Demência na doença de Alzheimer: tratamento

Atualmente FDA aprovou o uso de Alzheimer quatro inibidores da acetilcolinesterase leves e moderadas - tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina, com demência grave - subtipo memantina NMDA antagonista dos receptores de glutamato.

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Takraw

A tacrina (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina) foi o primeiro inibidor da colinesterase a ser aprovado para uso na doença de Alzheimer. É um inibidor reversível não competitivo de ação central da acetilcolinesterase. Embora o fármaco tenha sido sintetizado em 1945, sua capacidade de inibir a acetilcolinesterase foi detectada somente em 1953. Tacrine retarda o aumento dos sintomas em alguns pacientes com doença de Alzheimer, mas vários meses de titulação são necessários para obter uma dose terapêutica. O uso de tacrina na doença de Alzheimer é limitado pela necessidade de quatro vezes por dia e monitoramento freqüente da concentração do fármaco no soro, além do risco de efeito hepatotóxico e efeitos colaterais do trato gastrointestinal.

Farmacocinética

O Tacrine é bem absorvido no intestino, mas sua biodisponibilidade pode ser reduzida em 30-40% quando tomado com alimentos. A concentração do fármaco no plasma atinge um pico 1-2 horas após a ingestão. A concentração constante é alcançada 24-36 horas após o início da ingestão regular. O volume de distribuição da tacrina é de 300 l / kg, e o período de semi-eliminação é de 2 a 3 h. A droga é metabolizada no fígado pelas isoenzimas CYP1A2 HCYP2D6. Ele sofre hidroxilação e conjugação com a formação de 1-hidroxi-tacrina. Uma vez que apenas uma quantidade muito pequena de tacrina é excretada pelos rins, a correção da dose não é necessária em pacientes com insuficiência renal.

Farmacodinâmica

Com base na ação farmacológica da tacrina, pode-se assumir que seu efeito terapêutico está associado a um aumento na concentração de acetilcolina no cérebro. A relação entre a concentração de tacrina no plasma e a dose tomada internamente não é linear. A concentração de tacrina no plasma nas mulheres é duas vezes maior que a dos homens, possivelmente devido à menor atividade do CYP1A2. Uma vez que os componentes da fumaça do tabaco induzem CYP1A2, os fumantes têm um nível de tacrina no soro um terço menos do que os não fumantes. O apuramento de Tacrine é independente da idade.

Ensaios clínicos

Chama-se a atenção para a considerável variabilidade na correção metodológica de vários estudos clínicos que avaliam a eficácia da tacrina na doença de Alzheimer. Assim, os primeiros estudos deram resultados promissores, mas não foram controlados. Os resultados de estudos subsequentes na década de 1980 foram ambíguos, o que foi explicado por erros de cálculo metodológicos, incluindo o uso de doses inadequadas ou a duração insuficiente do tratamento. E somente após dois estudos bem planejados de 12 e 30 semanas que demonstram a eficácia da tacrina, o medicamento foi aprovado para uso.

Problemas associados ao uso do medicamento

Para obter um efeito terapêutico, a dose diária de tacrina deve ser de pelo menos 80 mg e, em regra, mais de 120 mg. Neste caso, o período mínimo de titulação necessário para atingir uma dose de 120 mg / dia deve ser de pelo menos 12 semanas. Se houver efeitos colaterais do trato gastrointestinal ou um aumento na atividade das transaminases, o período de titulação pode ser aumentado. A ingestão de tacrina deve ser interrompida se a atividade das transaminases hepáticas exceder o nível superior da norma por um fator de 5. No entanto, a administração do fármaco pode ser retomada após a normalização do nível de transaminases, uma vez que, neste caso, uma dose que exceda uma linha de base pode ser alcançada num número significativo, desde que a titulação seja mais lenta. Durante os ensaios clínicos, não houve resultados letais causados pela hepatite. Tacrine deve ser usado com precaução em distúrbios supraventriculares do ritmo cardíaco e da úlcera péptica, uma vez que o fármaco aumenta a atividade parassimpática.

Efeitos colaterais

Na maioria das vezes, a tacrina causa efeitos colaterais do trato gastrointestinal. Estes incluem dispepsia, náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dor abdominal. Ao tomar o medicamento, é necessário acompanhar regularmente a atividade das transaminases para a detecção atempada da patologia do fígado, mas muitas vezes permanece assintomática. Embora a freqüência de muitos efeitos colaterais nos pacientes que tomaram tacrina fosse semelhante à sua freqüência no grupo controle controlado com placebo, a saída do estudo foi muito mais comum no grupo que recebeu o medicamento de teste.

Interações medicamentosas

Na combinação de tacrina com teofilina ou cimetidina, as concentrações séricas de ambos os fármacos são aumentadas, uma vez que são metabolizadas pela enzima CYP1A2. O tacrine inibe a atividade da butilcolinesterase, uma enzima que assegura a degradação da succinilcolina, que pode prolongar o efeito dos relaxantes musculares.

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Dosagem

O Takrin pode ser prescrito somente após um exame físico cuidadoso e determinação da atividade das transaminases hepáticas. O tratamento começa com uma dose de 10 mg 4 vezes ao dia, então é aumentado a cada 6 semanas por 10 mg para atingir uma dose de 40 mg 4 vezes ao dia. A titulação pode ser limitada por efeitos colaterais do trato gastrointestinal, aumento dos níveis de transaminases ou outros efeitos colaterais. A tolerância do medicamento pode ser melhorada se for levada com alimentos, mas a biodisponibilidade é reduzida em 30-40%. Com um aumento no nível de transaminases, não se realiza outro aumento de dose, e às vezes é necessária uma redução de dose. Se a ingestão de tacrina for interrompida por mais de 4 semanas, o tratamento é retomado com uma dose de 10 mg 4 vezes ao dia.

Monitorando o fígado e reatribuição

Se o paciente tolera a tacrina recepção, sem um aumento significativo nos níveis de transaminases hepáticas (o nível de alanina aminotransferase (ALT) não exceda o limite superior do normal em mais de 2 vezes) é recomendado para determinar a ALT 1 a cada 2 semanas para 16 semanas, em seguida, uma vez por mês por 2 meses, e depois - uma vez em 3 meses. Se o nível ALT exceder o limite superior da norma em 2-3 vezes, recomenda-se que realize este estudo semanalmente. Se o nível ALT exceder o limite superior da norma em 3-5 vezes, a dose de tacrina deve ser reduzida para 40 mg por dia e a atividade das enzimas deve ser monitorada semanalmente. Quando o nível ALT é normalizado, a titulação da dose pode ser retomada e a atividade das transaminasas deve ser determinada uma vez a cada 2 semanas. Se o nível ALT for 5 vezes maior do que o limite superior da norma, pare de tomar o medicamento e continue monitorando possíveis sinais de hepatite tóxica. Quando a icterícia se desenvolve (o nível de bilirrubina total geralmente excede 3 mg / dL) ou de sintomas de hipersensibilidade (por exemplo, febre), o tratamento com tacrina deve ser completamente interrompido sem retomar a retomada. Em estudos sobre o efeito hepatotóxico da tacrina, 88% dos pacientes conseguiram continuar a tomar o medicamento e, em 72% dos casos, uma dose mais elevada foi alcançada do que aquela em que o fármaco teve que descontinuar.

Com a retomada da tomada takarin, o nível de enzimas no sangue deve ser determinado semanalmente. Após a normalização da atividade das transaminases, a ingestão de tacrina é renovada em uma dose de 10 mg 4 vezes ao dia. Após 6 semanas, a dose pode ser aumentada se não houver efeitos colaterais graves, e o nível de transaminases não exceda três vezes e o limite superior da norma. Após a normalização do nível das transaminases, a retomada do tratamento é permitida mesmo nos casos em que o nível ALT exceda o limite superior da norma até 10 vezes. No entanto, quando a hipersensibilidade à tacrina, manifestada por eosinofilia ou hepatite granulomatosa, não é permitida a re-administração do fármaco.

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Efeito terapêutico da tacrina

Tacrine pode prolongar a expectativa de vida para pacientes com doença de Alzheimer e reduzir a necessidade de colocar o paciente em instalações de cuidados. O seguimento de dois anos de 90% dos 663 pacientes que participaram do teste clínico de tacrina de 30 semanas mostrou que aqueles que tomaram mais de 80 mg de tacrina por dia tiveram menor probabilidade de morte ou colocação em instalações de cuidados do que em pacientes , que tomou doses mais baixas da droga - odds ratio> 2,7. Embora a ausência de um grupo de controle dificulte a generalização dos resultados, a dependência do efeito sobre a dose os torna promissores.

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Donnezil

O cloridrato de donepezilo (2,3-di-hidro-5,6-desmetoxi-2 [[1- (fenilmetil) -4-piperidina] metil] -1H-inden-1-monocloridrato), tornou-se o segundo inibidor da acetilcolinesterase permitidos nos Estados Unidos para uso com a doença de Alzheimer. Sua vantagem em relação à tacrina é a possibilidade de uma única administração por dia, a ausência de um efeito hepatotóxico significativo e a necessidade de monitorar regularmente a atividade das enzimas no soro. Além disso, não há necessidade de titulação prolongada da dose, e o tratamento pode ser iniciado imediatamente com uma dose terapêutica. O donepezil in vitro bloqueia de maneira seletiva a acetilcolinesterase e age menos na butilcolinesterase.

Farmacocinética

Quando administrado, a biodisponibilidade do donepezil atinge 100%, e a ingestão de alimentos não o afeta. A concentração da droga no plasma atinge um pico 3-4 horas após a ingestão com um volume estável de distribuição de 12 l / kg. Donepezil é 96% ligado às proteínas plasmáticas, principalmente com albumina (75%) e a1-glicoproteína ácida (21%). Um nível estável no plasma é atingido após 15 dias, com um possível aumento de 4-7 vezes na concentração de donepezilo. O período de semi-eliminação é de 70 horas. O Donepezil é metabolizado no fígado pelas enzimas CYP3D4 e CYP2D6 e é submetido a glucuronização. Como resultado, dois metabolitos ativos são formados, dois metabolitos inativos e muitos pequenos metabolitos - todos excretados na urina. De acordo com o fabricante, a doença hepática (por exemplo, cirrose alcoólica não progressiva) a depuração hepática do medicamento é reduzida em 20% em comparação com indivíduos saudáveis. Com doenças renais, a depuração do donepezil não muda.

Farmacodinâmica

Donepezil é um inibidor reversível não competitivo da hidrólise da acetilcolina. Assim, basicamente, aumenta a concentração sináptica deste neurotransmissor no cérebro. Donepezil inibe mais ativamente a acetilcolinesterase do que a tacrina e 1250 vezes mais efetivamente bloqueia a acetilcolinesterase do que a butilcolinesterase. Existe uma correlação linear entre a dose adotada no interior (1-10 mg / dia) e a concentração do fármaco no plasma.

Ensaios clínicos

Eficiência de progressão dos sintomas da asma é demonstrada em vários ensaios clínicos no estudo de 12 semanas controlados com placebo, duplo-cego em doentes com diagnóstico provável de Alzheimer donepezilo a uma dose de 5 mg / dia induziu uma melhoria significativa na ADAS-Cog (Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer / Cognitiva subescala - pontuação de Alzheimer / escala de subescala cognitiva) em comparação com o placebo. Ao usar doses mais baixas (1 mg e 3 mg por dia), nenhum efeito significativo foi observado. Em outro estudo de 12 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, o donepezil em doses de 5 mg e 10 mg causou melhora significativa no ADAS-Cog em comparação com o placebo. As diferenças entre os grupos que tomaram 5 mg e 10 mg do fármaco não foram estatisticamente significantes. No segundo exame após um período de lavagem de 3 semanas, o efeito terapêutico do donepezil não foi detectado. No final de 12 semanas nos pacientes tratados com donepezilo, também foi estatisticamente significativa (quando comparado com o grupo placebo) escala melhoria CIVIC-Plus, que permite que o médico avaliar a impressão clínica como um resultado da conversação com o paciente e cuidador encarar-los.

A eficácia do donepezil foi demonstrada em um estudo de 30 semanas que avaliou o status dos pacientes nas escalas ADAS e CIVIC-Plus. Nas primeiras 24 semanas, o estudo forneceu tratamento ativo e foi administrado por um princípio duplo-cego, controlado por placebo, sendo as últimas 6 semanas um período de lavagem organizado de acordo com um princípio cego controlado por placebo. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em três grupos, em um dos quais tomaram donepezil em uma dose de 5 mg / dia, em outro - 10 mg / dia (após uma ingestão semanal de 5 mg / dia), no terceiro placebo. No final das 24 semanas, houve uma melhoria estatisticamente significante (em comparação com o placebo) nas escalas ADAS-Cog e CIVIC-Plus em ambos os grupos de pacientes que tomaram donepezil. Não houve diferenças significativas entre pacientes que tomaram 5 mg e 10 mg de donepezilo. No entanto, no final do período de lavagem cega de 6 semanas, não houve diferenças significativas entre pacientes que tomaram donepezil e placebo de acordo com ADAS-Cog. Isso indicou que o donepezil não afeta o curso da doença. Estudos comparativos diretos de tacrina e donepezil não foram conduzidos, mas o maior grau de melhora no ADAS-Cog com donepezil foi menor que em tacrina.

Problemas associados ao uso do medicamento

Donepezil não tem efeito hepatotóxico. Uma vez que o donepezil aumenta a atividade do sistema parassimpático, deve-se tomar cuidado ao prescrever o fármaco para pacientes com distúrbios do ritmo cardíaco supraventricular, incluindo a síndrome de fraqueza do nó sinusal. Devido ao efeito parassimpático, donepezil é capaz de causar disfunção do trato gastrointestinal e aumentar a acidez do suco gástrico. No contexto do tratamento, o donepezil deve monitorar cuidadosamente os pacientes que tomam antiinflamatórios não esteróides (AINEs) e com história de úlcera péptica, tendo em vista o risco de sangramento gastrointestinal. Ao tomar 10 mg por dia, observam-se náuseas, diarréia e vômitos com mais freqüência do que quando são 5 mg por dia.

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais mais frequentes do donepezil são diarreia, náuseas, insônia, vômitos, cãibras, fadiga e anorexia (Tabela 9.6). Geralmente são fáceis e acompanham a continuação do tratamento. Os efeitos colaterais são mais comuns em mulheres e pacientes idosos. Náuseas, diarréia e vômitos são os efeitos colaterais mais comuns do donepezilo, que são a causa da cessação do tratamento. Em um dos estudos mencionados acima, os pacientes que tomaram 10 mg por dia (anteriormente tomaram 5 mg / dia durante uma semana) apresentaram maior probabilidade de recusar o tratamento do que os pacientes que tomaram 5 mg por dia. Na fase aberta do estudo, quando a dose foi aumentada para 10 mg / dia após 6 semanas, os efeitos secundários descritos foram observados com menos frequência do que com uma titulação mais rápida - sua freqüência foi a mesma que a dos pacientes que tomaram 5 mg / dia.

Interações medicamentosas

Estudos in vitro mostram que uma parte significativa do fármaco recebido se liga às proteínas plasmáticas e pode deslocar outras drogas (furosemida, varfarina, digoxina) da sua associação com proteínas. No entanto, se este fenômeno é de significância clínica, ainda não está claro. Esta questão é muito significativa, uma vez que muitos pacientes com doença de Alzheimer recebem simultaneamente várias drogas. Embora o fabricante relate que a ligação do donepezil com albumina não é afetada pela furosemida, a varfarina ou a digoxina, não está claro como o efeito do dopenese em pacientes com deficiência nutricional ou caquexia varia. A empresa de fabricação também relata que o dopenisil não possui um efeito farmacocinético significativo nos efeitos da varfarina, teofilina, cimetidina e digoxina, embora os dados que confirmam esta posição não sejam dados. Devido ao bloqueio da butilcolinesterase, é possível a ação da succinilcolina. As drogas que inibem CYP2D6 ou CYP3A4 podem inibir o metabolismo do donepezilo, o que leva a um aumento nos níveis séricos de ambos os compostos. Em contraste, indutores CYP2D6 ou CYP3A4 podem aumentar a eliminação do donepezilo.

Dosagem e aplicação

Donepezil está disponível em comprimidos contendo 5 mg e 10 mg de cloridrato de dopenesil. Recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose de 5 mg uma vez por dia. Para minimizar os efeitos colaterais que ocorrem no contexto da concentração máxima do medicamento, geralmente é prescrito na noite, enquanto a concentração máxima no plasma cai no momento do sono. Os resultados dos ensaios clínicos não permitem resolver inequivocamente a questão de saber se é conveniente aumentar a dose de donepezilo de 5 a 10 mg por dia. Embora não tenham sido observadas diferenças estatisticamente significativas na eficácia destas duas doses, observou-se uma tendência para uma maior eficiência de dose de 10 mg / dia em comparação com uma dose de 5 mg / dia. O paciente e o médico devem decidir em conjunto se é sensato aumentar a dose do medicamento para 10 mg / dia. O período de semi-eliminação é de 70 horas, mas este indicador foi determinado em jovens, e estudos semelhantes não foram realizados em idosos. Uma vez que as alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas em pacientes idosos podem levar a um aumento do período de semi-eliminação do fármaco, em pacientes dessa faixa etária é preferível usar uma dose de 5 mg / dia. A experiência mostra que o aumento da dose de 5 mg para 10 mg por dia deve ser feito não antes de 4-6 semanas, observando cuidadosamente os efeitos colaterais e possíveis efeitos colaterais.

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Galantamina

Inibidor reversível competitivo de acetilcolinesterase, que não afeta a colina butinilcolinesterase. Além disso, devido ao efeito alostérico, é capaz de aumentar a sensibilidade dos receptores colinérgicos nicotínicos. Em ensaios multicêntricos nos EUA e na Europa, foi demonstrado que o fármaco com doses de 16 mg / dia e 24 mg / dia melhora a escala ADAS, refletindo o estado da fala, memória e funções motoras. Foram observados efeitos colaterais em 13% dos doentes que tomaram 16 mg / dia, e em 17% dos doentes que tomaram 24 mg / dia. Atualmente, o uso da droga na doença de Alzheimer é aprovado pela FDA.

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Rivastigmina

Inibidor de carbamato "pseudo-invertível" da colinesterase com ação seletiva na região do hipocampo e no córtex do cérebro. Num estudo de 26 semanas, duplo cego, controlado por placebo, o medicamento foi mais eficaz do que o placebo, tendo um efeito benéfico sobre a memória e outras funções cognitivas, bem como as atividades diárias do paciente. As doses mais elevadas (6-12 mg / dia) tiveram um efeito mais significativo do que as doses mais baixas (1-4 mg). O último em um dos estudos sobre eficácia não diferiu do placebo. O tratamento geralmente começa com uma dose de 1,5 mg 2 vezes ao dia, então pode ser aumentado sequencialmente para 3 mg 2 vezes ao dia, 4,5 mg 2 vezes ao dia, 6 mg 2 vezes ao dia, levando em consideração o efeito. O intervalo entre aumentos nas doses deve ser de pelo menos 2-4 semanas. Os efeitos colaterais (incluindo a perda de peso) são observados em cerca de metade dos pacientes que tomam doses elevadas do medicamento e em 25% dos casos é necessário cancelá-lo.

A memantina é um derivado de amantadina, um antagonista do receptor NMDA não competitivo de baixa afinidade e um modulador de transferência glutamatérgico. No duplo-cego, estudos controlados com placebo demonstraram que pacientes de Alzheimer com demência moderada a grave em doentes que receberam memantina é anotado retardar a progressão da deficiência cognitiva, aumentar a motivação, atividade motora, a independência das famílias dos pacientes e reduzir a carga sobre os cuidadores para eles. A dose inicial de memantina é de 5 mg / dia, após uma semana é aumentada para 10 mg / dia, após 2-3 semanas, com efeito insuficiente - até 20 mg / dia. Na dose subsequente, se necessário, pode ser aumentada para 30 mg / dia.

Abordagens farmacológicas experimentais para o tratamento da doença de Alzheimer

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Inibidores da colinesterase

A fisostigmina é um inibidor reversível da colinesterase de ação curta, que requer administração freqüente . Seu uso é limitado a efeitos colinérgicos periféricos freqüentes, como náuseas e vômitos. Foi desenvolvida uma forma de fisosstigmina de ação prolongada para administração oral, cuja eficácia foi demonstrada em ensaios clínicos de Fase III, mas devido aos efeitos colaterais frequentes, não é utilizado atualmente.

A eptastigmina é uma forma prolongada de fisostigmina (heptilphiostigmina), que teve algum efeito positivo na doença de Alzheimer, embora a curva dose-resposta tenha uma forma de U invertida. Devido aos efeitos colaterais freqüentes do trato gastrointestinal, bem como o relato do caso da agranulocitose, o medicamento não é recomendado para uso na doença de Alzheimer.

Metrionate é um inibidor irreversível da acetilcolinesterase, semelhante em estrutura química ao gás venenoso. Metrionate bloqueia a acetilcolinesterase em uma extensão muito maior do que a butilcolinesterase. Atualmente, é usado para tratar a esquistossomose. In vivo, o medicamento é convertido em diclorvos - um inibidor de ação prolongada da colinesterase orgânica. Estudos em animais de laboratório e ensaios clínicos iniciais produziram resultados promissores, mas devido à toxicidade, o medicamento atualmente não está aprovado para uso na doença de Alzheimer.

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Agonistas de receptores muscarínicos

Até à data, foram identificados cinco tipos de receptores muscarínicos (M1-M5), envolvidos no controle de funções cognitivas e posturais. Estes receptores são conjugados com proteína G e são encontrados no cérebro e sistema nervoso autônomo. Os receptores M1 são mais comuns nas partes do cérebro que são responsáveis pela memória e aprendizagem e não são afetados na progressão da doença de Alzheimer. Os receptores M4 são de particular interesse, uma vez que a sua densidade no córtex cerebral na doença de Alzheimer aumenta. Com a administração sistêmica, os agonistas dos receptores muscarínicos não conseguem imitar a estimulação normal do pulso dos receptores, o que provavelmente é o motivo da diminuição da sensibilidade (dessensibilização). No entanto, de acordo com algumas fontes, a estimulação tônica dos receptores pode ser importante nos processos de atenção e vigília. Estudos clínicos de agonistas de receptores muscarínicos mostraram que podem ter um efeito positivo. É possível que esses fármacos possam ser mais úteis em um estágio tardio da doença, quando o número de neurônios colinérgicos pré-sinápticos é significativamente reduzido ou em combinação com inibidores da colinesterase.

Milamelin. Receptores muscarínicos agonistas parciais não específicos, melhorando a função cognitiva no modelo de laboratório. A droga é bem tolerada pela doença de Alzheimer saudável e doente. Embora a dose de milamelina necessária para estimular sistemas colinérgicos centrais seja menor do que a dose que fornece a ativação do sistema colinérgico periférico, os efeitos colaterais, tais como náuseas, vômitos e cólicas abdominais dolorosas, são possíveis com a droga. Um estudo multicêntrico de milâmina na doença de Alzheimer está atualmente em andamento.

Xanomelin. Um agonista parcial dos receptores M1 e M4. Os estudos mostraram uma tolerabilidade geralmente satisfatória da droga, mas em vários casos, devido a efeitos colaterais do trato gastrointestinal e hipotensão arterial, a droga teve que ser cancelada. Na fase III, um certo efeito positivo da xanomelina em sintomas "não cognitivos" foi mostrado. A forma para administração transdérmica da preparação também foi estudada.

Nicotina

Os receptores colinérgicos nicotínicos também desempenham um papel importante nas funções cognitivas. Vinculando-se aos receptores pré-sinápticos, a nicotina facilita a liberação de acetilcolina e outros neurotransmissores envolvidos em processos de aprendizagem e memória. Com base nisso, pode-se supor que os agonistas de receptores nicotínicos podem ser eficazes na doença de Alzheimer.

Com a ajuda de estudos patomorfológicos e neuroimagem funcional em pacientes com doença de Alzheimer, o número de receptores nicotínicos diminuiu. Com a nomeação de pacientes com doença de Alzheimer de nicotina, eles reduzem o número de erros intrusivos. No tratamento da nicotina, observou-se o efeito colateral sobre o estado afetivo. A nicotina pode ser administrada por via transdérmica ou intravenosa. Pode-se supor que, à medida que a doença progride, a eficácia da nicotina diminuirá - em paralelo com uma diminuição do número e sensibilidade dos receptores nicotínicos.

Mecanismos de morte neuronal. Perspectivas para o tratamento da doença de Alzheimer estão associadas ao desenvolvimento de fármacos que podem afetar os mecanismos de danos e morte de neurônios.

Outros meios que influenciam glúcidos

Como já mencionado, o aumento da transmissão glutamatérgica pode promover o desenvolvimento da apoptose e morte celular. Devido a isso, com a doença de Alzheimer, aniracetam e ampakines podem ser úteis.

O aniracetam é um derivado de pirrolidina que afeta receptores metabotrópicos e de glutamato sensíveis a AMPA. A modulação positiva desses receptores pode facilitar a transmissão colinérgica. Em animais de laboratório e pessoas com comprometimento cognitivo induzido experimentalmente, o aniracetam melhorou o desempenho dos testes. A capacidade do aniracetam para influenciar positivamente a função cognitiva também é mostrada em alguns estudos clínicos, mas esses resultados não foram confirmados por outros autores. Ao tomar a droga, observou-se confusão, fadiga, ansiedade, ansiedade, insônia e alguns outros efeitos colaterais, mas não exigiram que o medicamento fosse interrompido. A droga não teve efeito significativo na função hepática.

Ampakines. Identificados no cérebro em pacientes com doença de Alzheimer, uma diminuição no número de receptores de glugamato AMPA pode levar a uma violação da homeostase de cálcio e danos a neurônios. Ampakines são capazes de aumentar a atividade dos receptores AMPA e facilitar processos de aprendizagem e memória, aumentando a potencialização a longo prazo. Os ensaios clínicos controlados com placebo das ampakines de Fase II, realizados com a participação de homens adultos saudáveis, revelaram a capacidade de drogas para melhorar a reprodução imediata. Atualmente, a segurança e a eficácia da ampakin CX-516 continuam a ser estudadas.

Meios que reduzem o estresse oxidativo

A oxidação de radicais livres pode causar danos aos neurônios em BA e outras doenças neurodegenerativas. Além disso, os radicais livres podem mediar o efeito tóxico do beta-amilóide na doença de Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Consequentemente, os fármacos antioxidantes podem ser eficazes na asma.

Vitamina E e selegilina. A vitamina E e a selegilina têm um efeito antioxidante. Num de dois anos, duplo-cego, controlado por placebo mostrou que, em pacientes com moderada a grave doença de Alzheimer (de acordo com o Clinical DRS - Demência Avaliação Clínica Escala), vitamina E (2000 UI / dia) e selegelin (10 mg / dia) individual e em combinação, separe alguns eventos, cuja ofensiva serviu de referência para avaliar a eficácia: morte, colocação em uma unidade de enfermagem, perda de funções de autoatendimento. Isto não aumentar o efeito observado com uma combinação selegelina e vitamina E. Nenhuma das drogas ou a sua combinação não melhorou as funções cognitivas como linha de base ou índices comparada em pacientes tratados com placebo.

Ideão. Idebenona na estrutura química é próxima da ubiquinona - um produto intermediário da fosforilação oxidativa. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, a idebenona em doses de até 360 mg / dia teve um efeito positivo em pacientes com doença de Alzheimer. Nos pacientes que tomaram idebenona, aos 6 e 12 meses de tratamento, foram feitas avaliações mais favoráveis na escala ADAS (incluindo a subcadeza cognitiva ADAS-Cog), bem como uma maior pontuação na escala da impressão clínica geral do que nos pacientes que tomaram placebo. Atualmente, os ensaios clínicos da fase idibenona III estão em andamento nos Estados Unidos.

Extractos da planta Ginkgo biloba, possivelmente possuindo ação antioxidante e anti-colinesterase, foram amplamente testados na doença de Alzheimer. Uma série de estudos mostraram que eles podem ter um efeito positivo moderado em algumas funções cognitivas, mas têm relativamente pouco efeito sobre a condição geral. Mais pesquisas são necessárias sobre a eficácia dessas drogas. Bloqueadores dos canais de cálcio. Uma vez que a violação da homeostase de cálcio pode ser um dos mecanismos de danos e morte de neurônios, foram realizados ensaios clínicos de bloqueadores de canais de cálcio (antagonistas de cálcio) na doença de Alzheimer.

Nimodipina. De acordo com alguns relatórios, a nimodipina é capaz de melhorar os processos de aprendizagem e memória em humanos e animais de laboratório, embora esses resultados não tenham sido confirmados por outros autores. É possível que haja sensibilidade seletiva dos neurônios a uma certa dose de nimodipina, dependendo do ótimo nível de cálcio nas células. Assim, em um estudo em pacientes com doença de Alzheimer, os parâmetros de memória (mas não outras funções cognitivas) melhoraram com a nimodipina em uma dose relativamente baixa (90 mg / dia), enquanto que em uma dose mais elevada (180 mg / dia) o efeito do medicamento não era diferiu do efeito placebo.

Fator de crescimento nervoso

O fator de crescimento nervoso (NGF) é uma substância necessária para a sobrevivência, regeneração e funcionamento de neurônios colinérgicos. O NGF é transportado pelos neurônios em uma direção retrógrada e se liga aos receptores na região basal anterior do cérebro, no hipocampo e no córtex cerebral. Isso leva a um aumento na síntese de acetilcolina ao aumentar a produção de acetilcolina transferase, uma enzima que fornece a síntese desse neurotransmissor. As propriedades neuroprotetivas do NGF foram reveladas em primatas em um experimento com danos neuronais. Em um dos estudos clínicos, em 3 pacientes, que foram injetados com infusão intravenosa, houve aumento no fluxo sanguíneo cerebral, melhora da memória verbal e aumento da densidade de receptores nicotínicos. Aparentemente, o NGF regula o estado dos receptores nicotínicos e é capaz de aumentar o metabolismo da glicose no cérebro. Mas como não é capaz de penetrar a barreira hematoencefálica, sua aplicação clínica é limitada. O uso de substâncias que podem penetrar na barreira hematoencefálica e potencializar a ação do NGF endógeno pode ser efetivo na doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.

Estrogénios

Os estrogénios podem prevenir a deposição de amilóide no cérebro e contribuir para a sobrevivência e crescimento de neurônios colinérgicos. Em um pequeno estudo controlado por placebo, a administração de 17-P-estradiol durante 5 semanas resulta em melhor atenção e memória verbal. Os dados epidemiológicos confirmam indiretamente que os estrogênios podem atrasar a manifestação da doença de Alzheimer. Em uma observação prospectiva de um grande grupo de mulheres, 12,5% dos quais tomaram estrogênio como terapia de reposição após a menopausa, observou-se que as mulheres que tomaram estrogênios desenvolveram a doença de Alzheimer em uma idade posterior às mulheres que não tomaram hormônios. O risco relativo de desenvolver a doença de Alzheimer em mulheres que não tomaram estrogênios após a menopausa foi três vezes maior do que as mulheres que tomaram estrogênio como terapia de reposição, mesmo depois de levar em consideração a etnia, educação e genótipo da ALOE. Foi obtida confirmação adicional do efeito positivo dos estrogênios no estudo das mulheres aposentadas - observou-se que as mulheres que tomavam estrogênios apresentavam menor risco de desenvolver a doença de Alzheimer do que os prazeres que não receberam terapia de reposição hormonal. O resultado positivo dependia da duração da administração e da dose de estrogênio. Em mulheres com doença de Alzheimer, no contexto de tomar estrogênios, houve uma diminuição na expressão da atividade da onda lenta no EEG, um aumento no fluxo sanguíneo cerebral no córtex motor e nas partes basais do córtex frontal, de acordo com o SPECT. Em mulheres com doença de Alzheimer, observou-se um aumento no escore MMSE (Mini-Mental State Examination) 3 e 6 semanas após o início da administração de estrogênio. No entanto, dois recentes ensaios duplo-cegos e controlados com placebo não conseguiram confirmar a capacidade dos estrogênios para retardar a progressão da doença de Alzheimer.

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Tratamento combinado

Uma vez que a patogênese da doença de Alzheimer parece ser de natureza multifatorial, parece lógico usar uma combinação de vários medicamentos para seu tratamento. É possível que, no futuro, no tratamento da doença de Alzheimer use uma abordagem combinada (multimodal), semelhante ao que é atualmente utilizado na terapia de hipertensão, doença cardíaca, câncer, AIDS. Uma análise retrospectiva dos resultados de um teste de tacrina de 30 semanas mostrou que uma maior melhora no desempenho funcional e cognitivo foi observada nas mulheres que simultaneamente tomaram estrogênios. Há evidências de um efeito positivo da combinação de inibidores da colinesterase e memantina glutamatérgica. No entanto, apenas um estudo prospectivo de combinações de inibidores da colinesterase com estrogênios, memantina ou outras drogas irá estabelecer sua eficácia e ser recomendado como uma terapia padrão. A combinação de dois ou mais medicamentos nem sempre leva a um efeito aumentado. Por exemplo, no teste de vitamina E e selegilina, foi demonstrado que cada uma das drogas excedeu o placebo em vários índices "não cognitivos" avaliados, mas com uma combinação desses medicamentos, nenhum efeito adicional foi observado. A terapia combinada da doença de Alzheimer envolve não só uma combinação de vários medicamentos, mas também uma combinação de terapia medicamentosa com impacto em fatores psicossociais para corrigir distúrbios cognitivos e comportamentais que ocorrem na doença de Alzheimer.

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