Tratamento da osteoartrite: antiinflamatórios não esteróides (AINEs)

O primeiro AINE amplamente conhecido foi o ácido salicílico, primeiro sintetizado em 1874; Em breve, verificou-se que era efetivo na febre reumática. Em 1875, o salicilato de sódio foi utilizado para o tratamento da febre reumática pela primeira vez. Em meados dos anos oitenta do século XIX. O salicilato de sódio é amplamente utilizado como uma droga para o tratamento de febre de várias origens (malária, tifo), febre reumática, artrite reumatóide e gota. Um jovem químico, Felix Hoffman, que trabalhou na Bayer Company na Alemanha, adicionou um grupo acetil ao ácido salicílico para melhorar suas propriedades organolépticas. Assim, há mais de 100 anos, a empresa "Bayer" lançou pela primeira vez a droga Aspirina para o mercado farmacêutico e, até hoje, o ácido acetilsalicílico continua a ser uma das drogas mais vendidas no mundo (mais de 45 mil toneladas por ano).

A indometacina que apareceu no mercado farmacêutico em 1963 foi o produto de muitos anos de busca de novos agentes anti-inflamatórios. Logo após a indometacina, foram criados medicamentos como ibuprofeno, naproxeno e outros.

Após mais de um século após a síntese de ácido acetilsalicílico e 40 anos a partir da introdução da indometacina no mercado farmacêutico, o grupo NSAID continua a ser um assunto de interesse e numerosas controvérsias, principalmente no que se refere aos mecanismos de ação e efeitos colaterais.

A primeira publicação que mencionado efeito negativo do ácido acetilsalicílico na membrana mucosa do tracto digestivo, apareceu em 1938. Em uma gastroscopia em pacientes que tomam aspirina foram encontrados a erosão e úlcera péptica crónicas .. Um pouco mais tarde, já foram descritos outros efeitos secundários desta droga. O sucesso do uso de aspirina em pacientes com artrite contribuiu para angariação de fundos, não inferior a sua performance, mas mais seguro, especialmente em relação ao aparelho digestivo. Foram desenvolvidos medicamentos como fenilbutazona, indometacina e fenamatos. No entanto, todas elas possuindo a mesma ácido acetilsalicílico, antipirética, actividade analgésica e anti-inflamatória, causou efeitos colaterais que lhe são próprias. Quando diferentes grupos químicos de drogas têm as mesmas propriedades terapêuticas e têm a mesma gama de efeitos colaterais, torna-se evidente que sua atividade está relacionada ao mesmo processo bioquímico.

Durante várias décadas, farmacologistas e bioquímicos têm procurado um mecanismo para a ação dos AINEs. A solução para o problema surgiu no decurso de estudos de prostaglandinas - um grupo de substâncias biologicamente ativas liberadas de todos os tecidos, exceto para eritrócitos e ciclooxigenase (COX), formados sob a ação da enzima para o ácido araquidônico mobilizado a partir das membranas celulares. JR Vane e co-autores do Royal College of Surgeons apontaram que a liberação de prostaglandinas de células sensibilizadas de cobaias de pulmão foi impedida pelo ácido acetilsalicílico. Utilizando o sobrenadante do homogeneizado de células de cobaias de pulmão danificadas como fonte de COX, JR Vane et al. (1971) encontraram uma inibição dose-dependente da formação de prostaglandina por ácidos salicílico e acetilsalicílico e indometacina.

Em estudos adicionais usando vários AINEs, descobriu-se que eles não apenas inibem a COX, mas sua atividade contra a COX correlacionou-se com a atividade anti-inflamatória. A opressão da COX e, assim, a supressão da formação de prostaglandinas começaram a ser consideradas como um mecanismo unificado para a ação dos AINEs.

Assim, o analgésico e anti-inflamatório acção de NSAIDs é devido à inibição da actividade da COX - uma enzima chave no metabolismo do ácido araquidónico. O primeiro passo na cascata inflamatória é a libertação de ácidos gordos poli-insaturados (incluindo ácido araquidónico), ligados por uma ligação éster com fosfolípidos de glicerol de membranas celulares, através da acção da fosfolipase A ₂ ou C. ácido araquidónico livre é o substrato para o complexo sintetase NPH consistindo dos centros activos e COX peroxidase. COX converte o ácido araquidônico em nrG ₂, que por sua vez é convertido em PGN ₂ pela peroxidase. Assim, os AINEs inibem a conversão do ácido araquidónico em PGS ₂. Além disso, o ácido araquidónico é o substrato para as 5- e 12-lipooxigenases catalisando a sua conversão para o ácido leikotrieny e gidroksieikozatetraenoikovye biologicamente activo. PG possuem propriedades pró-inflamatórias, aumentam a permeabilidade da parede vascular e a liberação de bradicininas.

O acúmulo de PG correlaciona-se com a intensidade da inflamação e da hiperalgesia. Sabe-se que qualquer dor periférica está associada a um aumento na sensibilidade de neurônios especializados - nociceptores, criando um sinal reconhecido como dor. Um poderoso indutor de sensibilidade à dor é PG. Em si mesmos, eles não são moderadores da dor, eles só conseguem aumentar a sensibilidade dos não absorventes para diferentes estímulos. GEEs parecem mudar os nociceptores normais ("silenciosos") para um estado no qual eles são facilmente excitados por qualquer fator.

De especial interesse é a descoberta de duas isoformas, COX-COX-1 e COX-2, que desempenham um papel diferente na regulação da síntese PG. A possibilidade da existência de duas formas de COX tornou-se a primeira a falar após a publicação de JL Masferrer e co-autores (1990) dos resultados de um estudo do efeito do polissacarídeo bacteriano sobre a síntese de PG por monócitos humanos in vitro. Os autores mostraram que a dexametasona bloqueou o aumento da síntese de PG sob a ação de um polissacarídeo, mas não afetou seu nível basal. Além disso, a produção depressiva de dexametasona de PG foi acompanhada pela síntese de uma nova COX. Foram descobertas duas isoformas de COX por biólogos moleculares que estudaram a transformação neoplásica de células embrionárias de pintinho. Eles descobriram que a estrutura da forma induzível de COX difere da forma constitutiva e é codificada por outros genes.

Atividade funcional de COX-1 e COX-2

Função	COX-1	COX-2
Homeostático / Fisiológico	Cytoprotection Ativação de plaquetas Função renal Diferenciação de macrófagos	Reprodução de Função renal Remodelação de tecido ósseo Função do pâncreas Tom vascular Reparação de tecidos
Patológico	Inflamação	Inflamação Dor Febre Violação da proliferação

COX-1 é uma enzima constitutiva que está constantemente presente nas células de vários órgãos e regula a síntese de PG, que assegura a atividade funcional normal das células. O nível de atividade da COX-1 permanece relativamente constante, enquanto a expressão de COX-2 é aumentada para 80 vezes com inflamação. No entanto, há evidências de que a COX-1 também pode desempenhar um papel na inflamação, e a COX-2 desempenha um papel mais complexo na regulação dos processos fisiológicos e patológicos no corpo humano. Nos últimos anos, o papel da COX-2 no desenvolvimento não só da inflamação, mas também de outros processos fisiopatológicos, principalmente transformação maligna de células, foi estudado.

Apesar de ambas as isoformas de COX ter o mesmo peso molecular (71 kD), apenas 60% dos seus aminoácidos são homólogos. Eles também têm diferentes locais na célula: a COX-1 é principalmente no citoplasma ou reticulo endoplasmático, enquanto a COX-2 está localizada perinuclear e no retículo endoplasmático.

A COX-2 causa a síntese de PG, que causa inflamação, mitogênese, proliferação celular e destruição. Os poderosos indutores da atividade de COX-2 são fatores de crescimento de IL-1, TNF, epidérmico e trombócitos e outros, ou seja, os fatores biologicamente ativos que atuam no desenvolvimento da inflamação.

Recentemente, dados sobre o papel significativo da COX-2 no desenvolvimento da hiperalgesia apareceram. De acordo com dados generalizados, o ARNm de COG-2 pode ser induzido na medula espinal após o desenvolvimento da inflamação periférica. De acordo com o Instituto de Reumatologia da Academia Russa de Ciências Médicas, com inflamação periférica no líquido cefalorraquidiano, o nível de PG altamente sensível à opressão da COX-2 aumenta. Estudos recentes demonstraram que a COX-2 é uma enzima natural (constitutiva) que se expressa na medula espinhal. Assim, a COX-2 induz todas as áreas de transmissão da dor - local, espinhal e central.

Assim, os resultados de estudos recentes "eliminam" a clara distinção entre COX-1 e COX-2 como constitutivas e indutíveis, bem como enzimas fisiológicas e patológicas. Obviamente, ambas isoformas em alguns tecidos podem induzir inflamação, enquanto que em outras pode manter a função normal das células.

De acordo com os dados mais recentes, pode haver outra isoforma - COX-3. Investigar os efeitos dos inibidores de COX em ratos de laboratório com pleurisia experimental no prazo de 48 horas após a injecção irritante, os inventores descobriram que os inibidores selectivos da COX-2 e inibidores de COX não selectivos (por exemplo, indometacina) exibem actividade anti-inflamatória na resposta inflamatória precoce que coincide com a express de Proteína COX-2. No entanto, após 6 horas, os inibidores seletivos da COX-2 deixaram de agir, enquanto os inibidores não seletivos continuaram a atuar. Neste momento, a expressão da proteína COX-2 não foi observada. O mais surpreendente foi o fato de que, após 48 horas, quando o processo inflamatório foi quase completamente resolvido, a expressão de COX-2 apareceu de novo. Esta proteína COX-2 não induziu a síntese de PGE2 pró-inflamatória _na experiência ex vivo com ácido araquidónico exógeno ou in vivo. Por outro lado, no momento em que os produtos observados in vivo anti-PG (CHR ₂ e CHR ₂ ) e um representante da família da ciclopentenona (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

A inibição de uma nova isoforma de COX por inibidores selectivos e não seletivos de COX-2 entre 24 horas e 48 horas após a administração do estímulo levou ao fato de que a inflamação não foi resolvida (como em animais não tratados), mas persistiu. De acordo com DA Willoughby e co-autores (2000), o fenômeno descrito é a terceira isoforma da COX-COX-3, que ao contrário dos dois primeiros causa a formação de prostanóides anti-inflamatórios.

Demonstrou-se que os AINEs inibem a atividade de ambas as isoformas da COX, mas sua atividade antiinflamatória está associada à depressão da COX-2.

Depois de estudar a estrutura tridimensional de COX-1 e COX-2, parece que as isoformas diferem entre si principalmente pela estrutura da zona de ligação com o substrato-ácido araquidônico. A zona ativa da COX-2 é maior do que a da COX-1, e tem um bolso interno secundário, que desempenha um papel importante, pois ao fornecer ao agente farmacológico uma "cauda" complementar a este bolso, é possível obter um medicamento cujas dimensões são muito grandes para o núcleo COX-1, mas a forma corresponde ao núcleo COX-2.

A maioria dos AINEs conhecidos suprime principalmente a atividade da COX-1, o que explica a ocorrência de complicações como gastropathy, insuficiência renal, agregação plaquetária, encefalopatia, hepatotoxicidade,

Os efeitos colaterais induzidos pelos AINEs podem ocorrer sempre que a PG é produzida, na maioria das vezes no sistema digestivo, rins, fígado, sistema sanguíneo. Nos idosos, a alguma mudança (diminuição da produção de ácido clorídrico na motilidade do estômago da parede do estômago e do intestino, e o fluxo de sangue em suas células peso das mucosas, a redução do fluxo de plasma renal, a filtração glomerular, a função tubular; redução no volume total de água no corpo, baixando os níveis de albumina em plasma sanguíneo, redução do débito cardíaco) contribuem para um risco aumentado de desenvolver os efeitos colaterais dos AINEs. A ingestão simultânea de drogas de vários grupos (especialmente os glicocorticóides), a presença de patologia concomitante ( doenças cardiovasculares, rim, fígado, asma brônquica) também aumentam o risco de desenvolvimento de toxicidade de AINEs.

Os resultados dos estudos indicam a aparência de sintomas por parte do trato digestivo em 30% das pessoas que tomam AINEs. Entre os pacientes idosos que tomaram AINEs, a incidência de hospitalização por desenvolvimento de úlceras pépticas foi 4 vezes maior do que a das pessoas da mesma faixa etária que não tomaram AINEs. De acordo com Artrite, Reumatismo e Sistema de Informação Médica de Envelhecimento (ARAMIS), e 733 1000 pacientes com osteoartrite que tomaram AINEs por 1 ano, observaram-se complicações graves do trato digestivo. EUA entre pacientes com artrite reumatóide e osteoartrite registar 16500. As mortes provocadas por NSAID, mortalidade comparável SIDA e significativamente maior do que a mortalidade a partir do linfoma de Hodgkin, cancro do colo do útero, do mieloma múltiplo, ou asma brônquica. Uma meta-análise de 16 estudos controlados revelou que o risco relativo de efeitos colaterais sérios (aqueles que levaram a hospitalização ou morte) do aparelho digestivo em pessoas que tomaram AINEs foi três vezes maior que o de não-AINEs. De acordo com os resultados desta meta-análise, os fatores de risco de eventos adversos graves foram idade superior a 60 anos, a doença do sistema digestivo (gastrite, úlcera péptica) na história, o tratamento com corticosteróides; O maior risco de reações adversas do sistema digestivo foi observado nos primeiros três meses de tratamento.

Efeitos adversos de AINEs

Os efeitos secundários do trato digestivo incluem distúrbios funcionais, esofagite, estenose esofágica, gastrite, erosão da mucosa, úlceras, perfuração, hemorragia gastrointestinal, resultado letal. Além dos conhecidos efeitos de AINE na membrana mucosa do estômago e do duodeno, há evidências crescentes do desenvolvimento de efeitos colaterais contra a mucosa tanto do intestino grosso como do intestino grosso. Foram descritas enteropatias induzidas por NSAID, que foram acompanhadas pela formação de estenoses do intestino grosso e grosso, úlceras, perfuração, atrofia das vilosidades da mucosa. SE Gabriel et al. (1991) descreveram a permeabilidade da parede intestinal prejudicada em pacientes que tomaram NSAIDs.

De acordo com estudos endoscópicos, os AINEs podem causar erosão e hemorragia na camada submucosa em qualquer parte do trato digestivo, mas na maioria das vezes no estômago no departamento prépilórico e antro. Na maioria dos casos, complicações ulcerativas e erosivas da terapia com AINEs são assintomáticas.

Recentemente, em vários estudos, foi estabelecido que apenas a inibição da COX-1 não pode explicar o mecanismo da formação de úlceras induzidas por AINE. Importante é o efeito prejudicial direto dos AINEs nas células da mucosa gástrica com dano mitocondrial e o distúrbio da fosforilação oxidativa, que por sua vez perturba os processos de energia na célula. É possível que a formação de úlceras requer a presença de dois fatores: a opressão da COX-1 e o distúrbio da fosforilação oxidativa. Portanto, provavelmente, flurbiprofeno e nabumetona - drogas que não violam a fosforilação oxidativa, são melhor toleradas em comparação com outros AINEs não-seletivos.

Com o uso contínuo de AINEs, o desenvolvimento de efeitos colaterais depende da dosagem e duração da terapia. A adição de AINEs por 3 meses causa efeitos secundários na parte do trato digestivo em 1-2% dos pacientes, durante o ano - em 2-5%.

Atualmente, discute-se o possível papel de Helicobacter pylori no desenvolvimento de efeitos colaterais induzidos pelos AINE do sistema digestivo. Sabe-se que 95% dos pacientes com úlcera péptica do duodeno são infectados com Helicobacter pylori, enquanto que na maioria dos casos, os efeitos colaterais induzidos pelos AINEs se desenvolvem na mucosa gástrica, onde a taxa de infecção é de 60-80%. Além disso, o mecanismo de danos à mucosa do trato digestivo Helicobacter pylori não está associado à síntese de PG. No entanto, há evidências de que os AINEs desempenham um papel na recorrência das úlceras, de modo que os pacientes com história de úlcera péptica correm o risco de desenvolver efeitos colaterais na terapia de AINEs. Atualmente, desconhece-se se a erradicação de Helicobacter / ry / ori reduz o risco de efeitos colaterais do sistema digestivo em pacientes que recebem NSAIDs.

NSAIDS podem causar efeitos colaterais nos rins, incluindo insuficiência renal aguda / azotemia pré-renal, vasoconstrição renal, nefrite intersticial alérgica, síndrome nefrótica, gipoaldosteronizm hipercalêmica / giporeninemichesky, retenção de sódio e água, e a resistência ao tratamento com diuréticos, hiponatremia. No entanto, estudos epidemiológicos indicam um baixo risco de desenvolver disfunção renal sob a influência de AINEs.

Fatores de risco para o desenvolvimento de efeitos colaterais dos rins em pacientes que tomam AINEs.

• Presença de patologia renal
• Diabetes mellitus
• Hipertensão arterial
• Insuficiência cardíaca congestiva
• Cirrose do fígado
• Redução do volume de sangue circulante (diuréticos, transpiração)

A nefrotoxicidade dos AINEs é realizada por dois mecanismos: opressão da síntese de PG e idiossincrasia aos AINEs. Em condições de perfusão normal, os rins não produzem GEE, então não há efeitos colaterais ao usar NSAIDs. A redução da perfusão renal (com CRF e CHF, desidratação, doença hepática, idade avançada) é acompanhada pela produção de PGE ₂ e PP ₂. Essas PGs induzem a vasodilatação local para manter o fluxo sangüíneo glomerular normal, e também estimulam diurese, naresis de sódio e liberação de renina. Se esse paciente tomar NSAIDs, ele diminuiu o fluxo sangüíneo renal e a filtração glomerular, aumentou a secreção de hormônio antidiurético, cloreto de sódio e retenção de água, liberação de renina reprimida. Existe um estado de hipoaldosteronismo giporeninêmico, possivelmente o desenvolvimento de insuficiência renal aguda. Inibição de AINEs A COX também pode levar à hipercalemia, especialmente em pacientes com doenças concomitantes, principalmente diabetes mellitus, além de nivelar os efeitos da terapia diurética e anti-hipertensiva.

A nefrite intersticial alérgica é uma manifestação de idiossincrasia aos AINEs, acompanhada de febre, erupções cutâneas e eosinofilia, ocorre 1-2 semanas após o início da terapia com AINEs e sofre desenvolvimento reverso quando são retiradas. Outras manifestações de idiossincrasia para AINEs incluem nefrose lipoide e necrose papilar.

Apesar de a hepatotoxicidade ser uma manifestação rara de intolerância a AINE, a incidência deste efeito colateral varia com o uso de diferentes fármacos deste grupo. Assim, o dano no fígado ao tomar ácido acetilsalicílico depende da dose do fármaco e da doença - com lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide juvenil, a hepatotoxicidade se desenvolve mais frequentemente do que com outras doenças. A hepatopatia causada pelo uso de ácido acetilsalicílico, muitas vezes ocorre de forma assintomática, raramente leva ao desenvolvimento de insuficiência hepática crônica e muito raramente - a um desfecho letal.

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Tipos de dano ao fígado induzido pelos AINEs

Hepatocelular	Cholestatic	Misturado
Ácido acetilsalicílico Diclofenaco Ibuprofeno	Benoxaprofeno Nabucco	Sulindak Pyroxycam Naproxen

Além disso, houve dados sobre danos no fígado com nimesulida.

A maioria dos pacientes que tomam essa classe de drogas estão entre os idosos que precisam de prevenção constante de eventos cardiovasculares agudos. Com base na análise 181,441 histórias WA Ray et al (2002) concluíram que, apesar do conjunto de bloqueio da COX-1 e COX-2, NSAID não selectivos não exercem acção cardioprotectora (em contraste com a dose baixa de aspirina), de modo que eles podem ser prescritos junto com ácido acetilsalicílico. Então, blocos de ibuprofeno o efeito inibitório do ácido acetilsalicílico em doses baixas, sobre a libertação de tromboxano e agregação de plaquetas, e uma diclofenaco de acção lenta tem atrasado e, por conseguinte, efeitos semelhantes combinado com ácido acetilsalicílico melhor. Ao mesmo tempo, verificou-se que coxibs e paracetamol não competem com o ácido acetilsalicílico em baixas doses em relação à função de desagregação. No entanto, o ácido acetilsalicílico pode piorar a tolerabilidade dos AINEs, como demonstrado no estudo da CLASSE. Assim, ao escolher NSAIDs para pacientes que recebem ácido acetilsalicílico em doses baixas, é necessário levar em consideração a natureza de sua interação.

AINEs causando efeitos colaterais por parte do fígado

Muito raramente	Ibuprofeno
	Indometacin
	Naproxen
	Oxaprozina
	Pyroxycam
Raramente	Diclofenaco
	Fenilbutazon
	Sulindak

Nos últimos anos, o problema da interação de AINEs e drogas anti-hipertensivas, bem como o uso de AINEs na hipertensão, tornou-se tópico. Sabe-se que, em conexão com a supressão da COX-1 necessária para manter muitas funções fisiológicas incluindo o fluxo sanguíneo renal, os AINEs podem neutralizar o efeito de vários agentes anti-hipertensivas, especialmente com inibidores da ACE e bloqueadores beta-adrenérgicos. Além disso, o efeito de inibidores específicos da COX-2 no sistema cardiovascular não foi adequadamente estudado. Num estudo comparativo randomizado, uso de celecoxib (200 mg / dia) e rofecoxib (25 mg / dia) em mais de 800 pacientes com osteoartrite receberam terapia anti-hipertensiva para a hipertensão essencial, A. Welton et al (2001) verificaram que a pressão sanguínea sistólica aumentou em 17% dos pacientes que tomaram rofecoxib e 11% dos que receberam celecoxib e PA diastólica em 2,3 e 1,5%, respectivamente. Após 6 semanas de tratamento em pacientes que receberam rofecoxib, a pressão arterial sistólica aumentou em média 2,5 mm Hg. Art. Em comparação com o inicial, e no grupo de pacientes que tomaram celecoxib, até diminuiu 0,5 mm Hg. Art. Os autores concluíram sobre a compatibilidade de coxibs e drogas hipotensas, mas a tolerabilidade do celecoxib foi melhor - menos síndrome edematosa e desestabilização da PA. Cerca de metade dos pacientes em ambos os grupos de fármacos preparados Número diuréticos hipotensivos, inibidores de ACE, antagonistas do cálcio, bloqueadores beta-adrenoceptores em monoterapia, os pacientes remanescentes em cada grupo (48,5 e 44,9%, respectivamente - celecoxib e rofecoxib) e terapia de combinação mais de um terço (37,9 e 37,1%) em cada grupo - ácido acetilsalicílico em doses baixas. Assim, os resultados deste estudo indicam compatibilidade de inibidores específicos rofecoxib e celecoxib com vários fármacos anti-hipertensivos, ou suas combinações de COX-2, bem como uma associação com o ácido acetilsalicílico, na presença do risco de trombose.

Além da PG mediada, os NSAIDs também têm outros efeitos que não estão associados à PG e COX. Entre eles - um impacto direto em vários processos em células e membranas celulares. Assim, os AINEs inibem a ativação e a quimiotaxia dos granulócitos neutrofílicos, reduzem a produção de radicais livres de oxigênio neles. Como substâncias lipofílicas, os AINEs são incorporados na bicamada lipídica das membranas celulares e, assim, impedindo a interação entre proteínas, inibem a transmissão do sinal. Alguns AINEs in vitro inibem a entrada de fagócitos na zona de inflamação.

Juntamente com a inibição da síntese de GH, existem dados sobre outros mecanismos de atividade analgésica de AINEs. Eles incluem: opioidnopodobnoe central de acção antinociceptiva: bloqueio do NMDA-petseptorov (aumento da síntese de ácido kinureninovoy), muda de conformação e subunidade G-proteína, a inibição de sinais de dor aferentes (neuroquininas, ácido glutâmico), níveis elevados de 5-hidroxitriptamina. A existência de um mecanismo independente de PG-evidência indirecta de dados de dissociação entre anti-inflamatória (COX-dependente) e analgésica (antinociceptiva) efeitos dos AINEs.

Classificação de AINEs

Uma série de AINEs afetam a síntese de proteoglicanos por condrócitos in vitro. JT Dinger e M. Parker (1997) propuseram a classificação dos AINEs com base no seu efeito in vitro na síntese de componentes da matriz de cartilagem na osteoartrite:

inibitório:

• indometacina
• naproxeno,
• ibuprofeno,
• nimesulida,

neutro:

• piroxiciclina,
• nódulos

estimulante:

• tenidap,
• aceclofenaco.

No entanto, a extrapolação dos resultados desses estudos para o corpo humano é questionável. GJ Carrol e co-autores (1992) realizaram aspiração mensal do líquido articular das articulações do joelho em 20 pacientes com osteoartrose que tomaram piroxicam e encontraram uma ligeira diminuição na concentração de sulfato de keratan. Apesar do fato de que os resultados obtidos podem indicar uma diminuição do catabolismo dos proteoglicanos, como enfatizam os autores, outras interpretações são possíveis.

Os salicilatos inibem a atividade da fosfolipase C nos macrófagos. Alguns AINEs in vitro inibem a produção de fator reumatóide, impedem a adesão de granulócitos neutrofílicos a endoteliitos e reduzem a expressão de L-selectinas, inibindo assim a migração de granulócitos para a zona inflamatória.

Outro efeito biológico não relacionado aos GEE dos AINEs é o efeito sobre o metabolismo do óxido nítrico. Assim, os AINEs inibem a transcrição dependente de NF-kV, o que leva ao bloqueio da NO-sintase induzível. Última induzida por citocinas pró-inflamatórias, produz grandes quantidades de NO, conduzindo a um aumento dos sinais de inflamação -. Hiperemia, aumento da permeabilidade vascular, etc O ácido acetilsalicílico em doses terapêuticas inibe a express de NO-sintase indutivel e subsequente produção de NO.

Assim, dependendo da natureza do bloqueio da COX, os AINEs são divididos em inibidores COX seletivos e não seletivos. Os inibidores seletivos da COX-2 apresentam um menor espectro de efeitos colaterais e melhor tolerabilidade. AINEs selectividade relativa para cada um dos isómeros é definida como a proporção de COX-2 / COX-1 e 1C é calculado a partir do indicador ₅₀ da droga para ambas as isoformas que exprime a concentração de droga que inibe a síntese de PG por 50%. O coeficiente de seletividade abaixo de 1 indica seletividade relativa para COX-2, enquanto o coeficiente acima de 1 é seletividade relativa para COX-1.

Classificação de AINEs, dependendo da sua capacidade de bloquear seletivamente a atividade de COX-1 ou COX-2

Inibidores seletivos da COX-1	Inibidores de COX-1 e COX-2	Inibidores seletivos da COX-2	Inibidores altamente seletivos de COX-2
Ácido acetil-salicílico em doses baixas	A maioria dos AINEs	Meloxicam Nabucco Eto-dolac Nimesulid	Celecoxib Rofokoksik Flosulida

Para determinar a seletividade COX dos AINEs, são utilizados vários modelos experimentais. Deve notar-se que uma selectividade estudos de comparação directa AINEs obtidos em laboratórios diferentes, não é possível, uma vez que 1C indicadores ₅₀ e a proporção de COX-2 / COX-1 é muito variado, mesmo quando se utiliza a mesma metodologia. Esta variabilidade pode depender do tipo de células utilizados como um modelo, tal como a preparação de enzima, o tempo de incubação com AINEs método de indução de teor de proteína da COX-2 no meio de cultura e outros. Assim, por exemplo, nabumetona exibe propriedades de COX-2 selectivos no modelo utilizando membranas microssomais enzima de murino, mas COX-2-selectividade não é suficiente para mostrar que a enzima humana em modelos celulares ou membranas microssomais ou células no sangue humano ex vivo (P. Patrignani et al., 1994).

Assim, para avaliar melhor a seletividade dos AINEs, é necessário que os resultados sejam confirmados em vários modelos. Os mais reveladores foram estudos usando células de sangue humano. Embora o valor absoluto possa variar, a ordem da razão COX-2 / COX-1 é geralmente a mesma quando os compostos são examinados de várias maneiras.

Os inibidores de COX não seletivos não perderam sua relevância devido à sua alta atividade antiinflamatória, efeito analgésico pronunciado, mas seu uso está associado a uma maior probabilidade de desenvolver efeitos colaterais.

Existem várias dezenas de AINEs, semelhantes em propriedades químicas, farmacológicas e mecanismo de ação.

Até à data, não há evidências claras da superioridade de um AINE sobre outro em eficácia. Mesmo que, de acordo com o estudo multicêntrico, as vantagens da droga neste grupo sejam reveladas, isso geralmente não é confirmado na prática clínica de rotina. No entanto, é realista avaliar e comparar a tolerabilidade dos AINEs. A segurança é a principal característica pela qual os medicamentos deste grupo diferem.

Em um estudo multicêntrico, The LINK Study, demonstrou-se que o uso prolongado de indometacina resulta em um aumento de 2 vezes na perda de cartilagem das articulações em comparação com o placebo. A hepatotoxicidade é mais frequentemente observada com o tratamento com diclofenaco. A meningite asséptica é uma reação lateral rara mas severa ao tomar ibuprofeno e sulindac. A cistite é uma complicação observada com o ácido tiaprofênico; A alveolite pode ser induzida pelo naproxeno, a indometacina causa sonolência. Alterações na fórmula sanguínea, bem como várias erupções cutâneas podem ocasionalmente ocorrer quando todos os AINEs são retirados. De acordo com N. Bateman (1994), entre os AINEs não seletivos, o ibuprofeno eo diclofenaco são os mais seguros e os mais tóxicos são o piroxicam e o azaprope. No entanto, D. Henry e co-autores (1996) determinaram que a tolerabilidade do ibuprofeno em altas doses não diferia da do naproxeno e da indometacina. Ao mesmo tempo, a eficácia e a segurança dos derivados do ácido propiónico serviram de base para a produção de formas OTC desses medicamentos (ibuprofeno, cetoprofeno e naproxeno), que são amplamente utilizados para aliviar a dor de várias etiologias.

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Classificação de AINEs por estrutura química

I. Derivados de ácidos
Ácidos arilcarboxílicos
A. Derivados de ácido salicílico (salicilatos)	B. Os derivados do ácido antranílico (fenamatos)
Ácido acetilsalicílico	Ácido flufenâmico
Diflunisal	Ácido mefenâmico
Trisalicilato	MEKLOFENAMIC ACID
Benorilat	Ácido niflumico
Salicilato de sódio	Ácido tóxico
Ácidos arilalcanoicos
A. Derivados de ácido arilacético	B. Derivados de ácido heteroarilacético
Diclofenaco	Tolmetina
Fenklofenak	Zomepirak
Alclofenac	Klooperak
Fentianzac	Ketorolac
B. Derivados de ácido indol / indolacético	D. Derivados de ácido arilpropiónico
Indometacin	Ibuprofeno
Sulindak	Flurbiprofeno
Eto-dolac	Ketoprofeno
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofeno
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofeno
	Acidez tiaprofenic
	Pirprofen
Ácidos Enolik
A. Derivados de pirazolona de pirazolidinadionas)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Pyroxycam
Oxford Watch	Sudoxicam
Azapropazona	Meloxicam
Feprazone	Feprazone
II. Derivados não-ácidos
Flurprovvazone	Prokvazon
Flumizole	Tataramide
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizol
Nabucco	Nimesulid
III. Preparados combinados
Diclofenac + misoprostol
Fenilbutazona + dexametasona e outros.

Devido aos efeitos secundários graves do aparelho digestivo causadas por AINEs dependerá da dose de droga, prescrever COX-n selectivo paciente AINEs com osteoartrite para o alívio da dor deverá ser baixa, isto é. E. "Analgésico" dose, o que pode ser aumentada para "anti-inflamatório ", Se o primeiro acabou por ser ineficaz. Os pacientes com risco de AINEs não seletivos COX, mesmo em baixas doses, devem ser prescritos em combinação com gastroprotectores.

Em uma mucosa estudo clínico controlado com placebo, 6-meses (Misoprostol Úlcera Complicações Resultados Avaliação da segurança) adição de misoprostol GEE análogo sintético (800 ug / dia) a NSAID resultou em menor incidência de efeitos secundários graves do sistema digestivo para 40% em comparação com o placebo. Apesar do grande número de pacientes examinados (cerca de 9.000.000), a diminuição com o uso de misoprostol do risco de efeitos colaterais quase não atingiu significância estatística (p = 0,049). Além disso, o uso de misoprostol foi associado a outros efeitos colaterais relacionados à dose, em particular com a diarréia. O Misoprostol em uma dose de 400 mcg / dia foi melhor tolerado do que na dose de 800 mcg / dia, mas, de acordo com a fibrogastroscopia, era menos provável que causasse um efeito gastroprotetor.

Como alternativa ao misoprostol, é aconselhável usar antagonistas do receptor H ₂ (por exemplo, famotidina) ou bloqueadores de bomba de protões (por exemplo, omeprazole). Ambos os grupos de fármacos demonstraram eficácia no tratamento e prevenção de úlceras induzidas por AINE em estudos com fibrogastroscopia. No entanto, em doses terapêuticas normais, os antagonistas de H ₂ foram menos eficazes do que o misoprostol, enquanto que o omeprazole não era inferior em eficácia ao tratamento de úlceras induzidas por AINE, foi melhor tolerado e caracterizou-se por uma menor taxa de recaída.

O Meloxicam é um inibidor seletivo da COX-2. A segurança do meloxicam in vivo e a sua eficácia em pacientes com osteoartrite são observadas em numerosas publicações.

A principal tarefa de um estudo multicêntrico, prospectivo, duplo-cego, randomizado meloxicam em grande escala Avaliação de Segurança Estudo Internacional (MELISSA) foi investigar a tolerabilidade do meloxicam (na Ucrânia é registrado e usado a droga Movalis empresa de produção «Boehringer Ingelheim») em grandes grupos relativamente não-randomizados de pacientes com e complementar os dados obtidos outros estudos em ambientes mais limitados (Hawkey C. Et al., 1998). Como comparador, o diclofenaco, um fármaco com um nível relativamente baixo de toxicidade em relação ao trato digestivo, foi escolhido. De acordo com estudos Distel M. Et al (1996) e J. Hosie et al (1996), a dose de meloxicam é de 7,5 mg / dia tem sido recomendada para utilizar durante um curto campo de exacerbação dos sintomas de osteoartrite. O estudo incluiu 10.051 pacientes com osteoartrite, que foram divididos em três grupos, dependendo do tratamento recebido (meloxicam - 7,5 mg / dia, a forma de dosagem de diclofenac com libertação modificada da substância activa - 100 mg / dia ou placebo durante 28 dias) . No grupo de pacientes que receberam meloxicam, registaram-se significativamente menos efeitos colaterais do sistema digestivo do que nos pacientes tratados com diclofenaco (Figura 99). O grupo de meloxicam a 5, e no grupo do diclofenac, em 7 pacientes tiveram efeitos secundários graves (acção ulcerogénico úlcera perfuração, sangramento gastrointestinal) (p> 0,05). Endoscópicamente, 4 pacientes que receberam diclofenaco foram encontrados com complicações de ulceração, enquanto nenhum grupo de meloxicam foi encontrado. No grupo meloxicam, a duração total da hospitalização por desenvolvimento de efeitos colaterais foi de 5 dias, enquanto que no grupo do diclofenac, 121 dias. Entre os que recusaram o tratamento a esse respeito, 254 (5,48%) pacientes receberam meloxicam e 373 pacientes (7,96%) - diclofenac (p <0,001). Os efeitos secundários do tracto digestivo ter sido a causa de falha de pacientes a continuar o tratamento em 3,02% dos casos no grupo de meloxicam e 6,14% de diclofenac de grupo (p <0,001). No entanto, um número significativamente maior de pacientes tratados com meloxicam, recusaram tratamento adicional por causa da sua eficiência insuficiente (80 4635 no grupo 49 de meloxicam e diclofenac no grupo 4688, p <0,01). No grupo de pacientes que tomaram diclofenaco, também observou uma dinâmica positiva mais pronunciada para a sua dor do que no grupo meloxicam. Assim, os resultados demonstram que o meloxicam significativamente melhor perfil de tolerabilidade em comparação com outros AINEs, incluindo o diclofenac, os quais podem ser causados pela selectividade COX-2, bem como de outros factores (por exemplo, doses).

Meta-análise de 10 estudos comparativos randomizados com a eficácia e / ou tolerabilidade do meloxicam em doses de 7,5 mg / dia e 15 mg / dia e o NSAID referência (piroxicam - 20 mg / dia, diclofenac - 100 mg / d, naproxeno - 750 mg / dia) mostraram que o primeiro causou significativamente menos efeitos colaterais do que os NSAID de referência (relação relativa - OS - 0,64, IC 95% 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Em particular, em pacientes que tomaram meloxicam, menos efeito ulcerogênico, perfuração da úlcera e sangramento gastrointestinal (OC = 0.52.95% CI 0.28-0.96), raramente recusaram o tratamento posterior devido ao desenvolvimento efeitos colaterais (OC = 0,59, IC 95% 0,52-0,67), bem como menos queixaram-se de dispepsia (OC = 0,73,95% IC 0,64-0,84).

Nimesulide é um NSAID que difere quimicamente de outros membros desta classe na ausência de propriedades ácidas. Nimesulide é um representante de um grupo relativamente novo de derivados de sulfonanilida (Bennett A., 1996). Curiosamente, inicialmente a nimesulida foi caracterizada como um inibidor de COX fraco, que foi encontrado em vários estudos in vitro. Supunha-se que, para a nimesulida, o mecanismo "não estaminandina" é mais importante. De acordo com JR Vane e RM Boning (1996), a seletividade da nimesulida, determinada in vitro usando um sistema de células intactas, é de 0,1.

A farmacocinética do fármaco está associada não apenas à sua seletividade para a COX-2, mas também à peculiaridade da sua estrutura química (ao contrário de outros AINEs, nimesulida possui propriedades de ácido fraco) e meia-vida (nimesulida 1,5-5 h, piroxicam- cerca de 2 dias).

O bloqueio da enzima fosfodiesterase IV também causa outros efeitos positivos da nimesulida:

• opressão da produção de radicais livres de oxigênio,
• bloqueio de metaloproteases (estromelisina (proteoglicanase) e colagenase)
• efeito anti-histamínico.

Os resultados de numerosos estudos indicam a alta eficácia e segurança da nimesulida em pacientes com osteoartrite. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, P. Blardi e co-autores (1991) estudaram a eficácia da nimesulida em 40 pacientes com "osteoartrose de várias localizações" e descobriram a vantagem da nimesulida na redução da dor nas articulações e da rigidez matinal. Em outro estudo com design similar, RL Dreiser e co-autores (1991) encontraram uma vantagem significativa da nimesulida em comparação com o placebo no tratamento de 60 pacientes com osteoartrose das articulações do joelho durante 2 semanas de acordo com a sua dor e API Leken, com a incidência de efeitos colaterais no grupo de pacientes , que recebeu a droga, não excedeu a do grupo placebo.

Na tabela. Os resultados de estudos controlados que comparam a eficácia e a segurança da nimesulida com os NSAID de referência são resumidos. A duração do tratamento durante esses estudos variou de 3 semanas a 6 meses, a nimesulida e os comparadores foram prescritos a doses terapêuticas, com exceção de um estudo realizado por V. Fossaluzza et al. (1989), em que a dose diária de naproxeno (500 mg) era claramente inadequada.

Celecoxib é o primeiro representante de um grupo de coxibs - inibidores específicos da COX-2. O fármaco cumpre todos os critérios de um inibidor de COX-2 NSAIDs específicos - inibe COX-2 in vitro e in vivo, exibe actividade anti-inflamatória e analgésica em seres humanos, a dose necessária para inibir a síntese de PG no estômago e a agregação plaquetária in vivo, muitas vezes mais elevados terapêutico. Para inibir a atividade da COX-1, a concentração de celecoxib deve ser 375 vezes maior do que a atividade COX-2.

Um dos primeiros grandes estudos comparativos da eficácia do celecoxib (na Ucrânia, a preparação da Celebreks foi registrada, promovida conjuntamente pela Pfizen e Pharmacia Corp.) foi um estudo realizado por L. Simon e co-autores (1999), em que 1.149 pacientes com osteoartrite divididos em vários grupos: celecoxib 100, 200 e 400 mg duas vezes ao dia (240,235 e 218 pacientes, respectivamente), naproxeno 500 mg duas vezes por dia (225 pacientes) e placebo (213 pacientes). A eficácia de ambos os medicamentos foi significativamente maior do que o placebo. A incidência de úlceras na mucosa gastrointestinal no grupo placebo foi de 4%, não diferiu da dos pacientes que receberam celecoxib (a uma dose de 100 mg duas vezes ao dia - 6%, em uma dose de 200 mg duas vezes ao dia - 4% , em uma dose de 400 mg duas vezes ao dia - 6%, p> 0,05 em todos os casos). A incidência de dano do aparelho digestivo em pacientes com naproxeno foi significativamente maior - 26% (p <0,001 em comparação com placebo e todas as doses de celecoxib).

A classe ( de O celecoxib longo prazo do Estudo de Segurança da artrite) - um estudo multicêntrico (386 locais) controlado, duplo-cego, randomizado de tolerabilidade de celecoxib em 8059 pacientes com osteoartrite e artrite reumatóide. O fármaco em estudo foi administrado a uma dose de 400 mg de 2 ou 4 vezes por dia, ou seja, a uma dose em 2 ou 4 vezes mais elevados do que o permitido pela FDA para pacientes com artrite reumatóide e osteoartrite, enquanto os fármacos de referência administrados em doses terapêuticas: .. Ibuprofeno dose 800 mg 3 vezes ao dia e diclofenaco na dose de 75 mg 2 vezes ao dia. Além disso, para a prevenção de eventos cardiovasculares agudos, a admissão de ácido acetilsalicílico em uma dose de menos de 325 mg / dia. Os resultados sugerem que a incidência de efeitos adversos no tracto gastrointestinal superior utilizando o celecoxib numa dose 2-4 vezes maior do que o máximo terapêutico, durante 6 meses menos do que quando os medicamentos de comparação (ibuprofeno e diclofenac) em doses terapêuticas padrão. Os doentes que tomam AINE eram significativamente mais provável do que o celecoxib no tratamento, observado o desenvolvimento de úlceras sintomáticas do tracto gastrointestinal superior e suas complicações (perfuração, estenose, sangramento) - no grupo celecoxib a frequência destes acontecimentos adversos foi de 2,08%, no grupo de drogas de comparação - 3,54% (p = 0,02). Uma análise estatística mais detalhada revelou a ausência de diferenças significativas na incidência de complicações de úlceras gástricas e duodenais entre os grupos estudados (0,76 e 1,45%, respectivamente, p = 0,09). De acordo com os autores, foi associada com a parte de recepção dos pacientes (> 20%) de ácido acetilsalicílico - entre esta incidência população paciente de complicações de úlceras pépticas nos grupos de celecoxib e de drogas de comparação foram, respectivamente, 2,01 e 2,12% (p = 0,92) , a freqüência de úlceras sintomáticas e suas complicações - respectivamente 4,7 e 6% (p = 0,49). Ao mesmo tempo em pacientes não tomar aspirina foram detectadas diferenças estatisticamente significativas entre a incidência de complicações pepticheskihyazv grupos celecoxib (0,44%) e AINEs (1,27%, p = 0,04), e a frequência das úlceras e sintomáticos suas complicações (1,4 e 2,91%, respectivamente, p = 0,02). No entanto, a incidência de efeitos colaterais do sistema cardiovascular nos grupos celecoxib e NSAID foi a mesma independentemente da ingestão de ácido acetilsalicílico. Assim, de acordo com estudos de classe para o celecoxib em doses superiores a uma terapêutica, caracterizada por uma menor incidência de úlcera sintomático tracto gastrointestinal superior, em comparação com NSAIDs em doses padrão. A terapia concomitante com ácido acetilsalicílico em baixas doses levou a um piora da tolerabilidade do celecoxib em pacientes com osteoartrite e artrite reumatóide.

Dado que o celecoxib não inibir a COX-1 e, portanto, ao contrário de NSAIDs não selectivos nenhum efeito sobre a agregação de plaquetas, recentemente extensivamente discute a possível aumento na frequência de eventos cardiovasculares, devido a um estado de hipercoagulabilidade (infarktmiokarda, acidente vascular cerebral), descrito anteriormente em pacientes que tomam outro inibidor específico de COX-2 - rofecoxib. No entanto, na análise de um banco de dados que incluiu mais de 13.000 pacientes tratados com celecoxib e os resultados de um estudo CLASS em pacientes com OA e RA, não houve aumento na incidência dessas complicações.

O objetivo de outro estudo duplo-cego, controlado com placebo e randomizado foi comparar a eficácia e tolerabilidade do celecoxib 200 mg / dia e o diclofenaco 150 mg / dia em 600 pacientes com OA do joelho. A dinâmica dos critérios primários de eficácia (VASH e WOMAC) no contexto da terapia com celecoxib e diclofenaco durante 6 semanas foi mais pronunciada do que no grupo placebo. Ao mesmo tempo, não houve diferença estatisticamente significativa na eficácia entre aqueles que receberam celebrex e diclofenaco. Em 51% dos pacientes, os efeitos colaterais foram observados (no grupo placebo - em 50%, no grupo celecoxib - em 50% e no grupo diclofenac - em 54% dos casos).

A aparência de edema periférico, flatulência e mialgia foi observada mais frequentemente nos grupos celecoxib e diclofenac do que no grupo placebo: outros efeitos colaterais foram igualmente comuns em pacientes que tomaram celecoxib e placebo. Em pacientes que tomaram diclofenaco, os efeitos colaterais do sistema digestivo foram registrados mais freqüentemente do que nos grupos celecoxib e placebo (25, 19 e 18%, respectivamente), entre eles dispepsia, diarréia, dor abdominal, náuseas e constipação. Além disso, um aumento estatisticamente significativo no nível de transaminases hepáticas, creatinina sérica e diminuição da concentração de hemoglobina em comparação com placebo foi observado no grupo do diclofenac. No grupo celecoxib, nenhum desses fenômenos foi identificado. Pode-se concluir que a eficácia do celecoxib 200 mg / dia na redução dos sintomas da osteoartrite do joelho é equivalente à do diclofenaco 150 mg / dia, mas o celecoxib é superior em segurança e tolerabilidade.

Estudos recentes sugerindo a participação da COX-2 no desenvolvimento normal do rim durante a embriogênese e a manutenção do equilíbrio eletrolítico exigem um estudo mais profundo dos efeitos colaterais nefrológicos e cardiovasculares do celecoxib. Além disso, foram obtidos dados sobre a redução do efeito hipotensivo dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE) por outro inibidor específico da COX-2, com rofecoxib e um aumento da pressão arterial relacionado à dose e o desenvolvimento de edema periférico. Portanto, os dados de A. Whelton e co-autores (2000), que analisaram os resultados de 50 ensaios clínicos envolvendo mais de 13 000 pacientes, cerca de 5000 dos quais tomaram celecoxib por pelo menos 2 anos, são de particular interesse.

Os efeitos colaterais mais comuns foram edema periférico (2,1%), hipertensão arterial (0,8%), mas seu desenvolvimento não dependia da dose e duração do tratamento. Em geral, a freqüência de edema periférico em pacientes que receberam celecoxib não diferiu daquela em pacientes tratados com placebo e foi menor do que com AINEs não-seletivos. O desenvolvimento do edema não provocou aumento do peso corporal ou aumento da pressão arterial, tanto no grupo como em todo ou em pacientes com fatores de risco para esta complicação, como aqueles que recebem terapia diurética. Não houve interações medicamentosas negativas de celecoxib com bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA e diuréticos. Todos esses dados mostram de forma convincente que o celecoxib não só possui um perfil de segurança favorável para o trato digestivo, mas também é bem tolerado por pacientes com alto risco de dano renal induzido por AINE e patologia cardiovascular. Assim, o desenvolvimento de efeitos colaterais nefrológicos e cardiovasculares não é uma propriedade específica da classe de inibidores da COX-2 e provavelmente está associado à idiossincrasia no rofecoxib ou nos seus metabolitos.

A análise preliminar mostrou os benefícios farmacoeconômicos do celecoxib em comparação com os AINEs não-seletivos em pacientes com risco de desenvolver complicações graves induzidas por AINE no trato digestivo, levando em consideração os custos de sua prevenção (uso de misoprostol ou omeprazole). Por exemplo, em pacientes com AR sem risco de desenvolver AINE-gastropatia, a incidência dessas complicações é de 0,4%. Supondo que o celecoxib reduz a incidência desta complicação em 50%, uma complicação será prevenida em apenas 1 em cada 500 pacientes. Ao mesmo tempo, em pacientes idosos com 5% de risco de complicações induzidas por AINE, o tratamento com celecoxib pode prevenir seu desenvolvimento em 1 dos 40 pacientes. Isso serviu de base para a inclusão de inibidores de COX-2 (e principalmente celecoxib) no padrão de terapia OA nos Estados Unidos (ACR, 2000).

O objetivo do nosso estudo foi otimizar a qualidade do tratamento com base na inclusão no complexo de tratamento de drogas do inibidor de OA-COX-2 celecoxib e estudar seu efeito sobre a qualidade de vida dos pacientes.

Foram examinados 15 pacientes com OA com idade entre 49-65 anos, a duração média da doença foi de 5,0 + 2,3 anos. Um critério obrigatório para inclusão no estudo foi a presença de articulações no joelho. Em 10 pacientes com OA, o estágio radiográfico II foi diagnosticado, em 5 pacientes - III. O período de lavagem para AINEs foi de pelo menos 7 dias antes do início do estudo. Pacientes com OA receberam celecoxib a uma dose de 200 mg / dia durante 3 meses.

Para determinar a eficácia da terapia em pacientes com osteoartrite, o índice de Leken, dor no VAS, foram avaliados o sucesso do tratamento na opinião do paciente e do médico. Todos os pacientes com osteoartrite antes e após o curso da terapia foram submetidos a um estudo ultra-sonográfico das articulações do joelho na SONOLINE Omnia (Siemens) com um transdutor linear de 7,5 l70 (freqüência 7,5 MHz) no modo orto nos planos longitudinal e transversal. Durante o ultra-som, foi realizada uma avaliação camada por camada da cápsula articular e sua membrana sinovial, bem como fluido sinovial, cartilagem hialina, epífises de ossos e tecidos periarticulares.

A qualidade de vida foi avaliada utilizando o questionário SF-36.

Em pacientes com OA no contexto da terapia com celecoxib, a gravidade da dor por VAS diminuiu 54%, o índice Leken em 51%. Os pacientes avaliaram a eficácia do tratamento com celecoxib como muito bom e bom (9 e 6 pessoas, respectivamente).

De acordo com a análise das escalas SF-36, o efeito da doença no estado emocional, funções físicas e saúde mental dos pacientes não é muito significativo. Observou-se um grande número de respostas positivas ao tratamento.

A tolerabilidade do tratamento é avaliada como boa e muito boa tanto pelo médico como pelos pacientes. A náusea foi observada em 1 paciente, 2 - dor na região epigástrica e quadrante superior direito, em 1 - redução da acuidade visual (não houve alterações objetivas no exame do oftalmologista).

Todos os efeitos colaterais desapareceram por conta própria e não exigiram o cancelamento ou a redução da dose do medicamento.

Em 85% dos pacientes com osteoartrite, o esquema proposto de terapia permitiu interromper completamente a dor, e a sinovite previamente observada (de acordo com o exame clínico, ultra-som) não foi encontrada em nenhum dos pacientes.

Sob a influência da terapia complexa, a maioria dos indicadores de qualidade de vida e especialmente a atividade diária e o estado emocional melhoraram significativamente nos pacientes.

Outro representante do grupo coxib é rofecoxib. A eficácia do rofecoxib em pacientes com osteoartrite (a uma dose de 12,5 mg / dia e 25 mg / dia), artrite reumatóide (25 mg / dia) e dor síndrome na parte inferior das costas (25 mg / dia) foi instalado uma série de estudos clínicos. De acordo com estudo duplo-cego randomizado comparativo aplicação de celecoxib de 200 mg, controlado com placebo / dia (63 pacientes com osteoartrite do joelho) e rofecoxib 25 mg / dia (59 pacientes com osteoartrite do joelho), após 6 semanas de tratamento, as diferenças estatisticamente significativas nas dinâmica positiva de critérios de desempenho chave em pacientes que receberam celecoxib e rofecoxib foram encontrados (p> 0,55), enquanto que as alterações nos índices foram significativamente maiores do que no grupo de placebo (p <0,05). O número total de eventos adversos no celecoxib e rofecoxib grupos foi o mesmo, mas nos primeiros efeitos colaterais muito menos marcados a partir do tracto digestivo, indicando uma melhor tolerabilidade, em comparação com rofecoxib celecoxib nas doses investigadas.

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