Agonistas dos receptores alfa2-adrenérgicos

A estimulação central do sistema cardiovascular é mediada pelo sistema nervoso simpático por meio dos receptores adrenérgicos alfa2 e imidazolínicos. Os receptores adrenérgicos alfa2 estão localizados em muitas partes do cérebro, mas a maior parte deles está nos núcleos do trato solitário. Os receptores imidazolínicos estão localizados principalmente na parte rostral ventrolateral da medula oblonga, bem como nas células cromafins da medula adrenal.

Metildopa e guanfacina têm um efeito estimulante predominante sobre os receptores alfa-2-adrenérgicos. Moxonidina e rilmenidina estimulam principalmente os receptores imidazolínicos. Dentre os anti-hipertensivos desse grupo, apenas a clonidina possui forma farmacêutica para administração enteral e é utilizada na prática anestesiologia tanto no pré quanto no pós-operatório. Estimulantes altamente seletivos dos receptores alfa-2-adrenérgicos incluem agonistas estranhos dos receptores alfa-2-adrenérgicos - dexmedetomidina, que tem efeito anti-hipertensivo, mas é utilizada principalmente como sedativo durante anestesia (por muito tempo - apenas na medicina veterinária, mas recentemente introduzida na prática clínica em humanos).

Agonistas do receptor alfa2-adrenérgico: lugar na terapia

A clonidina pode ser usada com sucesso para aliviar reações hipertensivas durante e após a cirurgia, para prevenir a reação hiperdinâmica do corpo em resposta a fatores de estresse (intubação, despertar e extubação do paciente).

Para pré-medicação, a clonidina é administrada por via oral ou intramuscular. Quando a clonidina é administrada por via intravenosa, ocorre inicialmente um aumento de curto prazo na pressão arterial, seguido por uma hipotensão mais prolongada. É aconselhável administrar agonistas dos receptores alfa2-adrenérgicos por via intravenosa, por titulação.

A clonidina pode ser usada no período perioperatório como componente analgésico e sedativo da anestesia geral. Nesse caso, a resposta hemodinâmica à intubação traqueal é reduzida. Como componente da anestesia geral, ajuda a estabilizar a hemodinâmica, reduzindo a necessidade de anestésicos inalatórios (em 25-50%), hipnóticos (em cerca de 30%) e opioides (em 40-45%). A administração pós-operatória de agonistas alfa-2 também reduz a necessidade de opioides, prevenindo o desenvolvimento de tolerância a eles.

Devido a uma série de efeitos colaterais, à baixa controlabilidade e à possibilidade de desenvolver hipotensão grave durante a indução e manutenção da anestesia, a clonidina não tem sido amplamente utilizada. No entanto, em diversas situações clínicas, é prontamente utilizada para fins de pré-medicação, bem como para potencializar os efeitos de alguns agentes anestésicos, a fim de reduzir suas dosagens na fase de manutenção, bem como para aliviar episódios de hipertensão intraoperatória de difícil tratamento. Também é utilizada no período pós-operatório para aliviar a hipertensão pós-operatória.

A clonidina pode ser usada para aliviar calafrios no período pós-operatório.

A depressão respiratória é acompanhada de miose e assemelha-se à ação dos opioides. O tratamento da intoxicação aguda inclui suporte ventilatório, administração de atropina ou simpaticomiméticos para controlar a bradicardia e suporte volêmico. Se necessário, são prescritas dopamina ou dobutamina. Para os agonistas alfa-2, existe um antagonista específico, o atipamezol, cuja administração reverte rapidamente seus efeitos sedativos e simpatolíticos.

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Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

Como resultado da estimulação dos receptores adrenérgicos alfa2 centrais causada por fármacos deste grupo e, em particular, pela clonidina, ocorre inibição do centro vasomotor, diminuição dos impulsos simpáticos do sistema nervoso central e supressão da atividade dos sistemas adrenérgicos periféricos. O efeito resultante é uma diminuição da RTP e, em menor grau, da VS, que se manifesta por uma diminuição da pressão arterial. Os agonistas dos receptores adrenérgicos alfa2 diminuem a frequência cardíaca e reduzem a gravidade do reflexo barorreceptor, visando compensar a diminuição da pressão arterial, o que é um mecanismo adicional para o desenvolvimento de bradicardia. A clonidina reduz a formação e o conteúdo de renina no plasma sanguíneo, o que também contribui para o desenvolvimento do efeito hipotensor com o uso prolongado. Apesar da diminuição da pressão arterial, o nível de fluxo sanguíneo renal não se altera. Com o uso prolongado, a clonidina causa retenção de sódio e água no organismo e aumento do TCP, o que é uma das razões para a diminuição da sua eficácia.

Em altas doses, os agonistas dos receptores adrenérgicos alfa2 ativam os receptores adrenérgicos alfa2 pré-sinápticos periféricos nos terminais dos neurônios adrenérgicos, por meio dos quais a liberação de norepinefrina é regulada por feedback negativo, causando, assim, um aumento de curto prazo na pressão arterial devido à vasoconstrição. Em doses terapêuticas, o efeito pressor da clonidina não é detectado, mas pode ocorrer hipertensão grave em caso de superdosagem.

Ao contrário do GHB e da fentolamina, a clonidina reduz a pressão arterial sem causar uma reação postural pronunciada. A clonidina também causa uma diminuição da pressão intraocular, reduzindo a secreção e melhorando o escoamento do humor aquoso.

Os efeitos farmacológicos dos agonistas alfa2-adrenérgicos não se limitam à ação anti-hipertensiva. A clonidina e a dexmedetomidina também são utilizadas devido às suas distintas propriedades sedativas, ansiolíticas e analgésicas. O efeito sedativo está associado à depressão do principal núcleo adrenérgico do cérebro – o locus ceruleus – na fossa romboide da medula oblonga. Como resultado da supressão dos mecanismos da adenilato ciclase e da proteína quinase, os impulsos neuronais e a liberação de neurotransmissores são reduzidos.

A clonidina tem um efeito sedativo pronunciado e suprime a resposta hemodinâmica do corpo ao estresse (por exemplo, a resposta hiperdinâmica à intubação, à fase traumática da cirurgia, ao despertar e à extubação do paciente). Embora exiba um efeito sedativo e potencialize a ação dos anestésicos, a clonidina não afeta significativamente o padrão do EEG (que é muito importante durante cirurgias nas artérias braquiocefálicas).

Embora a atividade analgésica da clonidina seja insuficiente para atingir a analgesia perioperatória, o fármaco é capaz de potencializar a ação de anestésicos gerais e narcóticos, especialmente quando administrados por via intratecal. Esse efeito positivo permite uma redução significativa nas doses de anestésicos e narcóticos utilizados durante a anestesia geral. Uma característica importante da clonidina é sua capacidade de reduzir as manifestações somatovegetativas da abstinência de opiáceos e álcool, o que provavelmente também se deve à diminuição da atividade adrenérgica central.

A clonidina aumenta a duração da anestesia regional e também tem um efeito direto nos receptores alfa2 pós-sinápticos no corno dorsal da medula espinhal.

Farmacocinética

A clonidina é bem absorvida pelo trato gastrointestinal. A biodisponibilidade da clonidina quando administrada por via oral é, em média, de 75 a 95%. Sua concentração plasmática máxima é atingida após 3 a 5 horas. O fármaco apresenta 20% de ligação às proteínas plasmáticas. Por ser uma substância lipofílica, penetra facilmente na BHE e possui grande volume de distribuição. O T1/2 da clonidina é de 8 a 12 horas e pode ser prolongado na insuficiência renal, visto que aproximadamente metade do fármaco é excretado inalterado pelos rins.

Contraindicações e advertências

A clonidina não deve ser usada em pacientes com hipotensão, choque cardiogênico, bloqueio intracardíaco ou síndrome do nódulo sinusal. Ao usar o medicamento por via parenteral, é necessário monitorar cuidadosamente os níveis de pressão arterial, o que permitirá o diagnóstico oportuno de hipotensão grave e a correção oportuna da complicação desenvolvida.

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Tolerabilidade e efeitos colaterais

A clonidina é geralmente bem tolerada pelos pacientes. Ao usá-la, como acontece com qualquer medicamento anti-hipertensivo, pode ocorrer hipotensão excessiva. Alguns pacientes desenvolvem bradicardia grave, que pode ser aliviada com anticolinérgicos M. Ao prescrever clonidina como pré-medicação, os pacientes podem apresentar boca seca.

Os agonistas dos receptores alfa-2-adrenérgicos têm um efeito sedativo pronunciado, e a letargia, considerada um efeito colateral no tratamento da hipertensão arterial, é o motivo da prescrição do medicamento durante a pré-medicação. A desvantagem da clonidina é sua baixa controlabilidade, a possibilidade de desenvolver hipotensão grave após seu uso, tanto durante a indução quanto durante a anestesia, bem como o desenvolvimento de síndrome de abstinência, que se manifesta clinicamente pelo desenvolvimento de hipertensão grave 8 a 12 horas após o seu cancelamento. Isso é importante a ser considerado no preparo pré-operatório de pacientes em uso sistemático de clonidina. A síndrome de abstinência é rara após um único uso de clonidina.

A overdose de clonidina pode ser fatal. A intoxicação aguda inclui hipertensão transitória seguida de hipotensão, bradicardia, alargamento do complexo QRS, comprometimento da consciência e depressão respiratória.

Interação

A clonidina não deve ser usada em combinação com antidepressivos tricíclicos, pois podem enfraquecer o efeito hipotensor da clonidina devido às propriedades alfa-adrenobloqueadoras dos compostos tricíclicos. O enfraquecimento do efeito hipotensor da clonidina também é observado sob a influência da nifedipina (antagonismo no efeito sobre o fluxo intracelular de íons cálcio).

Os neurolépticos podem potencializar os efeitos sedativos e hipotensores dos agonistas alfa2.