Demência no Alzheimer: o que está acontecendo?

Alterações macroscópicas na doença de Alzheimer incluem atrofia cerebral difusa com diminuição do volume de convoluções e ampliação dos sulcos. Com o exame pathohistológico, pacientes com doença de Alzheimer são diagnosticados com placas senis, glomérulos neurofibrilares e uma diminuição no número de neurônios. Alterações semelhantes são possíveis e com o envelhecimento normal do cérebro, mas para a doença de Alzheimer são caracterizadas pela sua expressão e localização quantitativas, que são de importância diagnóstica.

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Sistemas colinérgicos

A doença de Alzheimer no cérebro interrompe o funcionamento dos sistemas colinérgicos. Uma correlação negativa foi encontrada entre a atividade pópencamente determinada da acetilcolinesterase (a enzima responsável pela síntese de acetilcolina) e a gravidade da demência, determinada usando escalas especiais pouco antes da morte. A doença de Alzheimer marcou a morte seletiva de neurônios colinérgicos. Tanto em animais de laboratório quanto em seres humanos, um efeito negativo de agentes anticolinérgicos no desempenho de testes de avaliação de memória foi revelado. Ao mesmo tempo, o uso de agentes que melhoram a atividade colinérgica levou a um melhor desempenho de testes em animais de laboratório e pessoas com alterações estruturais no cérebro ou expostas a drogas anticolinérgicas. O papel do enfraquecimento da atividade de sistemas colinérgicos na patogênese da doença de Alzheimer é confirmado pelos resultados positivos de ensaios clínicos de inibidores da colinesterase, uma enzima que fornece degradação metabólica da acetilcolina.

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Sistemas adrenérgicos

As alterações neuroquímicas na doença de Alzheimer são complexas. As alterações na atividade colinérgica podem ser potenciadas pela disfunção de outros sistemas de neurotransmissores. A clonidina, sendo um agonista de receptores pré-sinápticos alfa 2-adrenérgicos, é capaz de perturbar a função do córtex frontal. Os antagonistas alfa-2-adrenérgicos (por exemplo, idazoxano) aumentam a liberação de noradrenalina bloqueando os receptores pré-sinápticos. Estudos em animais mostraram que os inibidores da colinesterase aumentam a capacidade de aprendizagem e o bloqueio dos receptores pré-sinápticos alfa 2-adrenérgicos pode potencializar esse efeito. Assim, observou-se um aumento na capacidade de aprendizagem de animais de laboratório, que foi administrada uma dose sub-limiar de inibidores de acetilcolinesterase em combinação com antagonistas de adrenorreceptores alfa2. Estudos clínicos desta combinação de drogas estão atualmente em andamento.

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Mecanismos de morte neuronal

Aminoácidos emocionantes

Os aminoácidos excitadores (VAL) podem desempenhar um papel importante na patogênese da doença de Alzheimer. Foi estabelecido que a apoptose (morte celular programada) pode ser o resultado do aumento da atividade dos sistemas cerebrais glutamatérgicos. São detectadas altas concentrações de glutamato e aspartato nas projeções do hipocampo, cortico-cortical e cortico-estriatal. A ativação dos receptores de glutamato leva a uma potencialização a longo prazo, que pode estar subjacente à formação de vestígios de memória. A hiperstimulação desses receptores pode causar um efeito neurotóxico. Foram identificados três tipos de receptores BAA ionotrópicos: NMDA, AMPA e acetato. Os receptores NMDA que desempenham um papel importante na memória e nos processos de aprendizagem podem ser estimulados pelo glutamato e aspartato, enquanto o próprio NMDA é um análogo químico do ácido glutâmico. O efeito da estimulação do glutamato do receptor NMDA é modificado por alostérides por sites receptores que interagem com poliamina e glicina. O canal de cálcio associado ao receptor de NMDA é bloqueado por íons de magnésio de maneira potencialmente dependente. Os antagonistas dos receptores NMDA, que atuam apenas após a ativação dos receptores, também possuem um local de ligação dentro do canal iónico. Os animais de laboratório mostram propriedades neuroprotetivas dos antagonistas tanto dos receptores NMDA quanto AMPA.

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Estresse oxidativo

A oxidação com a formação de radicais livres pode ser responsável, pelo menos em parte, por danos aos neurônios na doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas. Sugere-se que o efeito tóxico do B-amilóide na doença de Alzheimer seja mediado por radicais livres. Os eliminadores de radicais livres e outras drogas que inibem o dano oxidativo de neurônios (por exemplo, imunossupressores que inibem a transcrição de fatores envolvidos no processo neurodegenerativo) podem desempenhar um papel no tratamento da doença de Alzheimer no futuro.

Cálcio

O cálcio é um mediador químico que desempenha um papel vital no funcionamento dos neurônios. Além disso, o dano aos neurônios pode ser causado por uma violação da homeostase de cálcio. Em estudos realizados em animais de laboratório e em seres humanos, demonstrou-se que a nimodipina (mas não outros bloqueadores de canais de cálcio) é capaz de melhorar a memória e aprender.

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Inflamação

A participação de mecanismos inflamatórios na patogênese da doença de Alzheimer é indicada por dados epidemiológicos, a detecção de fatores inflamatórios nas zonas de neurodegeneração, bem como dados obtidos in vitro e em animais de laboratório. Assim, está estabelecido que a doença de Alzheimer é menos comum em pacientes que tomam antiinflamatórios não esteróides (AINEs) por um longo período de tempo, bem como aqueles tratados para artrite reumatóide. Um estudo prospectivo em Baltimore, EUA, encontrou um menor risco de desenvolver a doença de Alzheimer em pessoas que tomaram AINEs por mais de 2 anos, em comparação com os controles com a idade, e quanto mais eles tomaram NSAIDs, menor o risco da doença. Além disso, pares surpreendentes de gêmeos com o risco de doença de Alzheimer, o uso de AINE reduziu o risco de desenvolver a doença e atrasou seu desenvolvimento.

A partir dos marcadores do processo inflamatório nas zonas de neurodegeneração na doença de Alzheimer, interleucinas IL-I e IL-6, microglia ativada, Clq (componente inicial da cascata do complemento) e também reagentes de fase aguda são detectados. Estudos sobre culturas de tecidos in vitro e em animais de laboratório confirmam o conceito de que fatores inflamatórios podem participar da patogênese da asma. Por exemplo, em um modelo de camundongos transgênicos, mostrou-se que o aumento da produção de IL-6 está associado ao desenvolvimento da neurodegeneração e a toxicidade do P-amilóide é reforçada pelo Clq, que interage com ele e promove a sua agregação. Em diferentes culturas celulares, a IL-2 aumenta a produção de proteína precursora amilóide e melhora o efeito tóxico da P-amilóide 1-42.

Metabolismo da proteína amilóide

De acordo com a hipótese da cascata amilóide proposta por Selkoe, a formação de amilóide é o estágio iniciador da patogênese da doença de Alzheimer. As placas neuríticas contendo amilóide estão presentes na doença de Alzheimer nas áreas do cérebro que participam nos processos de memória e a densidade dessas placas é proporcional à gravidade do comprometimento cognitivo. Além disso, as mutações genéticas subjacentes à doença de Alzheimer estão associadas a um aumento na produção e deposição amilóide. Além disso, os pacientes com síndrome de Down, que foram diagnosticados com doença de Alzheimer aos 50 anos, já possuem depósitos amilóides em seus cérebros em uma idade precoce - muito antes do desenvolvimento de outras alterações patomorfológicas características da doença de Alzheimer. In vitro beta amilóide danos neurônios, ativa microglia e processos inflamatórios, e o bloqueio da formação de P-amilóide evita efeitos tóxicos. Em ratinhos transgénicos transplantados com o gene mutante da proteína do precursor amilóide humano, muitos dos sinais patomorfológicos da doença de Alzheimer se desenvolvem. Do ponto de vista farmacológico, o estágio inicial da cascata amilóide é um alvo potencial para a intervenção terapêutica na doença de Alzheimer.

Metabolismo da proteína tau

Os glomérulos neurofibrilares são outro marcador patogiológico característico da doença de Alzheimer, mas também ocorrem em várias outras doenças neurodegenerativas. Os glomérulos consistem em filamentos emparelhados formados como resultado da agregação patológica da proteína tau. Principalmente são encontrados em axônios. A fosforilação patológica da proteína tau pode perturbar a estabilidade do sistema de microtúbulos e participar da formação de glomérulos. A proteína tau fosforilada é detectada no hipocampo, corteza parietal e frontal, ou seja, nas zonas afetadas pela doença de Alzheimer. Meios que afetam o metabolismo da proteína tau podem proteger os neurônios da destruição associada à formação de glomérulos.

Genética e biologia molecular

O desenvolvimento de alguns casos de doença de Alzheimer está associado a mutações nos genes que codificam a presenilina-1, a presenilina-2 e a proteína precursora amilóide. Outros genótipos, por exemplo, APOE-e4, estão associados a um risco aumentado de doença de Alzheimer. Existem três alelos do gene apolipoproteína E (APOE), localizados no 19º cromossomo: APOE-e2, APOE-e3 e APOE-e4. Allele APOE-e4 com uma freqüência aumentada é detectado em pessoas idosas colocadas em instituições de cuidados. Em alguns estudos, a presença do alelo APOE-e4 em pacientes com doença de Alzheimer de início tardio foi associada a um risco aumentado de desenvolver a doença, uma idade mais precoce de morte e um curso mais grave da doença, mas outros pesquisadores não confirmaram esses dados.