Síndrome linfoproliferativa ligada ao X: sintomas, diagnóstico, tratamento

A Síndrome Linfoproliferativa X-Ligada (XLP) é uma doença hereditária rara caracterizada por uma violação da resposta imune ao vírus Epstein-Barr-vírus EBV. O XLP foi identificado pela primeira vez em 1969 por David T. Purtilo e outros. Quem observou uma família em que meninos morreram de mononucleose infecciosa. A doença era chamada de "síndrome de Duncan" - pelo nome da família. Após um tempo, essa imunodeficiência tornou-se conhecida na literatura como síndrome linfoproliferativa ligada ao X e, em 1998, identificou-se um gene cujo dano leva à doença de Duncan - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogênese da síndrome linfoproliferativa ligada ao X

O EBV está relacionado à família de vírus herpes humano, ele persiste nas células hospedeiras ao longo da vida. A introdução de EBV no corpo leva ao desenvolvimento de várias condições, desde o transporte assintomático ao desenvolvimento de infecções graves por EBV, doenças linfoproliferativas e oncológicas.

A partícula viral consiste em uma carcaça de supercapsídeo que carrega genes de cápside (antígeno de cápside viral - VCA e antígeno precoce - EA) e glicoproteínas de superfície que facilitam a introdução do vírus na célula; uma etiqueta contendo as proteínas necessárias para a replicação do vírus; núcleo contendo ADN viral encerrado em nucleocápside. Uma parte dessas proteínas é responsável pela inserção nas células alvo e na replicação do vírus. A ação de outras proteínas virais é destinada a reduzir o nível de perda de EBV pelo sistema imunitário do hospedeiro durante a persistência latente. O genoma viral é um DNA de cadeia dupla que consiste em aproximadamente 172 mil pares de nucleótidos que codificam cerca de 100 proteínas.

EBV infectado entre a população é, em média, 90%. Em 70% dos casos, a infecção ocorre até 3 anos. Com a idade de 50 anos, a infecção EBV atinge 100%. A maioria das pessoas sofre infecção subclínica ou sob a forma de síndrome catarral leve na infância e na adolescência. A infecção primária clinicamente expressa ocorre principalmente no nid de mononucleose infecciosa com idade de 5 a 15 anos. Após a infecção primária primária por EBV, a persistência do vírus permanece nas células B da memória ao longo da vida.

A introdução de E8V nas células do sistema imunológico leva à realização de uma cadeia de interações complexas de proteínas virais com proteínas celulares, cujo resultado é a ativação policlonal de linfócitos transformados por vírus.

A resposta imunitária normal a um produtivo (aguda ou reactivação de latente) infecção por EBV é realizada por eliminação de kpetok infectadas com vírus linfócitos tsitotaksicheskimi T (especialmente CD8 +) e células NK e da acção de anticorpos que inibem a disseminação do vírus entre as células alvo neutralizantes.

A activação de T e células NK é iniciada pela interacção de ligandos infectadas moléculas de superfície de linfócitos B com relacionada com a imunoglobulina CD2 superfamília homóloga: molécula de sinalização, de activação de linfócitos (molécula sinalizadora activação linfocítica - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. O composto resultante de SLAM com proteína associada-SLAM (SAP) no citoplasma das células T de linfócitos ocorre activação de sinalização. SAP é necessária e para transmitir um sinal de activação a partir de 2B4 em células NK.

Ao infectar indivíduos com EBV com defeitos no gene SAP, o fenótipo da síndrome linfoproliferativa ligada ao X é realizado. Tais pacientes são caracterizados por uma interrupção na ativação e uma diminuição da citotoxicidade das células CD8 + e NK, uma diminuição na síntese de citoquinas pró-inflamatórias e regulatórias.

Sintomas da síndrome linfoproliferativa ligada ao X

Como um resultado de violações da resposta imunitária, conduzindo à proliferação descontrolada de células B transformadas por EBV e a infecção pelo vírus de novas células alvo ocorrer manifestações estreia clínicos e imunológicos de XLP. Descrito a quatro mais comum XLP fenótipo: grave e muitas vezes fatal, mononucleose infecciosa, condição maligna linfoproliferativa (linfoma, leucemia - B-célula, principalmente), anemia ou pancitopenia, incluindo como resultado de síndrome hemophagocytic induzida por vírus, disgamaglobulinemia. O desenvolvimento de vasculite linfóide necrotizante sistêmica com coriorretinite também é descrito. Os motivos para o desenvolvimento de um determinado fenótipo XLP não são bem compreendidos. É muito provável que a combinação de fatores genéticos com fatores externos predetermine várias manifestações clínicas.

Entre os fatores externos, o contato do paciente XLP com EBV é de maior importância para o desenvolvimento de certas manifestações clínicas. A infecção pelo vírus é o mecanismo de gatilho para a formação das doenças mais severas, progressivas e fatais, como a mononucleose infecciosa fulminante, a síndrome hemofagocítica. Em 10% dos casos, o fenótipo XLP aparece antes da infecção com EBV. Em regra, neste caso, desenvolve-se disgamaglobulinemia e linfomas.

A manifestação mais grave de XLP é mononucleo infeccioso fulminante, que em 58% dos pacientes leva à morte. Os pacientes apresentam episódios de febre com leucocitose e aparência de mononucleares atípicos, linfadenopatia e hepatoesplenomegalia como resultado da infiltração linfocítica. Pode-se observar erupção maculopapular, fenômeno catarral, tonsilite atual severa. A gravidade do curso é determinada por danos progressivos aos hepatócitos com formação de necrose extensiva. O dano às células e vasos do fígado ocorre sob a influência de citoquinas produzidas por linfócitos T citotóxicos circulantes. A insuficiência hepática rápida e progressiva aguda é a causa mais comum de morte de pacientes com XLP que desenvolveram mononucleose infecciosa.

A citopenia como condições agudas em pacientes com XLP se desenvolve mais raramente. Pode ser a anemia da célula vermelha isolada, anemia aplástica ou auto-imune. As citopenias mais graves são devidas ao desenvolvimento de linfadenitecitose hemofagocítica associada ao vírus (HLG), que é o resultado da expansão da medula da célula B, citotoxicidade das células T e citoquimia. A clínica de HLG associada ao vírus pode desenvolver-se contra um fundo de mononucleose infecciosa grave e de forma independente. Os seus principais sintomas - um citopenia progressiva com danos a um ou mais germes de sangue, fenómenos hiperplasia linfo e fagocitose de células do sangue na medula óssea, pelo menos - em outros órgãos. Na ausência de tratamento, a ativação do linfótocito leva a um desfecho fatal como resultado de complicações (infecções graves, sangramento, insuficiência cardiopulmonar) em quase 100% dos casos.

Disgamaglobulinemia, como já mencionado acima, pode ser desenvolvido como em EBV-positiva e em pacientes com EBV-negativa com XLP, na maioria das vezes, existem vários tipos de hipogamaglobulinemia: Diminuição dos níveis de imunoglobulinas, deficiência selectiva de IgA, deficiência de IgA e IgG a normal ou elevada IgM. Menos frequentemente são hipergamaglobulinemia. A imunodeficiência em pacientes com XLP é combinada, o que leva ao desenvolvimento não só de infecções bacterianas, infecciosas, fúngicas e oportunistas graves.

A linfoproliferação poliar e oligoclonal descontrolada em 30% dos pacientes com XLP leva ao desenvolvimento de linfomas. Na maioria das vezes, este nehodzhkinskkie de células B ou linfoma de Hodgkin, incluindo o sarcoma imunoblástico, T- mais raros e linfomas de células-NK, carcinoma da nasofaringe, e gastrointestinal, tumores de músculo liso. A localização deles na maioria dos casos, extranodal, cerca de 80% deles se desenvolvem no ângulo ileocecal.

O diagnóstico de XLP é muitas vezes difícil devido ao polimorfismo do quadro clínico e à raridade da doença. No entanto, às vezes, o prognóstico da doença depende do diagnóstico precoce e correto.

A confirmação final do diagnóstico de XLP é a detecção da mutação do gene SH2D1A através da realização de análises genéticas moleculares. No entanto, as falhas no gene SAP só são detectadas em 60-70% dos pacientes com uma clínica XLP típica e uma história familiar positiva. A ausência de uma mutação na análise genética não deve excluir o diagnóstico de XLP. Ao estudar a expressão de SAP em pacientes com fenótipo XLP sem mutação identificada e em pacientes com diagnóstico geneticamente confirmado, foi baixa ou ausente em ambos os casos. Assim, para o diagnóstico da doença em pacientes com fenótipos XLP típicos e atípicos, recomenda-se a utilização de uma combinação de análise genética de SH2D1A e avaliação do nível de expressão de SAP.

O diagnóstico de XLP torna difícil o curso atípico da doença, que pode ocultar sob o pretexto de outras imunodeficiências primárias, HLG primário, hemoblastose e outros tumores malignos. Na maioria dos casos, a níveis mais baixos de uma ou mais fracções de imunoglobulinas conjugadas com infecção, doenças auto-imunes (citopenias imune, síndrome hemophagocytic, auto-imunes e doenças inflamatórias do tracto gastrointestinal), processos malignos e para a exclusão de outras imunodeficiências produção de anticorpos defeituoso, o total diagnosticado imunodeficiência variável (OBID). Em um estudo genético, vários pacientes com CVID e história familiar foram diagnosticados com XLP. Assim, a análise do gene 5H2D1A deve ser realizada para todos os pacientes do sexo masculino com uma imagem de OBID, especialmente se a família aquática atende a mais de um caso de OBID em machos.

Tratamento da síndrome linfoproliferativa ligada ao X

Não foram desenvolvidas abordagens únicas para a terapia de pacientes com XLP. Vários regimes preventivos podem ser utilizados em caso de detecção de um defeito nos estágios pré-clínicos do curso de XLP. Em primeiro lugar, é possível sugerir a doença em meninos com história familiar característica e negativo ou negativo para EBV. Como agente preventivo, o aciclovir pode ser usado. Foi demonstrado que sua administração inicial inibe a replicação viral na orofaringe. Com o objetivo preventivo, alguns autores recomendam o uso da terapia IVIG. No entanto, nem o aciclovir nem a imunoglobulina intravenosa impedem a infecção de EBV.

Com o desenvolvimento de um quadro clínico de um fenótipo XLP, é necessária uma terapia específica. Quando se recomenda a hipogamaglobulinemia de usar imunoglobulina intravenosa mensalmente em uma dose de manutenção, bem como terapia antibiótica.

Para o tratamento da mononucleose infecciosa fulminante utilizada uma combinação de doses elevadas de aciclovir - 500 mg / m ² e metilprednisolona (. 5-6 mg / kg / dia) por terapia de alta-IVIG com anticorpos anti-EBV-tulo elevado por terapia de alta e combinação com IVIg interferão-alfa , no entanto, ao usar ambos os regimes, apenas um efeito positivo de curto prazo foi obtido.

Com o desenvolvimento da síndrome hemofagocítica, recomenda-se o tratamento com o protocolo HLH-94 - uma combinação de altas doses de dexametasona com etoposido (VP-16) por 15 meses, ou de acordo com o protocolo de imunossupressão proposto por N. Jabado. Ambos os protocolos permitem controlar a ativação de linfócitos e macrófagos no quadro de XLP e, posteriormente, realizar TSCS.

Para o tratamento de doenças malignas que ocorrem no fundo do XLP, são aplicados os protocolos padrão correspondentes de terapia antineoplásica.

Previsão

Dado o mau prognóstico do curso da doença, um método radical de tratamento de XLP é TSCC antes da infecção com EBV, mas a experiência de transplante é muito limitada.