Interferões e Esclerose Múltipla

Testes preliminares de interferões no tratamento da esclerose múltipla foram iniciados no início dos anos 80. Os interferões foram descritos pela primeira vez por Isaacs e Lindemann em 1957 como uma substância solúvel que protege as células de uma infecção viral. Mais tarde, verificou-se que os interferões têm um efeito antiproliferativo e imunomodulador e podem servir como um agente antitumoral eficaz. Isolar os interferões de Tipo I, que incluem INFA (15 subtipos) e INF B * (1 subtipo), e os interferões de Tipo II, aos quais pertence o INF. Além disso, existem mais dois tipos de interferões - INF-titta e INF-omega. Os interferões tipo I têm características estruturais e funcionais semelhantes e um receptor comum. Os interferões tipo II diferem em estrutura e interagem com outro receptor. No entanto, os mecanismos biológicos de sua ação são semelhantes. Os interferões se ligam a receptores da superfície celular e activam uma família de agentes de transcrição denominado STAT-proteínas (Signa1 transdutores e activadores de transcrição - transmissores de sinal e activadores de transcrição) que formam um complexo com a proteína ligada ao ADN com o qual translocam para o núcleo e modular a transcrição do genes estimuladores de interferão - ISG. Os interferões de tipo I e II ativam de forma diferente proteínas envolvidas em fosforilação dependente de tirosina de proteínas STAT, que podem predeterminar a especificidade de sua ação.

Interferões tipo I. INF e INFB * são glicoproteínas, que compreendem 166 aminoácidos, sendo 34% da sequência de aminoácidos a mesma. Seus genes estão localizados no 9º cromossomo. O INF é predominantemente produzido por leucócitos, e INFB * é fibroblastos. No entanto, algumas células produzem os dois tipos de interferão. A produção de interferão é induzida por DNA viral duplo, INF e INF. O efeito antiviral é proporcionado por indução seletiva de certas enzimas, realizadas através do 2'5'-oligoadenilato, que é um marcador da atividade do interferão. Os interferões de tipo I também têm um efeito antiproliferativo e promovem a diferenciação celular.

O primeiro grande passo no gerenciamento a longo prazo da esclerose múltipla foi feito em 1993, quando o INFBeta1b foi o primeiro fármaco não citotóxico capaz de exercer uma influência significativa no curso da doença e foi aprovado para uso na esclerose múltipla. A eficácia do fármaco foi comprovada em um estudo multicêntrico de fase III, que mostrou que a freqüência de exacerbações diminui significativamente, a duração do período antes do início da primeira exacerbação diminui e a gravidade das exacerbações e o grau de dano cerebral por dados de MPT. Além disso, houve uma tendência para uma diminuição do grau de defeito funcional em pacientes tratados com interferão, em comparação com o grupo controle. A ressonância magnética serviu como um importante marcador auxiliar de eficácia e demonstrou que o volume total de focos detectados em imagens ponderadas em T2 foi estabilizado no contexto do tratamento com INFB, enquanto que no grupo de controle aumentou o número eo volume de focos.

A segunda droga INFB (INFB 1a) foi aprovada para uso em pacientes com esclerose múltipla em 1996 com base nos resultados do estudo de Fase III, que mostrou que a droga causa uma diminuição moderada no defeito funcional em 2 anos. Houve também uma diminuição na atividade da doença, estimada pelo número de focos contrastados com gadolínio na ressonância magnética.

Interferão beta-1b. INFBeta1b é uma proteína não glicosilada produzida por Escherichia co1i contendo o gene INFBb recombinante. Na molécula INFFet1i na 17ª posição da série é substituída por cisteína, o que garante a sua estabilidade. Em pacientes com esclerose múltipla, o fármaco é administrado por via subcutânea em uma dose de 8 milhões de unidades internacionais (MME), ou 0,25 mg, todos os dias. A concentração do fármaco no soro após a introdução de 0,25 mg atinge um pico após 8-24 horas, e depois diminui para a linha de base em 48 horas. A atividade biológica de INFBeta1b é avaliada pela mensuração dos níveis séricos de beta-microglobulina, neopterina e atividade em células mononucleares de sangue periférico da 2 ', 5'-oligoadenilato sintetase. Em indivíduos saudáveis, uma única injeção de fármaco 8MME causa um aumento no nível desses marcadores biológicos, atingindo um pico de 48-72 horas. O nível permanece elevadamente estável após um tratamento de 1 semana com a administração do fármaco em dias alternados. Após uma única injeção, o nível de beta2-microglobulina atinge uma concentração máxima de 2 mg / ml, e após 1 semana de tratamento permanece estável elevadamente.

A eficácia clínica do INF-beta 1b no tratamento da esclerose múltipla foi demonstrada em um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, envolvendo 372 pacientes com curso de esclerose múltipla remitente. A idade média dos pacientes no grupo foi de 36 anos e a duração média da doença foi de 4 anos. Em média, os pacientes apresentaram 3,5 exacerbações nos 2 anos anteriores à inclusão no estudo. Foram formados três grupos - em um paciente, o medicamento foi administrado em uma dose de 8 MME, em outro - em 1,6 MMU, no terceiro placebo foi utilizado. Após 2 anos de tratamento, o número médio de exacerbações por ano foi significativamente maior no grupo onde os pacientes foram injetados com uma dose maior de interferão - em comparação com o grupo controle. Em pacientes que receberam uma dose mais baixa do medicamento, observou-se resultados intermediários (o número médio de exacerbações no ano foi de 1,27 no grupo controle, no contexto da introdução de 1,6 MME-1,17, no contexto de 8 MME - 0,84). Em pacientes que injetaram 8 MME, houve uma diminuição de duas vezes na freqüência de exacerbações moderadas e graves. Uma proporção maior de pacientes que injetaram uma dose mais alta não apresentaram exacerbações em 2 anos, 36 (8 MME) e 18 (placebo, respectivamente). Os dados de ressonância magnética também confirmaram a eficácia da droga. A RM foi realizada anualmente para todos os pacientes e em um subgrupo de 52 pacientes - a cada 6 semanas por 1 ano. Em ambos os casos, um grupo que injetou uma dose maior de interferão mostrou uma diminuição estatisticamente significativa na atividade da doença, expressa em uma diminuição no número de novos focos e no volume total de focos. Apesar desses dados, a gravidade do defeito funcional, medido com EDSS, não alterou significativamente durante os 3 anos, nem nos grupos que ingeriram interferão ou no grupo controle. No entanto, houve uma tendência para uma diminuição do defeito funcional no grupo em que foi utilizado interferão com altas doses. Assim, o estudo foi inadequado para revelar um efeito moderado na condição do defeito funcional.

Por causa dos efeitos colaterais, 16 pessoas saíram do estudo, 10 delas do grupo onde o interferão foi utilizado em doses elevadas e 5 do grupo, onde foi utilizado interferão com doses baixas. A causa da saída do estudo foi alterações nos parâmetros funcionais do fígado, dor no local da injeção, fadiga, distúrbios do ritmo cardíaco, reações alérgicas, náuseas, dor de cabeça, síndrome gripal, mal-estar, confusão. Entre os pacientes tratados com INFBeta1b, um suicídio e quatro tentativas de suicídio também foram observados. Em geral, os efeitos colaterais foram mais frequentes no grupo em que a droga foi utilizada em uma dose elevada: as reações no local da injeção foram observadas em 69% dos casos, febre em 58% dos casos, mialgia em 41% dos casos. Esses efeitos colaterais tendem a enfraquecer após 3 meses de tratamento e atingiram a freqüência observada no grupo controle após 1 ano.

Com base nos resultados deste estudo, o INFBeta1b foi aprovado para uso em pacientes com uma forma remitente de esclerose múltipla, que manteve a capacidade de se mover de forma independente. Um seguimento de cinco anos da coorte inicial de pacientes mostrou que, embora a redução da freqüência de exacerbações persista, ela perde significância estatística no terceiro ano. Observou-se que os pacientes que se retiraram do estudo de todos os grupos apresentaram maior freqüência de exacerbações e uma progressão mais pronunciada da doença de acordo com os dados de ressonância magnética do que aqueles que completaram o estudo. Em vários estudos, a eficácia do fármaco também foi avaliada em esclerose múltipla secundariamente progressiva. Em um deles, observou-se uma diminuição da taxa de progressão, tanto de acordo com dados clínicos quanto com dados de ressonância magnética, em outro, o INFBeta1b reduziu a freqüência de exacerbações e a MRT melhorada), mas não teve um efeito estatisticamente significativo na taxa de acumulação de defeitos funcionais.

Efeitos colaterais de INFBET1b

• Neutropenia 18%
• Distúrbios do ciclo menstrual 17%
• Leucopenia 16%
• Um mal-estar de 15%
• Palpitação 8%
• Falta de ar 8%
• Necrose no local da injeção 2%
• Reações no local da injeção 85%
• Complexo de sintomas gripais de 76%
• Febre 59%
• Astenia 49%
• Chilliness 46%
• Mialgia 44%
• Suando 23%

Uma série de estudos tentaram elucidar o mecanismo de ação de INFBb na esclerose múltipla. Observa-se que inibe a secreção de gelatinase por linfócitos T ativados in vitro, inibindo a migração através de uma membrana basal artificial. Em outros estudos, verificou-se que, sob a influência do INFP, uma diminuição da concentração de moléculas adesivas, aumento da secreção de IL-10, inibição da ativação das células T, diminuição do TNF e estimulação da produção de IL-6.

Interferoe-beta1a. INFB 1a é um interferão recombinante glicosilado com uma sequência de aminoácidos completa produzida por células de ovário de hamster chinês. O medicamento é administrado por via intramuscular a uma dose de 6 MMU1 uma vez por semana. Uma única injecção desta dose para indivíduos saudáveis aumenta o nível de beta2-microglobulina no soro, que pica às 48 horas e permanece elevado, embora a um nível mais baixo, durante 4 dias. Esta dose foi escolhida para o estudo, pois induziu marcadores biológicos. Os efeitos colaterais podem ser corrigidos com acetaminofeno (paracetamol), o que permitiu preservar a natureza cega da experiência.

Em um ensaio clínico avaliando a eficácia do INF1b e sua capacidade de retardar a progressão do defeito neurológico, o tempo necessário para a redução da pontuação EDSS de 1 ponto e a freqüência de exacerbações foram utilizados como as principais medidas de resultado. O estudo mostrou que, no final do segundo ano de tratamento, 34,9% dos pacientes no grupo placebo e 21,4% dos pacientes do grupo tratado com os medicamentos testados atingiram o ponto final estabelecido (p = 0,02). A freqüência de exacerbações foi significativamente reduzida em 30% em pacientes que completaram o estudo de 2 anos e apenas 18% em todos os pacientes. A medição do número e volume de focos contrastados com gadolínio, mas não o volume total de lesões em imagens ponderadas em T2, revelou uma diminuição significativa desses parâmetros em pacientes tratados com INF1b. Os efeitos secundários foram semelhantes aos observados com INFBet1b e incluíram dor de cabeça, sintomas gripais, dor muscular, febre, astenia e calafrios.

Com base nesses resultados, o INF 1b foi aprovado para uso em pacientes com uma forma remissora de esclerose múltipla. Em estudos subseqüentes, houve um certo efeito positivo da droga e com a forma secundariamente progressiva de esclerose múltipla, porém foi menos específico do que na forma de remessa. Recentemente, demonstrou-se que o INFF1a diminui o desenvolvimento de esclerose múltipla clinicamente significativa em pacientes submetidos a um único episódio de doença desmielinizante, manifestado por neurite ótica, mielite ou sintomas cerebelar-tronco.

Outros interferões. Embora o INF tenha sido testado em pacientes com remitente, bem como em pacientes com uma forma secundariamente progressiva de esclerose múltipla, não é permitido o uso em MS nos Estados Unidos. Os resultados de um pequeno estudo indicam uma diminuição significativa na freqüência de exacerbações e uma diminuição na progressão da doença, estimada a partir dos dados de ressonância magnética.

INFT difere dos interferões de Tipo I na medida em que a sua secreção não é tão intensamente induzida por vírus ou DNA duplo engarzado. É menos tóxico, e sua síntese é mais prolongada. Foi identificado pela primeira vez como marcador hormonal da gravidez em animais ruminantes, como uma ovelha ou uma vaca. INFT tem atividade imunomoduladora, como interferões de tipo I, e bloqueia o desenvolvimento de EAE induzida por ativação superantigênica.

O tratamento de pacientes com interferões. Indicações para o uso de INFBb com esclerose múltipla são formuladas com base no desenho de ensaios clínicos. Assim, INFBb 1b é recomendado para uso em pacientes com esclerose múltipla recidivante, que reteve a capacidade de se mover de forma independente, para reduzir a freqüência de exacerbações clínicas. O INFB 1a é recomendado para o tratamento de pacientes com forma remitente de esclerose múltipla para retardar o desenvolvimento de um defeito funcional e reduzir a freqüência de exacerbações clínicas. Nenhuma droga é oficialmente aprovada para uso em esclerose múltipla secundariamente progressiva ou principalmente progressiva. Além disso, embora essas drogas diferem na freqüência e gravidade dos efeitos colaterais, dose e via de administração, não há consenso sobre quais casos este ou outro fármaco deve ser preferido.

Em 1994, um painel de especialistas foi especialmente organizado para decidir se é aconselhável administrar IFNbb 1b em pacientes com uma doença mais grave ou com outras formas da doença do que aqueles incluídos no estudo. O grupo concluiu que o INFBb 1b pode ser útil na remissão da esclerose múltipla, quando a idade do paciente excede 50 anos ou perdeu a habilidade de se mover de forma independente se eles tiverem exacerbações frequentes. O grupo também concluiu que em pacientes com curso progressivamente recorrente, o tratamento com interferão também pode ser efetivo. Note-se que os mesmos critérios que no estudo podem ser utilizados como critérios para cessação do tratamento de INFBb 1b.

Efeitos adversos. Os efeitos colaterais dos interferões são dependentes da dose e tendem a enfraquecer com o tratamento continuado. Estes incluem reações no local da injeção, sintomas semelhantes a influenza, distúrbios afetivos, diminuição do número de células sanguíneas, aumento do nível de enzimas hepáticas. Aumento gradual da dose, treinamento de pacientes ou cuidadores, técnicas de injeção adequadas, monitoramento mais freqüente dos pacientes no início do tratamento, contribuem para o sucesso do tratamento com interferões. As reações no local da injeção muitas vezes causam particular preocupação para os pacientes. Eles variam de eritema leve a necrose da pele. Em uma biópsia em um local de introdução infiltrados leucoclasticos e tromboses de vasos são revelados. O aquecimento da solução e a taxa de injeção mais lenta reduzem o desconforto associado. Os sintomas semelhantes a gripe podem ser reduzidos com acetaminofeno (paracetamol), antiinflamatórios não esteróides ou pentoxifilina, bem como com a administração do medicamento no momento em que o paciente é menos ativo (por exemplo, na hora de dormir). Depressão fácil pode ser corrigida com a ajuda de agentes farmacológicos. No entanto, o médico deve estar em guarda contra uma forma persistente ou grave de depressão ou labilidade emocional. Férias medicinais de curto prazo ajudarão a determinar a contribuição do interferão para o desenvolvimento de transtornos afetivos. Se for intolerante a uma das drogas, o INFF do paciente pode ser transferido para outro medicamento.

O grupo de especialistas sugeriu que o interferão 1b pode ser útil em pacientes que se movem ou perderam a habilidade de se moverem, e também em pacientes com um curso de recidiva profissional e com mais de 50 anos de idade.

Para reduzir a probabilidade de efeitos colaterais recomendadas nas primeiras 2-4 semanas de tratamento administrado a metade da dose de medicação para designar antipirético / analgésico (acetaminofeno, aspirina ou outro agente não-esteróide anti-inflamatório), durante 4 h antes da injecção, no momento da injecção e 4 h pós-injecção, injectar a droga à noite. Os pacientes devem ser ensinados com a técnica correta de injeção.

É possível cancelar temporariamente o medicamento com um ligeiro aumento na atividade das transaminases antes de retornar à linha de base, após o que o tratamento é retomado de um quarto da dose total, aumentando a dose de acordo com a tolerabilidade. Com um aumento persistente e alto no nível das transaminases (10 vezes e mais do que o normal), é necessário cancelar o medicamento.

Pacientes que estão permanentemente em tratamento durante 1 ano com exacerbações aumentadas ou outro piora da condição demonstraram estudar anticorpos neutralizantes (o kit de teste está disponível no laboratório de Velekh). Dois resultados positivos com um intervalo de 3 meses indicam a produção de anticorpos neutralizantes.

Um grau mais fácil de depressão pode ser corrigido com antidepressivos e psicoterapia. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina podem ter uma vantagem, uma vez que eles são menos propensos a causar fadiga.

Com uma reação suave no local da injeção, o tratamento pode ser continuado. Periodicamente, um profissional de saúde qualificado deve verificar a correção das injeções. A necrose da pele no local da injeção ou outras reações expressas no local da injeção (por exemplo, fascite) requerem uma interrupção temporária ou completa do medicamento.

Anticorpos neutralizantes de cINF / f. Os anticorpos neutralizantes ocorrem após administração de INFBeta1b e INFP1a. Em ensaios clínicos, detectaram-se anticorpos neutralizantes em 38% dos pacientes tratados com INFBeta1b. A freqüência de exacerbações em pacientes com anticorpos é igual ou maior que a freqüência de exacerbações no grupo tratado com placebo. A porcentagem de pacientes com anticorpos neutralizantes é aproximadamente a mesma em pacientes tratados com INFBb 1b em doses de 1,6 MIU e 8 MME. Os efeitos secundários em pacientes com anticorpos ocorreram com a frequência em que os pacientes com anticorpos não foram detectados. Em pacientes que estão em tratamento com INFB, recomenda-se realizar um estudo de anticorpos neutralizantes nos casos em que dure 1 ano, com exacerbação ou progressão freqüente da doença. Se o resultado do estudo inicial fosse positivo ou questionável, recomenda-se um estudo de seguimento após 3 meses.

No tratamento da INFB1a, foram detectados anticorpos neutralizantes em 14% dos pacientes no final de 1 ano e em 22% dos pacientes no final do segundo ano do estudo - e apenas 4% dos pacientes no grupo tratado com placebo. De acordo com dados preliminares, quando os anticorpos neutralizantes são detectados, a eficácia do INFB1a em dados clínicos e de ressonância magnética também é reduzida.

Observou-se que o risco de exacerbações aumenta no início do tratamento de INFBb, possivelmente devido à indução de secreção de INF. Este pressuposto baseia-se em dados que mostram um aumento no número de células mononucleares secretoras de INF no sangue periférico que é detectada nos primeiros 2 meses após o início do tratamento de INFBb 1b. Nos primeiros 3 meses, o tratamento do INF 1a também mostra um aumento na freqüência de exacerbações e a aparição de novos focos na ressonância magnética. No ensaio clínico de INFIb, observou-se redução da freqüência de exacerbações apenas 2 meses após o início do tratamento.

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