Anemia aplásica: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A anemia aplástica é uma síndrome de hipoplasia da medula óssea com pancitopenia (diminuição de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) devido à insuficiência hematopoiética. Classicamente, distinguem-se as formas adquirida e hereditária (p. ex., anemia de Fanconi, disceratose congênita); no sentido clínico "restrito", a anemia aplástica refere-se mais frequentemente à forma adquirida imunomediada em adolescentes e adultos. Sem tratamento, a doença é repleta de infecção grave e sangramento, mas com a introdução da imunossupressão, do agonista da trombopoietina eltrombopag e do transplante de células-tronco hematopoiéticas, as taxas de sobrevivência em muitas coortes chegam a 80-85%. [1]

A anemia hipoplásica é um espectro "mais brando" do mesmo processo, em que as citopenias são menos pronunciadas e nem sempre atendem aos critérios rigorosos de "anemia aplástica grave". Uma característica clínica importante é a associação frequente com populações de células clonais deficientes em proteínas glicosilfosfatidilinositol (GPI) (os chamados clones de hemoglobinúria paroxística noturna, HPN), bem como o risco de "evolução clonal" para mielodisplasia. Isso influencia o escopo inicial dos testes (a triagem de HPN altamente sensível é obrigatória) e a estratégia de vigilância. [2]

Os critérios de limiar de gravidade (Camitta/modificações) determinam as táticas: na presença de um doador compatível relacionado, o transplante alogênico precoce é preferível em pacientes jovens; na ausência de um doador ou em faixas etárias mais avançadas, a imunossupressão combinada baseada em globulina antitimócito equina, ciclosporina e eltrombopag tornou-se o padrão. Para formas muito graves (neutrófilos absolutos < 0,2 × 10⁹/L), são necessários um controle aprimorado da infecção e, frequentemente, um encaminhamento mais rápido para o transplante. [3]

Entre 2017 e 2025, a base de evidências mudou significativamente: a adição de eltrombopag à imunossupressão padrão aumenta a taxa, a velocidade e a profundidade das respostas hematológicas em pacientes não tratados anteriormente; atualizações das declarações de consenso ASH/EBMT foram divulgadas sobre a escolha do transplante de primeira linha (transplante de doador relacionado compatível em pacientes jovens vs. imunossupressão + eltrombopag em outros casos) e sobre a colocação do transplante haploidêntico onde não há doador relacionado ao HLA. [4]

Código de acordo com CID-10 e CID-11

De acordo com a CID-10, a anemia aplástica é codificada no bloco D61 “Outras anemias aplásticas e outras síndromes de insuficiência da medula óssea”: D61.0 “Anemia aplástica congênita” (incluindo D61.03 “Anemia de Fanconi”), D61.1 “Anemia aplástica induzida por medicamentos”, D61.2 “Anemia aplástica devido a outros fatores externos”, D61.3 “Anemia aplástica idiopática”, D61.9 “Anemia aplástica não especificada”. Ao relatar, é importante codificar simultaneamente fatores concomitantes/secundários (por exemplo, quimioterapia, infecções). [5]

Na CID-11, a anemia aplástica é listada na seção 3A70 "Anemia aplástica", com as posições esclarecedoras 3A70.0-3A70.4 (variantes hereditárias) e 3A70.Z "Anemia aplástica não especificada". Para casos clinicamente complexos, utiliza-se a coordenação posterior (por exemplo, 3A71.0 "Anemia em neoplasias malignas") e uma indicação dos fatores que influenciaram o resultado. Para uma seleção precisa dos códigos, recomenda-se o navegador online da CID-11 e o livro de referência da OMS (v2025-01). [6]

Tabela 1. Códigos CID para anemia aplástica/hipoplásica

Situação clínica	CID-10	CID-11	Comentário
Anemia aplástica adquirida idiopática	D61.3	3A70.Z	Código básico para casos de novo. [7]
Anemia aplástica induzida por medicamentos	D61.1	3A70.Z + fator	Na CID-11 - por meio da pós-coordenação do fator causal. [8]
Formas congênitas (por exemplo, anemia de Fanconi)	D61.03	3A70.0-3A70.4	Síndrome de codificação + fenótipo (de acordo com as normas locais). [9]
Anemia aplástica não especificada	D61.9	3A70.Z	Carimbo de data/hora pendente de esclarecimento da causa. [10]

Epidemiologia

A anemia aplástica é uma doença rara com distribuição etária bimodal (picos entre 15 e 25 anos e acima de 60 anos). Na Europa, a incidência é consistentemente estimada em cerca de 2 a 3 casos por 1.000.000 por ano; em um estudo ambispectivo publicado recentemente, a taxa foi de 2,83 por 1.000.000 por ano (idade mediana de 61 anos). Nos países do Leste e Sudeste Asiático, a incidência é maior – aproximadamente 4 a 6 por 1.000.000 por ano, com variações regionais. [11]

Revisões sistemáticas confirmam que, em populações "ocidentais", a frequência esperada é de 1,5 a 2,3 por 1.000.000, enquanto na Ásia é de 3,0 a 7,5 por 1.000.000. As diferenças estão associadas a fatores ambientais, infecciosos e de farmacoexposição, bem como a diferenças nos métodos de registro. As diferenças de frequência entre os gêneros geralmente não são observadas. [12]

Graças ao transplante e à imunossupressão moderna, a sobrevida a longo prazo ultrapassou 80-85% em muitas séries; no entanto, os resultados são piores em faixas etárias mais avançadas, e o risco de evolução clonal e recidiva é maior. Em março de 2024, os registros de EBMT incluíam dezenas de milhares de pacientes com insuficiência da medula óssea adquirida/hereditária, dos quais mais de 14.000 apresentavam anemia aplástica adquirida. [13]

Tabela 2. Marcos epidemiológicos

Região	Incidência (por 1.000.000/ano)	Fonte
Europa (estimativas modernas)	≈2-3	[14]
Espanha (multicêntrico, 2024)	2,83	[15]
Ásia (geralmente)	4-6 (às vezes até 7-8)	[16]
Registro EBMT (anemia aplástica, total)	>14.000 casos (acumulado)	[17]

Razões

Aproximadamente 60-70% dos casos adquiridos são considerados idiopáticos; no entanto, uma proporção significativa de pacientes apresenta mecanismos imunológicos associados a clones "pequenos" de HPN. As causas secundárias incluem exposição a medicamentos (citostáticos, cloranfenicol — historicamente, anticonvulsivantes, etc.), agentes tóxicos (benzeno), vírus (hepatite soronegativa, parvovírus B19) e radiação. Causas hereditárias — anemia de Fanconi, telomeropatias (disqueratose congênita), síndrome de Shwachman-Diamond, etc. — são cruciais para o reconhecimento precoce, especialmente em crianças e adultos jovens. [18]

A via associada à HPN é importante tanto como um "farol" diagnóstico (triagem com citometria de fluxo de alta sensibilidade para antígenos FLAER/CD24/CD14/CD59) quanto como fator prognóstico e de monitoramento. A triagem para HPN é recomendada para pacientes com anemia aplástica/hipoplásica, mesmo na ausência de hemólise evidente, uma vez que clones "associados" são comuns. [19]

Fatores de risco

O risco aumenta com a exposição a benzeno e solventes, certos medicamentos, radiação e, possivelmente, uma série de infecções virais. Certas características populacionais (maior incidência em países asiáticos) estão associadas a fatores ambientais e genéticos. Em pediatria, as síndromes hereditárias desempenham um papel significativo (representando até 30% de todos os casos de insuficiência da medula óssea em crianças). [20]

Em adultos, os médicos devem estar atentos a sinais de origem congênita (baixa estatura, anomalias esqueléticas/ungueais, pigmentação, histórico familiar de citopenias precoces) – estes são motivos para testes de comprimento dos telômeros e painéis para síndromes hereditárias de insuficiência da medula óssea. A identificação correta altera a escolha da terapia (por exemplo, contraindicações a certos regimes de condicionamento) e a estratégia de monitoramento. [21]

Patogênese

A forma adquirida na maioria dos adultos baseia-se em um ataque autoimune mediado por células T às células-tronco hematopoiéticas, resultando em sua depleção e hipocelularidade da medula óssea. Isso é acompanhado pela "sobrevivência" de clones raros com mutações e/ou deficiência de GPI (clones HPN), refletindo a pressão seletiva do sistema imunológico. Essa natureza imunológica explica a eficácia da globulina antitimócito e da ciclosporina. [22]

As formas hereditárias estão associadas a defeitos na reparação do DNA (anemia de Fanconi), telomeropatias (encurtamento dos telómeros, disceratose), distúrbios do aparelho ribossómico/mitocondrial, etc. Estas condições fenocopiam a aplasia adquirida, mas requerem abordagens diferentes (aconselhamento genético, modificação do condicionamento durante o transplante, avaliação de risco diferente). [23]

Sintomas

O quadro clínico é explicado pela pancitopenia: fraqueza, falta de ar, tontura (anemia), infecções frequentes e/ou graves (neutropenia), sangramento, petéquias, hematomas e sangramento da mucosa (trombocitopenia). A evolução pode ser aguda (queda rápida da contagem sanguínea) ou subaguda/crônica. A esplenomegalia não é característica da anemia aplástica "pura" e requer a busca por uma causa alternativa ou concomitante. [24]

Alguns pacientes apresentam sintomas precursores de infecção, como estomatite e febre de origem desconhecida. Qualquer sangramento em uma pessoa com contagem de plaquetas <20×10⁹/L é motivo para medidas de emergência. Visitas ao dentista/cirurgia sem correção de citopenias são perigosas. [25]

Classificação, formas e estágios

Os critérios de gravidade utilizados são (Camitta e modificações modernas): "anemia aplástica grave" - medula óssea com celularidade <25% (ou 25-50% com tecido hematopoiético residual <30%) e ≥2 de 3 indicadores: neutrófilos absolutos <0,5×10⁹/l; plaquetas <20×10⁹/l; reticulócitos <20×10⁹/l (ou <60×10⁹/l pelo analisador automático). "Muito grave" - os mesmos critérios, mas neutrófilos <0,2×10⁹/l. "NÃO grave/hipoplástico" - medula hipocelular sem atingir os limiares da forma grave. [26]

Tabela 3. Critérios para a gravidade da anemia aplástica

Categoria	Neutrófilos	Plaquetas	Reticulócitos	Celularidade do CM
Muito pesado	<0,2×10⁹/l	<20×10⁹/l	<20×10⁹/l (ou <60×10⁹/l*)	<25% (ou 25-50% com tecido hematopoiético residual <30%)
Pesado	<0,5×10⁹/l	<20×10⁹/l	<20×10⁹/l (ou <60×10⁹/l*)	Mesmo
Leve (hipoplásico)	≥0,5×10⁹/L (geralmente <1,0)	Frequentemente <50×10⁹/L	Rebaixado	Hipocelularidade sem limiares "severos"
* contagem automática de reticulócitos. [27]

Complicações e consequências

Os principais riscos iniciais incluem neutropenia febril e sangramento, incluindo sangramento intracraniano. A longo prazo, recidiva/resposta incompleta à imunossupressão e "evolução clonal" (síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda) são possíveis, mais frequentemente em pacientes idosos e com uso prolongado de estimulantes. A presença de clones de HPN requer monitoramento separado e, no caso de hemólise/trombose clinicamente significativa, terapia especializada para HPN. [28]

A dependência transfusional leva à sobrecarga de ferro; o monitoramento da ferritina e o início da terapia de quelação, conforme indicado, são necessários. Um perfil de infecção e vacinação é importante no planejamento da imunossupressão e do transplante. [29]

Quando consultar um médico

Imediatamente - febre ≥38,0 °C na presença de neutropenia, quaisquer sinais de sangramento (vômito/fezes com sangue, secreção nasal/gengival), fraqueza grave, dispneia em repouso, síncope. Essas condições requerem avaliação urgente e terapia antibacteriana empírica de acordo com o protocolo de neutropenia febril. [30]

Planejado - fraqueza persistente, infecções frequentes, hematomas sem trauma, menstruação prolongada/intensa e hemogramas fora da faixa de referência. Pacientes com características familiares/fenotípicas de síndromes hereditárias requerem encaminhamento a um hematogeneticista. [31]

Diagnóstico

Etapa 1. Confirmar pancitopenia e hipoplasia. Hemograma completo com reticulócitos; bioquímica (LDH, bilirrubina) - geralmente sem hemólise significativa; punção de medula óssea e biópsia com trefina para avaliar a celularidade e excluir infiltração/displasia. A histologia define o curso para investigação adicional. [32]

Etapa 2. Descartar variantes hereditárias. Se o paciente for jovem ou apresentar indícios fenotípicos, realizar um teste de fragilidade cromossômica (Fanconi), comprimento dos telômeros (telomeropatias) e testes genéticos direcionados e/ou de painel para síndromes hereditárias de insuficiência da medula óssea. Os resultados determinam a estratégia de transplante e o prognóstico. [33]

Etapa 3. Realizar triagem para HPN. A citometria de fluxo de alta sensibilidade (FLAER + painéis de granulócitos/monócitos/eritrócitos) é obrigatória em todos os pacientes com anemia aplástica/hipoplásica, mesmo sem hemólise. A detecção de clones auxilia no diagnóstico e no encaminhamento, além de formar um plano de monitoramento. [34]

Etapa 4. Estratificar a gravidade e selecionar a via de tratamento primária. Utilizar os critérios da Tabela 3; paralelamente, realizar triagem mínima de infecção antes da imunossupressão/transplante e um plano de vacinação. Pacientes jovens com um doador aparentado adequado são candidatos ao transplante primário; outros são candidatos à imunossupressão com eltrombopag. [35]

Tabela 4. Diagnóstico diferencial de pancitopenia/medula óssea hipocelular

Estado	Esfregaço/CM	Diferenças da anemia aplástica
Síndrome mielodisplásica (hipocelular)	Displasia, anormalidades citogenéticas	Frequentemente anomalias clônicas; prognóstico/terapia diferente.
Mieloftise (infiltração/fibrose)	Punção seca, fibrose, leucoeritroblastose	Veja artigo separado; outras táticas.
Deficiência de B12/folato	Macrocitose, hipersegmentação	LDH alto, responde à terapia de reposição.
Hiperesplenismo	Esplenomegalia	A medula óssea não é hipocelular.

Diagnóstico diferencial

A principal distinção é entre aplasia "pura" e síndrome mielodisplásica hipocelular; morfologia, painéis citogenéticos/NGS e dinâmica de imunossupressão são úteis. Em pacientes jovens, é essencial excluir síndromes hereditárias (anemia de Fanconi, telomeropatias), pois os regimes de condicionamento padrão e até mesmo as doses de quimioterapia são diferentes para eles. [36]

Em seguida, vem a avaliação da HPN. Um clone pequeno indica aplasia imunomediada e não necessariamente HPN grave; no entanto, clones grandes com hemólise e trombose requerem tratamento específico (a terapia com inibidores do complemento, conforme indicado, está além do escopo deste artigo). Por fim, causas tóxicas/induzidas por medicamentos e infecciosas devem ser excluídas, especialmente na fase aguda. [37]

Tratamento

A lógica básica é a seguinte: o transplante é o tratamento mais curativo, mas é ideal para pacientes jovens com um parente compatível; a imunossupressão é padrão para outros, especialmente aqueles mais velhos e/ou sem um doador; o suporte é essencial para todos. A decisão é tomada multidisciplinarmente, levando em consideração a gravidade, a idade, as comorbidades e a disponibilidade de um doador/centro. Nos primeiros dias, a prevenção de infecções e sangramentos, transfusões conforme necessário e um plano de vacinação antes da imunossupressão são importantes. [38]

Imunossupressão de primeira linha. O padrão é globulina antitimócito equina (ATG) e ciclosporina; a adição de eltrombopag (um agonista do receptor de trombopoietina) melhora a taxa, a velocidade e a profundidade das respostas em pacientes não tratados anteriormente, sem adicionar toxicidade; isso é corroborado por diretrizes e estudos atuais (incluindo o RACE). O eltrombopag é normalmente iniciado simultaneamente ao início da ATG e continuado por meses, de acordo com o protocolo do centro. Os níveis de ciclosporina, a função hepática e o risco de evolução clonal são monitorados. [39]

Transplante alogênico de células-tronco. Pacientes com menos de 40 anos de idade com um doador aparentado HLA compatível são candidatos prioritários para transplante de primeira linha. Na ausência de um doador aparentado e condições clínicas desfavoráveis, um doador não aparentado ou haploidêntico (com plataformas antirrejeição modernas, como a ciclofosfamida pós-transplante) é ativamente considerado, especialmente em casos muito graves ou em casos de não resposta à imunossupressão. A escolha do condicionamento e da profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro é baseada nos protocolos do centro e nas recomendações do EBMT/ASTCT. [40]

Cuidados de suporte: transfusões. Em adultos hospitalizados estáveis, estratégias de transfusão de hemácias "restritivas" são utilizadas (frequentemente Hb < 7-8 g/dL, ajustada para achados clínicos); 1 dose é transfundida com reavaliação. As plaquetas são administradas profilaticamente a < 10 × 10⁹/L em pacientes em tratamento ativo e abaixo na presença de sangramento/procedimentos invasivos (diretrizes 10-20 × 10⁹/L, maior - durante punções/cirurgias). As estratégias são especificadas de acordo com as diretrizes atuais da AABB/BSH e protocolos locais. [41]

Controle de infecção. A neutropenia febril é uma indicação para antibioticoterapia empírica imediata. Em casos muito graves, a profilaxia (antibacteriana/antifúngica/antiviral) é apropriada de acordo com a situação epidemiológica local; fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSF) podem encurtar a duração da neutropenia e da hospitalização, mas não melhoram a sobrevida e requerem uso cuidadoso (o uso a longo prazo tem sido associado a um risco de eventos tardios em algumas séries). Transfusões de granulócitos são uma opção de nicho para infecções com risco de vida até que a resposta primária ao tratamento seja alcançada. [42]

Terapia de segunda linha e recidiva. Se não houver resposta após 3 a 6 meses, é possível repetir o tratamento com ATG (geralmente coelho) + ciclosporina, transferir para transplante (se houver doador disponível) e adicionar/continuar o tratamento com eltrombopag, se tolerado. Em idosos, recomenda-se a individualização, com ênfase na segurança e na qualidade de vida, e suporte prolongado. A decisão é tomada por um painel de especialistas. [43]

Transplante haplo e não aparentado após imunossupressão. Em casos de não resposta/recidiva e ausência de um doador HLA relacionado, o haploTCTH tem sido cada vez mais utilizado; a plataforma pós-ciclofosfamida é comparável em resultados iniciais às alternativas, mas requer um centro experiente. A avaliação cuidadosa dos riscos infecciosos e das complicações tardias é importante. [44]

Monitoramento e prevenção da evolução clonal. Consultas clínicas e laboratoriais regulares, avaliação da morfologia da medula óssea, conforme indicado, e triagem periódica da HPN são necessárias. Se o clone HPN crescer e houver sinais de hemólise/trombose, é necessário encaminhamento para centros especializados em HPN. [45]

Correção de deficiências de ferro e quelação de ferro. Em casos de dependência transfusional, a ferritina é monitorada; em casos de sobrecarga de ferro, deferasirox/deferoxamina é usado conforme indicado. O suporte nutricional e a correção dos níveis de folato e vitamina B12, se deficientes, melhoram a tolerância ao tratamento e reduzem a necessidade de transfusões. [46]

Adolescência e gravidez. Em adolescentes, atenção especial é dada à diferenciação de síndromes hereditárias; em gestantes, a abordagem é individualizada, baseando-se em medidas de suporte e no uso cauteloso de imunossupressão, conforme indicado; as decisões sobre transplante são frequentemente adiadas. (Nutrições obstétricas detalhadas estão disponíveis em recomendações especiais.) [47]

Tabela 5. "Quem - O quê": escolhendo a primeira linha

Paciente	Primeira linha	Alternativa/escalada
<40 anos, parente com HLA compatível	Allo-TGSC	Para contraindicações - ATG+CsA+CRT
Sem doador/idade avançada	ATG (equino) + ciclosporina + eltrombopag	Doador não relacionado/haplo em caso de não resposta
Forma muito grave (neutrófilos <0,2×10⁹/l)	Encaminhamento rápido para HSCT ± G-CSF de curto prazo	Suporte aprimorado, repita IST se HSCT não estiver disponível

Prevenção

Não há prevenção primária específica para anemia aplástica adquirida; medidas gerais para reduzir a exposição a benzeno/solventes e cautela com medicamentos potencialmente mielotóxicos são razoáveis. Em relação à prevenção secundária, os principais fatores são: vacinação (vacinas inativadas antes da imunossupressão), educação sobre "regras da febre", prevenção de infecções em pacientes com neutropenia grave, estratégias transfusionais cuidadosas e prevenção da sobrecarga de ferro. [48]

Para as formas hereditárias, a prevenção é individualizada e inclui aconselhamento genético das famílias, triagem de parentes doadores, discussões sobre fertilidade e planejamento precoce do transplante em centros experientes. [49]

Previsão

Sem tratamento, a anemia aplástica grave "clássica" é fatal, mas a terapia moderna mudou fundamentalmente os resultados: a sobrevida em 5 anos em algumas coortes excede 80%. Os melhores resultados são observados em pacientes jovens com transplante precoce e em pacientes que receberam ATG + CsA + ELT com resposta completa/profunda. Idade, comorbidades, complicações infecciosas e evolução clonal são os principais fatores de risco. [50]

Os cuidados de suporte impactam a qualidade de vida tanto quanto a terapia etiotrópica: limiares transfusionais adequados, prevenção de infecções e monitoramento de clones HPN e ferro ajudam a reduzir hospitalizações e complicações. No campo dos transplantes, o acesso a doadores (doadores não aparentados e de haplogrupos) está se expandindo, aumentando as chances de cura na ausência de um parente com HLA compatível. [51]

Perguntas frequentes

Qual é a incidência de anemia aplástica?
Na Europa, é de cerca de 2 a 3 casos por 1.000.000 por ano; no Leste/Sudeste Asiático, é de 4 a 6 por 1.000.000. A doença é rara, com picos bimodais por idade. [52]

Quem recebe o transplante primeiro?
Normalmente, os pacientes têm menos de 40 anos e um parente HLA compatível. Se não houver um doador disponível ou se o paciente for mais velho, inicia-se com ATG + CsA + Eltrombopag; o TCTH haplo/não relacionado é uma opção em caso de não resposta. [53]

Por que todos devem ser testados para HPN?
Clones de HPN são comuns em pacientes com anemia aplástica/hipoplásica e ajudam a confirmar a patogênese imunológica; clones grandes alteram as estratégias de monitoramento e tratamento. A triagem é realizada por citometria de fluxo de alta sensibilidade (painéis FLAER). [54]

Todos precisam de G-CSF?
Não. Pode reduzir a duração da neutropenia e da hospitalização em alguns pacientes, mas não melhora a sobrevivência; o uso a longo prazo é discutido com cautela. [55]

O eltrombopag é um componente "obrigatório"?
Sim, para a maioria dos adultos não tratados anteriormente, ele faz parte da imunossupressão de primeira linha (ATG + CsA + ELT) – este é o padrão atual, aumentando a frequência e a profundidade das respostas. [56]

Tabelas práticas adicionais

Tabela 6. Conjunto básico mínimo de exames

Direção	O que incluir	Para que
Morfologia	Biópsia de trefina (celularidade, displasia/infiltração)	Confirmar hipocelularidade, excluir SMD/mieloftise
Formas hereditárias	Fragilidade cromossômica (Fanconi), comprimento do telômero, painéis IBMFS	Afeta as táticas de transplante
Triagem PNG	FLAER + CD24/CD14/CD59 (alta sensibilidade)	Um companheiro frequente de aplasia, importante para prognóstico/monitoramento
Triagem infecciosa	HBV/HCV/HIV, parvovírus B19 conforme indicado	Segurança da imunossupressão/TCTH

Tabela 7. Diretrizes transfusionais e profiláticas

Situação	Marco	Observação
Transfusão de hemácias	Frequentemente Hb <7-8 g/dL em estáveis	Sempre levando em consideração os sintomas/comorbidades. [57]
Prevenção da trombocitopenia	<10×10⁹/l (maior - com risco de sangramento/procedimentos)	Siga os protocolos locais da AABB/BSH. [58]
Neutropenia febril	Terapia antibiótica empírica imediata	De acordo com os protocolos locais, a hospitalização geralmente é indicada.
Prevenção da sobrecarga de ferro	Monitoramento de ferritina; quelantes conforme indicado	Especialmente com transfusões frequentes. [59]