Doenças mitocondriais por defeitos na fosforilação oxidativa

Doenças mitocondriais devido a defeitos no transporte eletrônico e fosforilação oxidativa

A freqüência populacional deste grupo de doenças é 1:10 000 nascidos vivos e doenças causadas por um defeito de DNA mitocondrial, aproximadamente 1: 8000.

Causas. As doenças mitocondriais causadas por defeitos no transporte eletrônico e a fosforilação oxidativa caracterizam-se pela heterogeneidade genética, que se deve à dualidade do controle genético (DNA nuclear e mitocondrial) dos processos de transporte de elétrons. A grande maioria das condições causadas por mutações nucleares no pedigree são herdadas de forma autossômica recessiva, com exceção da tri-hopidistrofia de Menkes.

As doenças causadas por mutações do DNA mitocondrial são herdadas na linha materna (herança citoplasmática). Suas exclusões, como regra, ocorrem esporadicamente no pedigree. Violações da interação intergenômica - múltiplas mutações e depleção mitocondriais com codificação nuclear (diminuição do número de cópias do DNA) - podem ter um tipo de transmissão hereditária autossômica dominante ou autossômica.

Na patogênese deste grupo de doenças, o principal papel pertence à deficiência geneticamente determinada de complexos enzimáticos da cadeia respiratória, fosforilação oxidativa, bem como ao defeito das proteínas mitocondriais estruturais e transtornos do transporte transmembranar de proteínas específicas. Como resultado, há uma interrupção no funcionamento de todo o sistema de respiração de tecido, processos de oxidação-redução nas células sofrem, e nas mitocôndrias e no citoplasma, os produtos sub-oxidados se acumulam e a acidose de lactato se desenvolve.

Sintomas. Uma característica característica de doenças associadas a um defeito de cadeia respiratória e fosforilação oxidativa é o seu curso progressivo e uma grande faixa etária de manifestação de sintomas clínicos do período do recém nascido para o adulto. No período neonatal ou durante os primeiros 3 meses de vida desenvolver acidose láctica congênita, síndrome de Pearson, uma miopatia infantil fatal e benigna, trihopolidistrofiya Menkes, a vida de 1-2 anos - doença Leia e Alpers doença. Depois de 3 anos de idade e mais tarde - Síndrome de Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, neuropatia óptica de Leber, oftalmoplegia externa progressiva, miopatia mitocondrial, encefalopatia, etc. Mioneyrogastrointestinalnaya.

Na vanguarda dos seguintes sintomas aparecem na doença em estágio desdobrado: síndrome respiratória e neyrodistress, retardo psicomotor, convulsões, ataxia, oftalmoplegia, diminuição da tolerância ao exercício, síndrome miopático. Além disso, muitas vezes acompanhado por os sinais de outros órgãos e sistemas cardiovascular: (a cardiomiopatia, a condução cardíaca), endócrino (diabetes e diabetes insipidus, disfunção da tiróide, hipoparatiroidismo), olho e ouvido (atrofia óptica, retinite pigmentosa, catarata, surdez), rins (distúrbios tubulares), fígado (aumento de tamanho). Os pacientes geralmente observam uma violação do desenvolvimento físico e sexual.

Em um estudo laboratorial, exibem sintomas que são característicos de doenças mitocondriais, - acidose metabólica, o aumento dos níveis sanguíneos de ácidos láctico e pirúvico, cetonemia, frequentemente detectáveis somente após carregamento de hidratos de carbono, reduzindo carnitina total, o aumento da excreção de ácidos orgânicos (ácido láctico, ácidos dicarboxílicos, 3-metilglutaconic, ácidos tricarboxílicos do ciclo de Krebs, etc.). Às vezes, há um aumento na amônia no sangue e na hipoglicemia. Em leucócitos ou fibroblastos, determina-se uma diminuição na atividade dos complexos enzimáticos da cadeia respiratória.

Em espécimes de biópsia de tecido muscular, microscopia de luz revela um fenômeno característico de RRF e sinais histoquímicos de insuficiência mitocondrial (diminuição da atividade de enzimas na cadeia respiratória). A microscopia eletrônica muitas vezes revela mitocôndrias anormais e uma mudança em seu número.

O critério absoluto para a derrota do mtDNA é a detecção de mutações de DNA mitocondrial (mutações pontuais, deleções únicas e múltiplas, duplicações, etc.) que podem ser detectadas utilizando métodos modernos de análise genética molecular em biópsias do tecido muscular. No entanto, a ausência de uma mutação mitocondrial não exclui inteiramente o diagnóstico de doença mitocondrial, pois isso pode ser devido à presença de mutações raras em pacientes, a mosaicidade de dano celular e tecidual e a possibilidade de danos ao DNA nuclear.

O diagnóstico diferencial inclui doenças neuromusculares, miastenia gravis, doenças de deficiente de ácidos gordos p-oxidação de acidemia orgânica, cardiomiopatia, diabetes mellitus, esclerose múltipla, os efeitos de lesões perinatais do sistema nervoso e outros.

O tratamento de crianças que sofrem de doenças mitocondriais devido a defeitos no transporte eletrônico e fosforilação oxidativa deve ser multicomponente com a determinação de uma dieta adequada e uma variedade de medicamentos. O uso combinado de medicamentos que afetam diferencialmente diferentes estágios do metabolismo energético tem um efeito positivo em comparação com a monoterapia com medicamentos separados.

A peculiaridade da dieta é a redução de carboidratos na dieta para 10 g / kg, uma vez que o alto consumo de carboidratos facilmente digeríveis em violação da função da rede respiratória aprofunda o defeito existente na troca de energia celular.

Coenzima Q-10 (90-200 mg / dia durante pelo menos 6 meses), ácido succínico (5 mg / kg por dia, cursos intermitentes por 3-4 dias e duração total de 3 meses) e citocromo C são prescritos para corrigir os processos de transporte de elétrons interrompidos. (4 ml IM ou IV diariamente, 3-4 cursos de 10 injeções por ano).

Correctores de electrões de transporte combinar a terapia com o cofactor, reacções enzimáticas de fluxo de transferência de energia celular melhorador (nicotinamida 60-100 mg / dia, vitamina B ,, B ₂, B ₆ 10-20 mg / dia, biotina 1,5 mg / dia), ácido tióctico 50-100 mg / dia, preparações de levocarnitina 25-30 mg / kg por dia). Para combater a acidose, utiliza-se dimefossfão (30 mg / kg ou 1 ml de solução a 15% por 5 kg de peso corporal 3 vezes por dia durante 1 mês). Atribuir antioxidantes: vitamina E (100-200 mg / dia), ácido ascórbico (500 mg / dia).

Assim, no presente momento, uma grande experiência foi acumulada no estudo da patologia mitocondrial e métodos de correção de disfunções mitocondriais detectadas, uma nova direção foi formada - medicina mitocondrial, e as informações apresentadas nesta seção refletem apenas uma pequena parte do conhecimento de uma enorme área de patologia humana. Permanecem muitas questões pouco claras que impedem o desenvolvimento de formas eficazes de diagnosticar e tratar essas doenças, o que é especialmente importante para a prática pediátrica.

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