Recidiva da leucemia linfoblástica aguda

O ponto de ganhar no tratamento de leucemia linfoblástica aguda em crianças pode ser feita somente após uma melhoria significativa nos resultados do tratamento de recaídas. Em comparação com os resultados do tratamento de pacientes primários, a taxa de sobrevida de crianças com leucemia linfocítica aguda recaída permanece baixa taxa de sobrevida em 5 anos para esses pacientes é inferior a 35-40%. As hipóteses de recuperação dependem directamente sobre o desenvolvimento de novas abordagens de quimioterapia, as opções para o transplante de medula óssea, entre outros. Não está isolado e combinado, medula óssea e extramedular (lesões do SNC, testicular, com infiltração de outros órgãos), muito inicial (dentro de 6 meses após o estabelecimento diagnóstico), cedo (até 18 meses após o diagnóstico) e mais tarde (18 meses após o diagnóstico) recaídas. Ao contrário do tratamento da leucemia linfoblástica aguda primária, a experiência mundial do tratamento quimioterapêutico de recidivas é extremamente limitada. Em algumas publicações, foram analisados grupos de não mais de 50 a 100 pacientes. A única exceção é uma série de estudos do grupo alemão BFM, que começou em 1983. Ao março de 1997, no âmbito destes estudos foram analisados os resultados do tratamento de mais de mil pacientes com primeira recidiva de leucemia linfoblástica aguda. Os pacientes foram alocados para grupos de risco somente dependendo da localização da recaída. Programa de quimioterapia para o tratamento de recaída foram desenvolvidos tendo em conta o conhecimento adquirido no curso do tratamento de pacientes com leucemia linfocítica aguda primária, como uma série de protocolos de ALL-BFM, e outros protocolos internacionais, bem como tendo em conta a experiência do mundo de quimioterapia intensiva em oncologia. O tratamento baseou-se no uso de dois diferentes combinações de altas citostáticos - elementos terapêuticos (blocos) intercalados uns com os outros com um intervalo de 2-3 semanas a partir do início de um antes do início de uma outra. Cada quimioterapia incluem metotrexato de dose elevada (HD MTX) em combinação com outros tipos de quimioterapia 4-5 (os chamados elementos terapêuticos R1 e R2). No estudo ALL-REZ-BFM-90, foi adicionado um novo elemento terapêutico R, (altas doses de citarabina). Os resultados desses estudos são publicados. Abaixo estão as suas principais disposições.

• Os factores mais importantes na determinação do prognóstico de primeira recaída de leucemia linfoblástica aguda - ponto de tempo de recidiva em relação a um diagnóstico inicial e no momento do fim do tratamento de manutenção (muito mais cedo, no início e recaída tarde), a localização (isolado da medula óssea, extramedular e combinado) e imunofenotipagem de leucémicas células.
• Dependendo do tempo de ocorrência, uma taxa de sobrevivência de 10 anos é de 38% para uma recaída tardia. No início - 17%, muito cedo - 10%.
• Dependendo da localização, a taxa de sobrevivência a 10 anos é de 44% para a recaída extramedular e 34% para a recaída combinada. Com medula óssea isolada - 15%.
• Com a recorrência da leucemia linfocítica aguda de células T, a sobrevivência a longo prazo é de 9%, com recorrência de leucemia linfocítica aguda com qualquer outro imunofenotipo - 26%.
• Não foram detectadas diferenças nos resultados do tratamento com diferentes regimes de dose elevada de metotrexato (1 g / m ² durante 36 horas e 5 g / m ² durante 24 horas).
• A introdução do elemento terapêutico R (altas doses de citarabina) no estudo ALL-REZ-BFM-90 não melhorou os resultados do tratamento.
• A irradiação craniana preventiva com recaídas de medula óssea tardia isolada aumenta significativamente a sobrevida em 20-25%.

No estudo ALL-REZ-BFM-90, o efeito da intensidade da quimioterapia, nomeadamente, a duração das interrupções entre os blocos (entre o início de um e o início do próximo elemento terapêutico, de acordo com o protocolo, não deve demorar mais de 21 dias) foi mostrada pela primeira vez de forma confiável. Em 66 pacientes com intervalo entre o primeiro eo segundo bloqueiro por menos de 21 dias, a sobrevida foi de 40% e em 65 pacientes com uma quebra de mais de 25 dias - 20%. Assim, a intensidade da quimioterapia é determinada não apenas pela modificação das doses, mas também pela densidade dos elementos terapêuticos.

A análise multivariada dos resultados do tratamento de mais de 1000 pacientes usando os protocolos ALL-REZ-BFM-83 e ALL-REZ-BFM-90 mostrou que a estratificação em grupos de risco e, portanto, as opções de tratamento devem ser revisadas. Um pequeno grupo de pacientes com um bom prognóstico pode ser identificado (grupo S, no novo estudo ALL-REZ-BFM-95). Estes são pacientes com recaídas extramedulares isoladas tardias, compreendendo não mais de 5-6% de todos os pacientes (60 de 1188) com a primeira recaída de ALL. A sobrevivência neste grupo é de 77%. Cerca de 15% (175 de 1188) são pacientes do grupo de prognóstico desfavorável com recaídas isoladas precoce da medula óssea (grupo S ₃ ). Eles devem ser distinguidos do grupo de pacientes com uma previsão particularmente desfavorável: com recaídas precoce da medula óssea (isolada e combinada) e recorrência da medula óssea da leucemia de células T (25% de todos os pacientes - 301 de 1188). Este é o grupo S ₄. A sobrevivência nos grupos S ₃ e S ₄ é de apenas 1-4%. Embora os resultados do tratamento sejam igualmente ruins em ambos os grupos, existem diferenças significativas no nível de realização da remissão e no nível de mortalidade causada por terapêutica no período de indução. Se na remissão do grupo S ₃ atingir 80% dos pacientes, então no grupo S ₄ - apenas em 50%. Além de uma elevada frequência de recaídas e casos refractários, muitos pacientes no grupo S ₄, em contraste com o grupo S ₃, são mortos pelos efeitos tóxicos de agentes terapêuticos. Ao mesmo tempo, no grupo S, a baixa sobrevivência está associada a um alto nível de recidivas repetidas e uma curta duração de uma segunda remissão raramente excede 8 meses. O grupo mais numeroso é representado por pacientes com prognóstico intermediário (grupo S ₂ ). Estes são pacientes com recaídas tardias e combinadas de medula óssea, com recaídas extramedulares precoces e recorrência extramedular de leucemia de células T (652 em 1188 ou 55% de todos os pacientes). A sobrevivência neste grupo é uma média de 36% (de 30 para 50%).

Essa estratificação em grupos de risco está subjacente ao protocolo ALL-REZ-BFM-95. A principal idéia terapêutica deste estudo para pacientes nos grupos S ₃ e S ₄ é um tempo mais intensivo de quimioterapia durante o período de indução e uma diminuição da toxicidade devido a uma diminuição na carga total de doses de drogas citotóxicas. Para este fim, os dois primeiros elementos terapêuticos R ₁ e R ₂ foram substituídos por blocos menos intensos F1 e F2 "o elemento terapêutico R3é excluído. O tratamento de pacientes com um prognóstico particularmente desfavorável (grupo S ₄ ) também sofreu uma alteração. Sua essência é uma tentativa de superar a resistência de drogas de células tumorais com a ajuda de novas combinações de testes de citostáticos. Incluindo idarubicina e thiotepu. A quimioterapia intensiva em doses elevadas nestes pacientes é excluída completamente. A decisão de continuar a quimioterapia após cada elemento terapêutico é tomada individualmente em cada caso específico.

Novas abordagens para a terapia de recidivas de leucemia linfoblástica aguda (transplante de medula óssea, imunoterapia, etc.) estão sendo desenvolvidas. Estudos do grupo BFM mostraram que o método ideal para tratar crianças com recidiva tardia é a poliquimioterapia. O transplante de medula óssea é melhor realizado com recaída precoce (recém-nascida) ou repetida, desde que o tumor seja sensível à terapia, uma vez que bons resultados no tratamento da recidiva tardia com a poliquimioterapia têm precedência sobre a toxicidade dos regimes de condicionamento para transplante cósmico do cérebro.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],