Neutropenia congênita

A neutropenia é definida como uma diminuição no número de neutrófilos circulantes do sangue periférico abaixo de 1500 / μL (em crianças de 2 semanas a 1 ano, o limite inferior do normal é 1000 / μp). Uma diminuição nos neutrófilos de menos de 1000 / μL é considerada um grau leve de neutropenia, 500-1 000 / mL - uma média, menos de 500 - um grau severo de neutropenia (agranulocitose).

Alocar a neutropenia congênita e adquirida.

As principais formas de neutropenia congênita são duas doenças raras associadas ao defeito primário na produção de neutrófilos - neutropenia congênita grave (neutropenia congênita grave - SCN) e neutropenia cíclica (neutropenia cíclica - CN). Os resultados dos estudos genéticos moleculares da última década indicam um defeito genético comum subjacente a ambas as doenças.

Neutropenia congênita grave

Patogênese

A neutropenia congênita grave é uma síndrome geneticamente heterogênea com padrão de herança autossômica dominante. Os representantes dos seus polos ficam doentes com a mesma frequência. O defeito genético mais comum em pacientes com SCN é uma mutação no gene ELA2 (localizado no cromossomo 19 p13.3), que codifica a elastase de neutrófilos ELA-2. Mutações do mesmo gene são detectadas com neutropenia cíclica. Quando mutações SCN ocorrem ao longo do comprimento do gene BLA2. Como resultado do rastreio molecular do gene ELA2, cerca de 30 mutações diferentes foram detectadas nos pacientes. A elastase de neutrófilos, relacionada às proteases de xerina, está contida nos grânulos primários de neutrófilos e é sintetizada no estágio do promielócito. O papel exato desta enzima permanece obscuro, mas assume-se que os promielócitos com elastase de neutrófilos mutantes sofrem apoptose acelerada na medula óssea.

Além disso, em casos raros de SCN, são detectadas mutações no GFII (fator de ativação de elastase de neutrófilos) e 6-CSFR, que codifica o receptor G-CSF. Síndrome de Kostmann (síndrome de Kostmann)

A síndrome de Costman é um tipo de SCN que tem um tipo de herança autossômica recessiva.

Em 1956, R. Kostmann foi um dos primeiros a descrever o caso de agranulocitose congênita em seis filhos de um casamento intimamente relacionado, a uma família sueca com uma herança autossômica recessiva rastreada da doença. Em todos os pacientes, a neutropenia foi associada ao bloqueio da mielopiose no estágio dos promielócitos. Em 1975, outros 10 casos foram publicados na Suécia. Até agora, apenas o único representante sobrevivente da "família Kostmann" é conhecido, em que, depois de 1975, nasceram mais cinco filhos.

Neutropenia ligada ao X (XLN)

Vários casos de neutropenia ligada ao X foram descritos na literatura. Em dois desses pacientes, uma mutação no gene WASP foi encontrada em pacientes com síndrome de Wiskott-Aldrich. Curiosamente, apesar das mutações do mesmo gene, os pacientes com XLN não possuem trombocitopenia e outros sinais da síndrome de Wiskott-Aldrich. Supõe-se que a mutação no XLIM leva a uma ativação constante da proteína WASP. No entanto, a patogênese da neutropenia não é conhecida.

Sintomas de neutropenia ligada ao X

Os primeiros sinais de neutropenia congênita grave aparecem nos primeiros meses de vida. No período do recém nascido, pode haver episódios de febre não motivada, focos locais de infecção bacteriana da pele, tecido subcutâneo, cicatrização prolongada da ferida umbilical, omfalite purulenta. Há linfadenite, hepato-esplenomegalia. Uma manifestação típica da doença é estomatite ulcerativa recorrente, gengivite. Os pacientes sofrem de otite pulmonar, infecções graves do trato respiratório, pneumonia repetida, abscessos pulmonares, infecções do trato urinário, tracto gastrointestinal. Sem terapia adequada, desenvolvem-se processos sépticos graves, septicemia, abscessos hepáticos, peritonite. Entre os agentes patogénicos típicos estão várias estirpes de Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Além das manifestações infecciosas, o atraso no crescimento e o desenvolvimento físico são possíveis.

Nos exames de sangue dos primeiros meses de vida há neutronopia profunda, na maioria dos casos a quantidade de neutrófilos não excede 200 / mL, mesmo no caso de uma infecção grave. Como regra geral, há monocitose, aumento do número de plaquetas, anemia leve. O número total de leucócitos é geralmente normal devido à monocitose. No proteinograma, há hipergamaglobulinemia, o nível de complemento na maioria dos casos é normal. Anticorpos de antineutrófilos não são detectados. No estudo da função fagocítica dos neutrófilos, os parâmetros do metabolismo superóxido são próximos do normal, a capacidade de absorção e digestão não é violada. Ao contrário dos dadores saudáveis, os neutrófilos dos pacientes expressam CD64 + (receptor FcyR1), a expressão do receptor CD16 + FcyIII é reduzida. A resposta à IL-8 também é reduzida.

Ao estudar a medula óssea contra o fundo da hiperplasia mielóide, um número aumentado de mieloblastos, uma ruptura do amadurecimento ao nível dos promielócitos é detectada, a eosinofilia ocorre frequentemente. O exame citogenético revela um cariotipo normal das células da medula óssea.

Todos os pacientes com SCN correm alto risco de desenvolvimento de síndrome mielodisplásica e leucemia mieloblástica aguda, mas a relação dessas complicações com a terapia com G-CSF ainda não está clara. Dado ao registro francês, que inclui mais de 350 pacientes com neutropenia grave congênita, o nível de transformação em leucemia mielóide aguda é de aproximadamente 2% ao ano. Neste grupo de pacientes não houve associação de transformação maligna da doença com idade, sexo, duração do tratamento, dose de G-CSF.

Esses dados indicam a necessidade de monitoramento contínuo dos pacientes, incluindo exame clínico regular, monitoramento de indicadores de laboratório, mielogramas pelo menos uma vez por ano.

Tratamento da neutropenia ligada ao X

Os resultados de ensaios clínicos utilizando corticosteróides, androgénio lítio medicamentos, preparaes de imunoglobulina intravenosas lhes mostrou ineficaz de colónias de granulócitos factor de estimulação (G-CSF) é aplicada desde o final dos anos 80-s, e melhorou o curso da doença na maioria dos pacientes. A dose diária inicial é geralmente 3-5 μg / kg, então a dose efetiva e a freqüência de administração do fármaco são selecionadas. Em alguns casos, é necessário um aumento significativo na dosagem, atingindo 100 μg / kg por dia ou mais. O acompanhamento a longo prazo de pacientes que recebem terapia com G-CSF mostra que eles não experimentam uma diminuição na eficácia do tratamento mediado por anticorpos ou depleção da medula óssea. Entre os efeitos colaterais, a síndrome gripal é mais comum, cerca de 5% dos pacientes desenvolvem trombocitopenia leve a moderada. No entanto, em alguns casos, a terapia com G-CSF é ineficaz. Tais casos são uma indicação para transplante de medula óssea, células estaminais periféricas.

Um componente importante do tratamento dos pacientes é uma terapia antibiótica adequada, prescrevendo, entre outras coisas, profilática.

Previsão

O curso da doença é grave, sem terapia adequada, a maioria dos pacientes morreu em uma idade jovem, a taxa de mortalidade atinge 70%.

Neutropenia cíclica

A neutropenia cíclica também se refere a doenças raras e é caracterizada por uma diminuição significativa (menos de 200 / mL) no número de neutrófilos do sangue periférico, ocorrendo a uma frequência de cerca de 3 semanas. A freqüência na população é de aproximadamente 1-2 casos por 1 milhão. Representantes de ambos os sexos ficam doentes com a mesma freqüência.

Patogênese da neutropenia cíclica

A doença ocorre esporadicamente ou tem um padrão de herança autossômica dominante. Baseia-se, como mencionado acima, na mutação do gene ELA2. Em casos esporádicos de neutropenia cíclica, as mutações são geralmente localizadas nos 4 intrones do gene. A apoptose acelerada de precursores de neutrófilos, mais pronunciada com SCN, é uma característica comum dessas doenças.

Muitos aspectos da fisiopatologia destas doenças não são claros, em particular, não há explicação precisa do ciclo neutropênico. Pode-se supor que a ciclicidade pode ser observada em casos de aceleração moderada da apoptose, na qual não há perda de um número significativo de precursores, como é observado com SCN. Assim, um fenótipo diferente de doenças pode depender de mutações específicas que causam a taxa de apoptose de progenitores mieloides.

Não está inteiramente claro por que a transformação em AML ocorre apenas com neutropenia congênita grave. Talvez em resposta a uma perda significativa de mielócitos na medula óssea de pacientes SCN, ocorre uma ejeção mais intensa de células estaminais que são mais suscetíveis à transformação leucêmica.

Sintomas de neutropenia cíclica

Em comparação com a neutropenia congênita grave, a neutropenia cíclica tem um curso mais favorável. Os primeiros sinais da doença aparecem no primeiro ano de vida. O quadro clínico é caracterizado por recorrentes com uma certa periodicidade de infecções bacterianas de localização diferente. Periodicidade é de 14 a 36 dias, em 70% dos pacientes - 21 dias. Episódios de neutropenia geralmente duram de 3 a 10 dias, após o que o número de neutrófilos retorna a parâmetros normais ou subnormais. Durante a neutropenia, o número de monócitos aumenta. Em pacientes com febre febril, existem lesões cutâneas infecciosas e inflamatórias, tecido celular profundo, linfadenite, paraproctite. Ocorreram lesões periodontais ulcerativas pesadas, estomatite aftosa, glossite e gengivite. Também estão envolvidos diversos departamentos do trato respiratório, otite recorrente. Entre os etiologicamente significativos, existem: patógenos de flora piogênica de infecções oportunistas, fungos. A ameaça mais grave para a vida é a bacteremia anaeróbica causada por Clostridium spp., Que é a causa da enterocolite destrutiva, a peritonite.

Tratamento da neutropenia cíclica

A maioria dos casos de neutropenia cíclica responde à terapia com G-CSF, administrada em uma dose de 2-3 mcg / kg diariamente ou em dias diferentes (em alguns pacientes, duas vezes por semana). A administração de G-CSF não afeta a ciclicidade da doença, mas pode reduzir a duração dos episódios neutralizantes e a gravidade da neutropenia.

Ao contrário dos pacientes com neutropenia congênita grave, não se observou nenhuma transformação da doença em AML.

Além das formas descritas de neutropenia grave congênita, há uma grande quantidade de síndromes congênitas, uma das manifestações das quais é a neutropenia.

Síndromes congênitas individuais acompanhadas de neutropenia

Síndrome	Tipo de herança	Gene	Imagem clínica
Síndrome IgM Giler (HIGM1)	HS	Gr39	Imunodeficiência combinada, neutropenia de severidade variável (formas cíclicas são oocistos)
Dnaenogênese Reticular		Desconhecido	Imunodeficiência combinada, neutropenia, anemia
Síndrome WHIM	AR	CXCR4	Hipogamaglobulinemia, neutropenia, verrugas, infecções bacterianas repetidas
Síndrome de Chediak-Higashi (Chiidiak-Higashi)	AR	LUZ	Neutropenia, albinismo, grânulos citoplasmáticos gigantes, infiltração linfocitólita, trombocitopagia, função anormal das células NK
Síndrome de Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AR		Neurotropenia, anemia aplástica, anomalias esqueléticas, retardo de crescimento, insuficiência pancreática
A síndrome de Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropenia, muitas vezes cíclica, cardiomiopatia, amnocidúria
Síndrome de Cohen dismórfico	AR	COH1	Neutropenia. Atraso mental

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