Demência na doença de Alzheimer - O que acontece?

As alterações macroscópicas na doença de Alzheimer incluem atrofia cerebral difusa com diminuição do volume das circunvoluções e alargamento dos sulcos. O exame histopatológico de pacientes com doença de Alzheimer revela placas senis, emaranhados neurofibrilares e diminuição do número de neurônios. Alterações semelhantes são possíveis no envelhecimento cerebral normal, mas a doença de Alzheimer é caracterizada por sua expressão quantitativa e localização, que têm significado diagnóstico.

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Sistemas colinérgicos

Na doença de Alzheimer, o funcionamento dos sistemas colinérgicos no cérebro é interrompido. Foi encontrada uma correlação negativa entre a atividade post-mortem da acetilcolinesterase (uma enzima responsável pela síntese de acetilcolina) e a gravidade da demência, determinada usando escalas especiais pouco antes da morte. A morte seletiva de neurônios colinérgicos foi observada na doença de Alzheimer. Um efeito negativo de drogas anticolinérgicas no desempenho de testes de memória foi encontrado tanto em animais de laboratório quanto em humanos. Ao mesmo tempo, a administração de drogas que aumentam a atividade colinérgica levou à melhora do desempenho em testes em animais de laboratório e humanos com alterações estruturais no cérebro ou expostos a drogas anticolinérgicas. O papel da atividade enfraquecida do sistema colinérgico na patogênese da doença de Alzheimer também é confirmado pelos resultados positivos de ensaios clínicos com inibidores da colinesterase, uma enzima que garante a degradação metabólica da acetilcolina.

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Sistemas adrenérgicos

As alterações neuroquímicas na doença de Alzheimer são complexas. Alterações na atividade colinérgica podem ser potencializadas pela disfunção de outros sistemas neurotransmissores. A clonidina, sendo um agonista dos receptores adrenérgicos alfa2 pré-sinápticos, pode interromper a função do córtex frontal. Antagonistas dos receptores adrenérgicos alfa2 (por exemplo, idazoxana) aumentam a liberação de norepinefrina ao bloquear os receptores pré-sinápticos. Estudos em animais demonstraram que os inibidores da colinesterase aumentam a capacidade de aprendizagem, e o bloqueio dos receptores adrenérgicos alfa2 pré-sinápticos pode potencializar esse efeito. Assim, um aumento na capacidade de aprendizagem foi observado em animais de laboratório que receberam uma dose subliminar de inibidores da acetilcolinesterase em combinação com antagonistas dos receptores adrenérgicos alfa2. Ensaios clínicos dessa combinação de medicamentos estão em andamento.

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Mecanismos de morte neuronal

Aminoácidos excitatórios

Os aminoácidos excitatórios (EAAs) podem desempenhar um papel importante na patogênese da doença de Alzheimer. Foi estabelecido que a apoptose (morte celular programada) pode resultar do aumento da atividade dos sistemas glutamatérgicos do cérebro. Altas concentrações de glutamato e aspartato são detectadas no hipocampo e nas projeções córtico-corticais e córtico-estriatais. A ativação dos receptores de glutamato leva à potencialização a longo prazo, que pode estar subjacente à formação de traços de memória. A hiperestimulação desses receptores pode causar um efeito neurotóxico. Três tipos de receptores ionotrópicos de EAA foram identificados: NMDA, AMPA e icainato. Os receptores NMDA, que desempenham um papel importante nos processos de memória e aprendizagem, podem ser estimulados por glutamato e aspartato, enquanto o próprio NMDA é um análogo químico do ácido glutâmico. O efeito da estimulação do receptor NMDA pelo glutamato é modulado alostericamente por sítios receptores que interagem com poliamina e glicina. O canal de cálcio associado ao receptor NMDA é bloqueado por íons de magnésio de forma dependente de voltagem. Os antagonistas do receptor NMDA, que atuam somente após a ativação do receptor, também possuem um sítio de ligação dentro do canal iônico. Propriedades neuroprotetoras dos antagonistas dos receptores NMDA e AMPA foram demonstradas em animais de laboratório.

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Estresse oxidativo

A oxidação com formação de radicais livres pode ser responsável, pelo menos em parte, pelo dano neuronal na doença de Alzheimer e em outras doenças neurodegenerativas. Sugere-se que o efeito tóxico do β-amiloide na doença de Alzheimer seja mediado por radicais livres. Agentes sequestradores de radicais livres e outros fármacos que inibem o dano oxidativo aos neurônios (por exemplo, imunossupressores que inibem a transcrição de fatores envolvidos no processo neurodegenerativo) podem desempenhar um papel no tratamento da doença de Alzheimer no futuro.

Cálcio

O cálcio é um mensageiro químico que desempenha um papel vital na função neuronal. Além disso, danos neuronais podem ser causados pela perturbação da homeostase do cálcio. Em estudos conduzidos em animais de laboratório e em humanos, a nimodipina (mas não outros bloqueadores dos canais de cálcio) demonstrou melhorar a memória e a aprendizagem.

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Inflamação

O envolvimento de mecanismos inflamatórios na patogênese da doença de Alzheimer é evidenciado por dados epidemiológicos, detecção de fatores inflamatórios em áreas de neurodegeneração, bem como dados obtidos in vitro e em animais de laboratório. Assim, foi estabelecido que a doença de Alzheimer é menos comum em pacientes que fazem uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) por um longo tempo, bem como aqueles tratados para artrite reumatoide. Um estudo prospectivo em Baltimore (EUA) revelou um menor risco de desenvolver doença de Alzheimer em indivíduos que tomam AINEs por mais de 2 anos em comparação com um grupo controle da mesma idade, e quanto mais tempo eles tomam AINEs, menor o risco da doença. Além disso, em pares discordantes de gêmeos com risco de doença de Alzheimer, o uso de AINEs reduziu o risco de desenvolver a doença e retardou o momento de sua manifestação.

Entre os marcadores do processo inflamatório nas áreas de neurodegeneração na doença de Alzheimer, são detectadas as interleucinas IL-1 e IL-6, microglia ativada, Clq (um componente inicial da cascata do complemento) e reagentes de fase aguda. Estudos em culturas de tecidos in vitro e em animais de laboratório confirmam o conceito de que fatores inflamatórios podem participar da patogênese da DA. Por exemplo, em um modelo de camundongo transgênico, foi demonstrado que o aumento da produção de IL-6 está associado ao desenvolvimento de neurodegeneração, e a toxicidade do β-amiloide é potencializada pelo Clq, que interage com ele e promove sua agregação. Em várias culturas de células, a IL-2 aumenta a produção da proteína precursora do amiloide e potencializa o efeito tóxico do β-amiloide 1-42.

Metabolismo da proteína amilóide

De acordo com a hipótese da cascata amiloide proposta por Selkoe, a formação amiloide é o estágio inicial na patogênese da doença de Alzheimer. Placas neuríticas contendo amiloide estão presentes na doença de Alzheimer nas áreas do cérebro envolvidas em processos de memória, e a densidade dessas placas é proporcional à gravidade do comprometimento cognitivo. Além disso, mutações genéticas subjacentes à doença de Alzheimer estão associadas ao aumento da produção e deposição de amiloide. Além disso, pacientes com síndrome de Down que desenvolvem a doença de Alzheimer aos 50 anos apresentam depósitos amiloides no cérebro em idade precoce – muito antes do desenvolvimento de outras alterações patomorfológicas características da doença de Alzheimer. In vitro, o beta-amiloide danifica neurônios, ativa a microglia e processos inflamatórios, e o bloqueio da formação de β-amiloide previne o efeito tóxico. Camundongos transgênicos que receberam um gene humano mutante para a proteína precursora do amiloide desenvolvem muitas das características patológicas da doença de Alzheimer. De uma perspectiva farmacológica, a etapa inicial da cascata amiloide é um alvo potencial para intervenção terapêutica na doença de Alzheimer.

Metabolismo da proteína tau

Emaranhados neurofibrilares são outro marcador histopatológico característico da doença de Alzheimer, mas também são encontrados em diversas outras doenças neurodegenerativas. Os emaranhados consistem em filamentos pareados formados como resultado da agregação patológica da proteína tau. São encontrados predominantemente em axônios. A fosforilação patológica da proteína tau pode perturbar a estabilidade do sistema de microtúbulos e participar da formação de emaranhados. A proteína tau fosforilada é detectada no hipocampo e no córtex parietal e frontal, ou seja, nas áreas afetadas pela doença de Alzheimer. Medicamentos que afetam o metabolismo da proteína tau podem proteger os neurônios da destruição associada à formação de emaranhados.

Genética e Biologia Molecular

Alguns casos de doença de Alzheimer estão associados a mutações nos genes que codificam a presenilina-1, a presenilina-2 e a proteína precursora de amiloide. Outros genótipos, como o APOE-e4, estão associados a um risco aumentado de desenvolver a doença de Alzheimer. Existem três alelos do gene da apolipoproteína E (APOE), localizados no cromossomo 19: APOE-e2, APOE-e3 e APOE-e4. O alelo APOE-e4 é encontrado com maior frequência em idosos internados em casas de repouso. Em alguns estudos, a presença do alelo APOE-e4 entre pacientes com doença de Alzheimer de início tardio foi associada a um risco aumentado de desenvolver a doença, a uma idade mais precoce no momento da morte e a um curso mais grave da doença, mas esses dados não foram confirmados por outros pesquisadores.