Significado clínico da disfunção endotelial em crianças com bronquite obstrutiva recidivante e asma brônquica

A asma brônquica (BA) é uma das doenças infantis mais comuns. Estudos epidemiológicos nos últimos anos mostram que 5 a 10% das crianças sofrem desta doença, e esse indicador aumenta a cada ano. Outra preocupação séria é o aumento da mortalidade por asma brônquica e o número de hospitalizações em instituições pediátricas. Nos últimos anos, o interesse dos pesquisadores em estudar os mecanismos de desenvolvimento de asma brônquica causa disfunção endotelial. O endotélio é uma monocamada altamente ativada metabólicamente activa de células que reveste todos os vasos sanguíneos do corpo humano. As células endoteliais especificamente reagem a sinais moleculares diferentes, executar uma variedade de funções, incluindo o transporte, barreira, estão envolvidos no metabolismo da biossíntese de matriz extracelular de vias citoquinas, a angiogénese, regular os processos de coagulação sanguínea, tónus vascular e reacções imunoinflamatórias envolvidas no óxido de produção e metabolismo nitrogênio A participação do endotélio na regulação do tom vascular sistémica e pulmonar realizada pela formação e libertação de substâncias vasodilatadores e vasoconstrictores, em especial endotelina-1 e factor de relaxação dependente do endotélio - óxido nítrico (NO)]. A disfunção endotelial, que ocorre quando expostos a agentes que danificam o (.. Mecânica, infecciosa, metabólica, etc immunnokompleksnyh), abruptamente muda a sua direcção para a frente da actividade endócrina: vasoconstritores formados, endotelinas, coagulantes. A disfunção endotelial interrompe a relação entre NO (antiagregante, anticoagulante, vasodilatador) e NO-metabolito de peroxinitrato, o que aumenta o nível de estresse oxidativo, o que leva a várias reações fisiopatológicas. Na última década, investigadores salientam acção prejudicial de citoquinas pró-inflamatórias (IL-1 p, TNF-a, IL-8, etc.) sobre o endotélio vascular, desencadeando uma cascata de processos por vasoconstrição local, e libertação de factores de crescimento para os processos parede remodelação vasculares. Neste contexto, a questão da proporção de ativação imunoinflamatória e do estado do endotélio vascular em pacientes com asma brônquica é de particular interesse. A disfunção endotelial é considerada como um dos possíveis mecanismos patogênicos da formação de asma brônquica. Morfológicamente, em pacientes com asma brônquica, há um aumento na seção transversal da camada submucosa dos vasos, aumento do número de vasos nas paredes do trato respiratório, espessamento da íntima. Elementos semelhantes de remodelação são revelados já na infância em um contexto de curso suave de asma brônquica.

Os mecanismos de disfunção endotelial e remodelação dos vasos respiratórios não foram suficientemente estudados, o que foi o pré-requisito para o nosso estudo.

O objetivo do estudo foi estudar a função endotelial em crianças com bronquite obstrutiva recidivante e asma brônquica no período de exacerbação e remissão.

Um total de 147 pacientes com crianças de 1 a 17 anos foram examinados. De acordo com formas nosológicas e crianças de gravidade da doença foram divididos em grupos: pacientes com bronquite obstrutiva recorrente (grupo 1), asma intermitente (grupo 2), asma persistente moderada (grupo 3), forma a asma persistente gravidade ou grave (grupo 4) durante uma exacerbação da doença (subgrupos 1A, 2A, 3A, 4A, respectivamente) e no período de remissão (subgrupos 1B, 2B, 3B, 4B, respectivamente).

O nível de endotelina-1 (ET-1) no sangue foi determinado pelo método de imunoensaio enzimático usando reagentes DRG padrão (EUA). O NO no sangue foi determinado pelo nível de metabolitos finais (método de calorimetria de nitritos (NO2) / nitratos (NO3)) usando reagentes de Griess. O ecocardiograma Doppler do coração e dos vasos sanguíneos foi realizado em um ultra-som AU 3 Partner da Esaote Biomedica (Itália), medindo a pressão média da artéria pulmonar no Kitobatake. O grupo de controle incluiu 13 crianças praticamente saudáveis da mesma idade sem sinais de doenças agudas ou crônicas.

A análise estatística dos dados foi realizada utilizando os pacotes estatísticos Excel e Windows e Statistica 7.0. Para o Windows.

Dada a falta de dados sobre a importância dos níveis dos indicadores selecionados para o estudo em crianças saudáveis, as crianças do grupo de controle foram examinadas para determinar os parâmetros regulatórios.

O período de exacerbação da asma brônquica e bronquite obstrutiva recorrente caracterizou-se por distúrbios de ventilação pulmonar de severidade variável. Como é sabido, os distúrbios de ventilação levam ao desenvolvimento da hipoxia alveolar, que não pode afetar o estado da função endotelial.

Ao avaliar os índices durante o período de exacerbação, o nível do fator vasoconstritor ET-1 aumentou significativamente em todos os grupos e foi maior no grupo de crianças com BA grave e moderada a grave (subgrupo 4A). O curso da doença no subgrupo 4A caracterizou-se por uma severa ventilação obstrutiva, levando a hipoxia alveolar, que é um potente indutor de ET-1. Além do papel indutor da hipoxia, este grupo de pacientes caracteriza-se por respostas imunopatológicas pronunciadas tanto em intensidade quanto na duração do fluxo, o que também contribui para uma ejeção maior de ET-1 pelo endotélio vascular.

A análise de comparações múltiplas pelo método de Kraslak-Wallis revelou um critério altamente significativo H (H = 38,02, p = 0,0001), o que dá o direito de indicar que as características estatísticas dos níveis de ET-1 em pacientes de diferentes subgrupos no período de exacerbação diferem significativamente entre eles mesmos, e seu nível depende da pertença do paciente a um subgrupo específico. Uma vez que os pacientes foram divididos em grupos de acordo com a gravidade da doença, pode-se dizer que existe uma conexão entre o nível de ET-1 e a gravidade da doença.

Assim, no subgrupo 1A, a disfunção endotelial foi caracterizada por um aumento moderado no nível de ET-1 e uma diminuição no nível de nitratos e nitritos no sangue. Pacientes em grupos 2A e EM (asma brônquica leve) devido a um aumento moderado no nível de ET-1 (0,1-0,13 ng / ml), houve uma diminuição significativa no nível de nitrito (4,44-4,64 mmol / l) em comparação com o controle e equalização de indicadores de metabolismo do NO devido a um aumento relativo no nível de nitratos (31,54-33,48 μmol / l). Este desequilíbrio pode ser considerado como um prognóstico desfavorável devido ao facto do aumento do nível de nitratos está associada com o aumento da peroxidação lipídica, radicais livres altamente activos, e um aumento da actividade de indutível da NO-sintase (iNOS) no músculo liso de vasos sanguíneos e macrófagos. Os pacientes no 4A subgrupo com desequilíbrio asma grave ainda mais pronunciado: no contexto de níveis elevados de ET-1 (0,2 ng / ml) tinham uma maior inibição de NO-sintase endotelial (eNOS), que se manifesta diminuição no nível de nitrito (6 , 19 μmol / L) e ativação pronunciada de iNOS, o que resultou em um aumento no nível de nitratos e metabolitos totais de N0 em relação ao grupo controle.

Para determinar a existência de uma relação funcional entre o nível de ET-1 e os parâmetros que caracterizam o curso das doenças pulmonares obstrutivas crônicas, foi utilizado um procedimento de regressão linear múltipla com exclusão passo-a-passo de variáveis insignificantes. Como resultado da análise, obteve-se um modelo matemático:

ET-1 = -0.00368+ (0,0142 x duração da doença) + (0,00532 x PLA), com R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

O coeficiente de regressão múltipla R reflete a presença de uma associação estatisticamente significativa entre o nível de ET-1 e as variáveis independentes (a duração da doença), bem como a pressão média da artéria pulmonar (PLA). Ao mesmo tempo, o coeficiente de determinação R2 permite afirmar que o aumento do nível de ET-1 em 52,5% é devido a uma alteração no nível das variáveis independentes desta equação, a saber, a duração da doença (p = 0,008) e PLA (p = 0,022).

Estimando o metabolismo do NO por seus metabolitos finais (nitritos, nitratos) em crianças em subgrupos, pode-se notar que mudou em diferentes direções. Em pacientes com subgrupo 1A com exacerbação da bronquite obstrutiva recidivante, houve diminuição no nível de metabolitos de NO, tanto nitritos quanto nitratos, o que indicou uma deficiência na função dependente de NO do endotélio, com a diminuição mais acentuada no nível de nitritos. No estágio atual, o nível de nitrito de sangue é considerado como preditor da atividade endotelial eNOS. Isso indica uma inibição pronunciada da eNO sintetase, uma fraca reação de iNO.

No período de remissão em todos os grupos, o nível de ET-1 permaneceu moderadamente elevado no intervalo de 0,05-0,15 ng / ml em comparação com o grupo controle e foi mais elevado no subgrupo 4B para um nível de 0,15 ng / ml. Níveis semelhantes de ET-1 indicam que no subgrupo 4B, em comparação com outros subgrupos, o metabolismo mais elevado dos fatores vasoconstritores (ET-1) permanece no endotélio vascular. Talvez isso seja devido ao fato de que os pacientes com BA grave continuam a ter alterações obstrutivas latentes na função da respiração externa, hipoxia alveolar, que estimula a maior liberação de ET-1 pelas células endoteliais.

O critério altamente significativo de Kraslk-Wallis H (H = 34,68, ^ = 0,0001), estabelecido como resultado de comparações múltiplas, dá o direito de indicar que as características estatísticas dos índices de ET-1 de diferentes subgrupos diferem significativamente e seu nível depende de a pertença do paciente a um grupo particular. Assim, como no período de exacerbação, podemos falar sobre a existência de uma conexão entre o nível de ET-1 e a gravidade da doença.

Uma análise adicional da correlação entre os níveis de ET-1 e as taxas de doença pulmonar obstrutiva crônica revelou uma relação direta confiável entre os níveis de ET-1 e PLA (r = +0,38, p <0,014) no período de remissão.

O metabolismo do NO nos grupos estudados se comporta de forma diferente. No grupo de crianças com recorrente bronquite obstrutiva (1B subgrupo) há um aumento dos níveis sanguíneos de nitrito de 5,48 mol / l, ainda que eles são reduzidos em comparação com o grupo de controlo, e marcado aumento no nível de nitratos de 41,45 mol / l, o que pode ser considerado como uma resposta compensatória a uma deficiência de NO endotelial. Em grupos de crianças com asma leve, houve um aumento moderado de nitrito para 5,6-6,45 μmol / L (menor do que no grupo controle). Isso pode ser considerado como um aumento na atividade de eNOS e a ação protetora dos metabolitos de NO. O desequilíbrio mais pronunciado do metabolismo do NO foi observado em crianças do subgrupo 4B, que se manifestou em uma diminuição no nível de nitritos em comparação com a fase de exacerbação e um aumento no nível de nitratos. Esses dados podem indicar opressão pronunciada de eNOS mesmo durante a remissão e a atividade patológica contínua de iNOS.

Como resultado do estudo, podem ser extraídas as seguintes conclusões.

Foram encontradas alterações nos níveis de fatores dependentes do endotélio (metabolitos ET-1 e NO) em pacientes com bronquite obstrutiva recidivante e asma brônquica, dependendo do estágio e gravidade da doença.

Na fase de exacerbação da doença em pacientes de todos os subgrupos, as mudanças unidirecionais foram estabelecidas sob a forma de aumento do nível de ET-1, o mais pronunciado em pacientes com asma brônquica grave e moderada até 0,2 ng / ml.

Revelou-se a presença de uma relação funcional entre o nível de ET-1 e os parâmetros que descrevem o curso da doença pulmonar obstrutiva crónica (duração da doença) e nível de pressão média na artéria pulmonar em pacientes com bronquite obstrutiva recorrente e asma num período de exacerbação.

A mudança nos níveis de metabolitos de NO (nitratos, nitritos) foi multidirecional na forma de redução persistente de nitritos na fase de exacerbação e remissão e aumento do nível de nitratos, especialmente em asma brônquica grave.

Os pacientes com bronquite obstrutiva recorrente e asma revelou a presença de disfunção endotelial, e mais pronunciada em pacientes na fase aguda, que se manifesta como a vasoconstrição, elevar o nível médio de PLA e ET-1, que é um indutor da síntese de hipoxia e reacção patoimmunologicheskie. Neste baixo nível de metabólitos (nitritos) está associada com a inibição da NO-sintase endotelial, e os níveis de nitratos aumenta com o tempo de funcionamento associado NÃO patogénico (indutível), que poderia servir como um factor que leva à destruição do endotélio e a manutenção de um processo patológico nos pulmões.

V. V. Polyakov, prof. AS senadorov. Significado clínico da disfunção endotelial em crianças com bronquite obstrutiva recidivante e asma brônquica // International Medical Journal №4 2012

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