes defeituosos responsáveis pela redução das propriedades reparadoras do corpo estejam localizados nos cromossomos 22 e 20.

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Patogênese da anemia de Fanconi

Na medula óssea, detecta-se diminuição da celularidade, supressão de todos os germes hematopoiéticos (eritroides, mieloides, megacariocíticos) e proliferação de tecido adiposo. O defeito da hematopoiese na anemia de Fanconi localiza-se ao nível das células-tronco. As células hematopoiéticas apresentam um tempo de maturação mais longo. A vida útil dos eritrócitos em crianças com anemia de Fanconi é significativamente reduzida (de 2,5 a 3 vezes).

Sintomas da anemia de Fanconi

A idade média do diagnóstico da anemia de Fanconi é de 7,9 anos para meninos e 9 anos para meninas, com 75% dos casos de anemia de Fanconi sendo diagnosticados entre 3 e 14 anos de idade. A preocupação com a anemia de Fanconi não deve, de forma alguma, ser limitada pela idade: a idade do diagnóstico varia consideravelmente, do nascimento aos 48 anos e do nascimento aos 32 anos para mulheres e homens, respectivamente.

A aparência clássica de um paciente com anemia de Fanconi é baixa estatura, microcefalia, microftalmia, tom de pele escuro ("bronzeado permanente"), áreas de hiper e hipopigmentação da pele e membranas mucosas e malformações nos primeiros dedos das mãos. Na anemia de Fanconi, vários órgãos e sistemas são afetados por defeitos congênitos e anomalias do desenvolvimento em graus desiguais. Cerca de 6% dos pacientes não apresentam nenhuma anomalia. Tais casos foram descritos anteriormente na literatura sob o nome de anemia de Estren-Dameshek – em homenagem aos autores que, em 1947, descreveram duas famílias com anemia hipoplásica constitucional sem defeitos do desenvolvimento. O diagnóstico de anemia de Fanconi deve ser confirmado por testes de hipersensibilidade cromossômica, especialmente porque anomalias do desenvolvimento podem ser comuns à anemia de Fanconi e a outras anemias aplásticas hereditárias, como a disceratose congênita. A gravidade das malformações pode variar muito, mesmo dentro de uma mesma família: há muitos casos conhecidos de anemia de Fanconi entre irmãos, um dos quais não tinha malformações, enquanto o outro tinha.

Sinais laboratoriais de anemia de Fanconi

A aplasia de três linhas é a manifestação mais típica da anemia de Fanconi, mas observações de homozigotos inicialmente intactos hematologicamente mostraram que trombocitopenia ou leucopenia frequentemente precedem o desenvolvimento de pancitopenia. As primeiras anormalidades hematológicas na anemia de Fanconi são regularmente detectadas após infecções virais respiratórias, vacinações e, às vezes, hepatite, como é típico das anemias aplásticas idiopáticas. Mesmo na fase pré-anêmica, a anemia de Fanconi é caracterizada por macrocitose pronunciada, acompanhada por um aumento significativo nos níveis de hemoglobina fetal. A punção da medula óssea geralmente apresenta depleção de elementos celulares hematopoiéticos, com predomínio de linfócitos, plasmócitos, mastócitos e elementos estromais – um quadro clínico indistinguível da anemia aplástica idiopática. Aspirados de medula óssea frequentemente revelam dismielopoiese e diseritropoiese, particularmente megaloblastoidismo, o que levou Fanconi a chamar essa anemia de "perniciosiforme". Biópsias de medula óssea nos estágios iniciais da doença revelam áreas hipercelulares de hematopoiese residual ativa, que desaparecem à medida que a doença progride.

Um dos fenômenos fundamentais característicos das células sanguíneas de pacientes com anemia de Fanconi é sua tendência a formar anormalidades cromossômicas específicas - quebras, trocas de células irmãs, endoreduplicações durante a cultura celular in vitro. A incubação de linfócitos estimulados por PHA de pacientes com anemia de Fanconi com agentes alquilantes bifuncionais que causam reticulação de DNA entre bases guanidina localizadas em uma e duas cadeias complementares - mostarda nitrogenada, preparações de platina, mitomicina e especialmente diepoxibutano - aumenta acentuadamente o número de aberrações. Esse fenômeno, chamado de efeito clastogênico, fundamenta os diagnósticos modernos e os diagnósticos diferenciais da anemia de Fanconi, uma vez que as aberrações espontâneas podem estar ausentes em pacientes com anemia de Fanconi ou presentes em pacientes com outras síndromes, em particular com a síndrome de Nijmegen. Sob a influência de agentes alquilantes bifuncionais, o ciclo celular desacelera: as células de pacientes com anemia de Fanconi param na fase G2 do ciclo mitótico, o que serviu de base para o desenvolvimento de outro teste diagnóstico para anemia de Fanconi usando o método de fluorimetria de fluxo.

A idade do primeiro aparecimento da anemia de Fanconi em uma mesma família é frequentemente concordante, mas também pode variar significativamente, inclusive em gêmeos idênticos. No passado, na ausência de tratamento específico (andrógenos ou transplante de medula óssea) e apenas com transfusões de sangue, a doença progredia de forma constante: 80% dos pacientes morriam de complicações de pancitopenia dentro de 2 anos após o diagnóstico de anemia aplástica e quase todos os pacientes morriam após 4 anos. Vale ressaltar que foram registrados diversos casos de melhora espontânea e até mesmo recuperação completa dos parâmetros hematológicos.

As segundas apresentações hematológicas mais comuns da anemia de Fanconi são a leucemia aguda e as síndromes mielodisplásicas. Aproximadamente 10% dos pacientes com anemia de Fanconi, cujos casos clínicos são descritos na literatura, desenvolveram leucemia aguda posteriormente. Em todos os casos, com exceção de 2, a leucemia era mieloide. Há até casos de diagnóstico de anemia de Fanconi em um paciente com citopenia residual muitos anos após quimioterapia bem-sucedida para LMA. A frequência de síndromes mielodisplásicas é um pouco menor – cerca de 5% – e apenas em 1/5 desses pacientes foi detectada evolução adicional de SMD para LMA, e vários pacientes com SMD sobreviveram por mais de 10 anos. De acordo com estudos do Registro Internacional de Anemia de Fanconi, o risco de desenvolver LMA ou SMD em pacientes com anemia de Fanconi é de 52% aos 40 anos. Anormalidades cariotípicas (monossomia 7, trissomia 21, deleção 1) são frequentemente detectadas, o que permite que a LMA e a SMD em pacientes com anemia de Fanconi sejam classificadas como secundárias. Curiosamente, embora o risco de desenvolver SMD/LMA em pacientes com anormalidades cromossômicas seja aproximadamente 10 vezes maior do que sem elas, a presença de aberrações cromossômicas não significa necessariamente o desenvolvimento de SMD. Clones portadores de anormalidades podem desaparecer espontaneamente ou substituir uns aos outros.

Além das anormalidades hematológicas, pacientes com anemia de Fanconi são propensos a desenvolver tumores. O risco de desenvolver tumores malignos em pacientes com anemia de Fanconi é de 10%, dos quais 5% são tumores hepáticos e 5% são outros tumores. Os tumores são menos comuns em crianças – a idade média para o diagnóstico de tumores hepáticos é de 16 anos, e para outros tumores, 23 anos. Tumores hepáticos (carcinoma hepatocelular, hepatoma, adenoma, etc.), bem como peliose ("lagos de sangue"), são mais comuns em homens (proporção de 1,6:1), e o uso de andrógenos aumenta o risco de sua ocorrência. Ao mesmo tempo, tumores extra-hepáticos são mais comuns em mulheres (proporção de 3:1), mesmo após a exclusão de tumores da área ginecológica. As formas mais comuns de câncer na anemia de Fanconi são carcinomas de células escamosas da língua e câncer de esôfago, que representam mais de 30% de todos os tumores extra-hepáticos na anemia de Fanconi; outros tumores são 5 a 7 vezes menos comuns.

Tratamento da anemia de Fanconi

Como já mencionado, o tratamento sintomático da anemia aplástica na anemia de Fanconi não é capaz de alterar radicalmente o prognóstico da doença. O primeiro e único grupo de medicamentos até o momento que pode melhorar o prognóstico a curto e médio prazo na anemia de Fanconi são os andrógenos. Eles foram usados pela primeira vez com sucesso para tratar a anemia de Fanconi por Shahidi e Diamond em 1959. No Ocidente, o andrógeno mais popular com efeitos colaterais relativamente aceitáveis é a oximetolona (dose de 2 a 5 mg/kg); na Ucrânia, a metandrostenolona ainda é usada (dose de 0,2 a 0,4 mg/kg). Quando tratados com andrógenos, uma resposta hematológica de qualidade variável é alcançada em aproximadamente 50% dos pacientes. O efeito dos andrógenos se manifesta após 1 a 2 meses, seguido por um aumento no nível de leucócitos e, por último, o número de plaquetas aumenta, e frequentemente leva de 6 a 12 meses para atingir um platô na resposta plaquetária. Quando os andrógenos são descontinuados, a doença recai em quase todos os pacientes; a ausência de recidiva de pancitopenia após a descontinuação dos andrógenos foi descrita apenas em um pequeno número de pacientes e, via de regra, foi associada ao início da puberdade. É por isso que, após atingir a melhora hematológica máxima, a dose de andrógenos deve ser cuidadosamente reduzida, sem cancelá-la completamente. O uso de andrógenos aumenta significativamente a expectativa de vida em pacientes que responderam ao tratamento: a expectativa de vida mediana é de 9 anos após o diagnóstico versus 2,5 anos, respectivamente, para aqueles pacientes para os quais o tratamento com andrógenos foi ineficaz. Anteriormente, para evitar o fechamento prematuro das zonas de crescimento, a prednisolona era prescrita na dose de 5 a 10 mg em dias alternados, juntamente com andrógenos; no entanto, os glicocorticosteroides não têm valor independente no tratamento da anemia de Fanconi.

Atualmente, o único método de cura definitiva da síndrome hematológica na anemia de Fanconi é o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). No total, mais de 250 transplantes de células hematopoiéticas foram realizados em todo o mundo para anemia de Fanconi.

O problema do tratamento da leucemia e das síndromes mielodisplásicas em pacientes com anemia de Fanconi é particularmente difícil, visto que a sensibilidade aumentada dos tecidos desses pacientes a muitos agentes quimioterápicos e a reserva reduzida da medula óssea predispõem ao desenvolvimento de toxicidade visceral e hematológica grave. Até o momento, a grande maioria dos mais de 100 pacientes com anemia de Fanconi com leucemia e síndromes mielodisplásicas faleceu. Em geral, a morte ocorre dentro de 2 meses após o diagnóstico de leucemia, embora casos de diagnóstico de anemia de Fanconi muitos anos após o tratamento bem-sucedido da leucemia aguda indiquem pelo menos a possibilidade teórica de quimioterapia bem-sucedida. Um prognóstico mais otimista é em pacientes com LMA e SMD submetidos a TCTH alogênico sem quimioterapia prévia.

Qual é o prognóstico da anemia de Fanconi?

Sem um transplante de medula óssea bem-sucedido, a anemia de Fanconi tem um prognóstico grave. Os pacientes sofrem mais e morrem com mais frequência, não por anemia, mas por infecções oportunistas devido à neutropenia e imunodeficiência ou aumento do sangramento devido à trombocitopenia. Crianças com anemia de Fanconi apresentam risco aumentado de desenvolver leucemia não linfoide (5-10%).