Amiloidose e danos renais: causas e patogênese

A base dos depósitos de tecido de amilóide são as fibrilas amilóides - estruturas especiais de proteínas com um diâmetro de 5-10 nm e um comprimento de até 800 nm, consistindo em 2 ou mais filamentos paralelos. As subunidades de proteínas das fibrilas amilóides são caracterizadas por uma peculiar orientação espacial da molécula - uma conformação cruzada em P-dobra. Ele determina as propriedades inerentes de flancha e óptica amilóide. O mais específico deles é propriedade de uma refração dupla do feixe com microscopia de preparações vermelhas manchadas de Congo em luz polarizada, dando um brilho verde-maçã. A identificação desta propriedade é a base para o diagnóstico de amiloidose.

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Patogênese da amiloidose

Apesar da diferença nos tipos de proteína amilóide, os mecanismos de formação de amiloidose são semelhantes. A principal condição para o desenvolvimento da doença é a presença de uma certa quantidade, muitas vezes, de precursor amiloidogênico. O aparecimento ou amplificação amiloidogica pode ser devido à heterogeneidade molecular de proteínas precursoras (transtirretina variante, as substituições de ácidos de cadeia leve amino, diferentes isotipos de proteína SAA) e, como resultado, a circulação de proteína variantes com hidrofobicidade geral aumentada da molécula e o rácio quebrado de cargas moleculares de superfície, o que leva a instabilidade da molécula de proteína e contribui para a sua agregação em fibrilas amilóides. Estes mecanismos são particularmente claramente traçados no exemplo de proteínas, cuja função é a necessidade de uma mudança fisiológica na conformação. Assim, quase todas as apolipoproteínas, a estrutura secundária é formada no processo de translocação de colesterol através da parede do vaso a ser envolvido na patogénese de várias formas de amiloidose.

Na última etapa da amiloidogênese, a proteína amilóide interage com proteínas do plasma sanguíneo e tecidos de glicosaminoglicano. Os depósitos de amilóides incluem componente P amilóide sérico, sulfatos de heparan e sulfatos dermatanos da glicocálise intersticial. Outras características estruturais têm também valor e propriedades físico-químicas da matriz extracelular, o qual é montado fibrilas amilóides (por exemplo, um pH baixo pode contribuir para a agregação interstício renal proteínas carregadas negativamente). Na prática, bem conhecido suspensão amiloidose experimental massas capacidade amilóides obtido a partir de tecidos animais afectados amilóide quando administrada para provocar os seus animais saudáveis (amiloiduskoryayuschaya substância). A capacidade de amilóide na transmissão também é conhecido na prática clínica - em pacientes com ATTR-amiloidose: apesar da cessação da circulação da transtirretina anormal após o transplante de fígado saudável, continuando o crescimento da massa de depósitos de amilóide no coração devido à captura da transtirretina normal, não modificado. Uma forma peculiar de amiloidose infecciosa é o dano cerebral em doenças priônicas. Muitas formas de amiloidose combinam o fato de que elas surgem na idade idosa e senil (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); isto indica a presença de mecanismos da evolução relacionada à idade da estrutura de uma série de proteínas para aumentar a amiloidogenicidade e permite tratar a amiloidose como um dos modelos de envelhecimento do organismo.

Características dos principais tipos de amiloidose

Com a configuração P-fold da fibril, a estabilidade do amilóide está relacionada às enzimas proteolíticas da matriz intercelular, o que provoca a acumulação significativa com destruição progressiva do órgão afetado e perda de sua função. Apesar da heterogeneidade de fibrilas amilóides (glicoproteínas), a labilidade conformacional das proteínas precursoras amilóides, específicas para cada tipo de amiloidose, cujo conteúdo na fibrilidade alcança 80%, é o papel principal entre os fatores amiloidogênicos.

Entre outras proteínas do amilóide, o chamado componente P amilóide, um derivado da proteína da fase aguda sintetizada pelo fígado, estruturalmente semelhante à proteína C-reativa, é de particular importância. A capacidade de inibir a adesão celular explica o envolvimento da proteína P amilóide na limitação da resposta inflamatória e bloqueio da auto-imunidade. Na composição amilóide, o componente P protege as fibrilas da destruição enzimática por macrófagos amiloides-macrófagos. Dependendo da proteína principal, que faz parte das fibrilas amilóides, distinguem-se vários tipos de amiloidose.

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AA-amiloidoses

Este grupo inclui amiloidose reativa (secundária); mais frequentemente faz com que - artrite reumatóide (30-50%), doença destrutiva supurativa crónica (osteomielite, bronquiectasia), doença inflamatória do intestino (colite ulcerativa, doença de Crohn), tuberculose, tumor (geralmente linfoma e carcinoma de célula renal). AA também inclui amiloidose em criopirinopatias (por exemplo, com síndrome de McLean Wells - febre periódica familiar em associação com surdez e urticária), uma doença recorrente.

A doença periódica (febre familiar do Mediterrâneo) é uma doença com um tipo de herança autossômica recessiva que ocorre entre os habitantes do Mediterrâneo: judeus, armênios, menos freqüentemente árabes, turcos e residentes da Grécia, Itália, a costa do norte da África. Caracterizado por ataques recorrentes de serosite asséptica (peritonite, pleurisia, sinovite), manifestada por dor no abdômen, tórax, articulações em associação com febre e em 20-40% dos casos leva ao desenvolvimento de amiloidose. O pressuposto da natureza hereditária da doença periódica baseou-se no caráter étnico da lesão, na doença familiar e no aparecimento da doença desde a infância. O conceito genético da doença foi confirmado em 1997, quando o gene MEFV (Febre Mediterrânea) foi identificado no braço curto do cromossomo 16. O gene MEFV, expressado principalmente por neutrófilos, codifica a síntese da proteína pyrin (marenostrino). De acordo com as ideias modernas, o pirin é o principal regulador da resposta inflamatória dos neutrófilos. Existem mais de 20 mutações do gene de pirina associadas ao desenvolvimento da doença periódica. Essas mutações levam à síntese de uma proteína defeituosa e, em última análise, a uma violação do controle da inflamação por neutrófilos, a preservação de seu constante potencial pró-inflamatório.

A conexão da doença inflamatória crônica hereditária e sua amiloidose AA complicada levaram à hipótese de uma predisposição genética à amiloidose em uma doença periódica. O conceito de natureza hereditária desta amiloidose doença existe há muito tempo, apesar do fato de que ele contradisse uma irmã com ultra-estrutura secundária amiloidose de amiloide (proteína AA), que permite atribuir amiloidose na doença periódica para reativa, desenvolvendo como resultado da inflamação asséptica recorrente. Apenas a descoberta no cromossomo do 11º gene SAA e a identificação de suas mutações permitiram refutar a hipótese da natureza genética unificada da doença periódica e amiloidose e reconhecer a natureza secundária deste último.

A AA-amilóide é formada a partir da proteína SAA - proteína de fase aguda do precursor da proteína sérica, normalmente sintetizada por hepatócitos, neutrófilos e fibroblastos em vestígios. Sua concentração aumenta significativamente sob a influência das interleucinas-1 e -6, TNF-a em resposta à inflamação, crescimento tumoral. Um aumento no conteúdo de SAA no sangue desempenha um papel importante na patogênese da AA-amiloidose.

No entanto, apenas uma alta concentração de SAA não é suficiente para o desenvolvimento de amiloidose - também é necessário que a proteína precursora tenha amiloidogenicidade. O genótipo humano codifica 4 proteínas SAA, das quais apenas SAA1 e SAA2 pertencem às proteínas da fase aguda. O desenvolvimento de amiloidose em seres humanos está associado à deposição de SAA1; Existem 5 isotipos de SAA1, dos quais os isotipos 1a / a e 18 são atribuídos à maior amiloidogenicidade. O estágio final da amiloidogênese - a formação de fibrilas amilóides a partir da proteína precursora é realizada com clivagem incompleta por proteases ligadas à membrana superficial de monócitos-macrófagos. A agregação subsequente da proteína AA em fibrilas amilóides também ocorre na superfície de macrófagos com o efeito ativador de enzimas de membrana. A estabilização da fibrilo amilóide e uma diminuição acentuada da solubilidade deste complexo macromolecular são em grande parte decorrentes da adição do componente P e da interação com o interstício de polissacarídeos.

Com AA-amiloidose, amiloide é encontrado em vários órgãos: rins, fígado, baço, glândulas adrenais, GIT. No entanto, o quadro clínico e o prognóstico são determinados por danos renais.

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AL-amiloidose

AL-amiloidose inclui amiloidose primária (idiopática) e amiloidose, associada com mieloma, em que se desenvolve em 7-10% dos pacientes. De acordo com os conceitos modernos, o primário AL-amiloidose e mieloma (ambos associados com amiloidose, e não são combinados com ele) é considerada no âmbito de um discrasias único B-linfocítica - proliferação de clones anormais das células do plasma ou células B na medula óssea, com o excesso de produção de imunoglobulina monoclonal , que tem amiloidogenicidade. Proteína precursora com amiloidose AL-monoclonal considerar imunoglobulinas de cadeia leve, que vem a partir do nome abreviatura L, em que quando a amiloidose AA-tipo de cadeia leve primário são três vezes mais do que ao tipo, ao contrário do mieloma múltiplo, caracterizado por predominância de cadeias leves de tipo k. Na formação de AL-amilóide, a violação da proteólise da cadeia leve é de grande importância, com a formação de fragmentos de polipéptidos capazes de agregação.

AL-amiloidose é um processo generalizado com lesão primária do coração, rins, trato gastrointestinal, sistema nervoso e pele.

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ATTR-amiloidose

A ATTR-amiloidose pertence a polineuropatia amilóide familiar, herdada de tipo autossômico dominante e amiloidose senil sistêmica. O precursor de proteínas nesta forma de amiloidose é uma transtireitina - um componente da molécula de pré-albumina, sintetizada pelo fígado e desempenhando as funções da proteína de transporte de tiroxina.

Foi estabelecido que a ATTR-amiloidose hereditária é o resultado de uma mutação no gene que codifica transtiretina, o que leva à substituição de aminoácidos na molécula TTR. Existem vários tipos de neuropatia amilóide hereditária: português, sueco, japonês e vários outros. Na variante familiar mais comum (português) na 30ª posição a partir do N-terminal da molécula, a transtiretina metionina é substituída por valina, o que aumenta a amiloidogenicidade da proteína precursora e facilita a sua polimerização em fibrilas amilóides. Várias variantes da transtiretina são conhecidas, o que explica a variedade de formas clínicas de neuropatia hereditária.

Clinicamente, esta doença é caracterizada por neuropatia periférica e vegetativa progressiva, que é combinada com danos ao coração, rins e outros órgãos de graus variados.

A amiloidose senil sistêmica desenvolve-se após 70 anos como resultado de alterações conformacionais de idade na transtireitina normal, aparentemente, aumentando sua amiloidogenicidade. Os órgãos alvo da amiloidose senil são o coração, vasos do cérebro e aorta.

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Outras formas de amiloidose

Para as formas familiares de amiloidose também incluem o mais recente AGel, AFib, ALys, em que as formas mutantes de gelsolina, fibrinogênio, lisozima são respectivamente amiloidogênicas.

Nestas formas de amiloidose, a lesão primária dos rins é notada, no entanto, para nefropatia com nefropatia com distrofia de malha da córnea e neuropatia periférica (principalmente os nervos cranianos são afetados).

Atualmente, são conhecidas mais de 20 proteínas progenitoras amiloidogênicas e, conseqüentemente, são conhecidas formas clínicas de amiloidose. Assim, a AP-amilóide é a base morfológica da doença de Alzheimer, AIAPP-amilóide-tipo 2 diabetes, mas para estas formas de amiloidose, danos renais geralmente não tem significância clínica significativa.

A AP ₂ M-amiloidose (associada à hemodiálise crónica) é de grande importância na prática nefrológica. O precursor de proteínas com esta forma de amiloidose, beta _2- microglobulina, está normalmente presente no sangue, na urina, no líquido cefalorraquidiano e nos fluidos sinoviais. Com função renal normal, sua concentração no sangue é de 1-2 mg / l. Esta proteína é filtrada no glomérulo dos rins e é metabolizada após a reabsorção nos túbulos proximais. Em pacientes com insuficiência renal crônica, a concentração de beta- ₂ microglobulina no sangue aumenta, correlacionando-se com o conteúdo de creatinina, mas atinge seus valores máximos (20-70 vezes mais do que o normal) após vários anos de hemodiálise regular. Uma vez que a beta _2- microglobulina não é removida durante o procedimento, existem pré-requisitos para o desenvolvimento de amiloidose após 7 anos de tratamento ou mais. Em pacientes com mais de 60 anos, a amiloidose dialisada se desenvolve mais rapidamente. Além da alta concentração da proteína precursora na patogênese da amiloidose dialisada, outros fatores desempenham um papel importante. A amiloidogenicidade da beta- ₂ microglobulina aumenta com a proteólise incompleta associada à ação das citocinas (interleucinas-1 e -6, TNF-a), cuja produção por monócitos estimula os componentes do dialisado e da membrana de diálise. Verificou-se que a beta- _2- microglobulina tem uma elevada atividade de ligação ao colágeno, aumentando à medida que sua concentração no sangue aumenta. Além disso, mostra-se a afinidade da beta- _2- microglobulina para os glicosaminoglicanos da cartilagem, o que explica a deposição preferencial de fibrilas amilóides nos tecidos articulares. Neste tipo de amiloidose, observa-se danos aos ossos e aos tecidos periarticulares, raramente aos vasos.

Classificação da amiloidose

Até recentemente, a classificação geralmente aceita da amiloidose era baseada na presença da doença que a causava. Depois de provado que a heterogeneidade do amilóide é devido à diversidade das proteínas da proteína sérica e existe uma conexão entre as formas clínicas da doença e o tipo dessas proteínas, foi criada uma classificação de amiloidose baseada no tipo bioquímico da proteína precursora.

Proteína amilóide	Precursor de proteínas	Forma clínica de amiloidose
AA	SAA-proteína	Amiloidose secundária em doenças inflamatórias crônicas, incluindo doenças periódicas e síndrome de McLean Wells
AL	Correntes lamelares a luz de imunoglobulinas	A amiloidose na discrasia celular é idiopática, com doença de mieloma e macroglobulinemia de Waldenstrom
ATTR	Transthrite	Formas familiares de polineuropatia, cardiopatia e outras amiloidose, amiloidose senil sistêmica
Abeta2M	Beta 2- Microglobulina	Amiloidose de diálise
AGEL	Gelsolin	Polineuropatia amilóide da família finlandesa
Vista do artigo AApoAI	apolipoproteínas AI	Polineuropatia amilóide (tipo III, de acordo com van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogênio	Nefropatia amilóide
Abe	Beta Proteína	Doença de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragias hereditárias no cérebro com amiloidose (Holanda)
APrpscr	Proteína Prion	Doença de Creutzfeldt-Jakob de Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Fator natriurético atrial	Amiloidose isolada dos átrios
AIAPP	Amilin	Amiloidose isolada nas ilhotas de Langerhans com diabetes tipo 2, número de insulina
ACal	Procalcitonin	Com câncer de tireoide medular
ACys	Cistatina C	Hemorragias hereditárias no cérebro com amiloidose (Islândia)

De acordo com a classificação atual de todos os tipos de amiloidose é abreviado, no qual a primeira letra A significa "amiloidose" e mais tarde - proteína amilóide A, L - - cadeia leve de imunoglobulinas, de TTR - nome da principal proteína amilóide fibrilar A abreviado a transtirretina, P2M - beta2 microglobulina, etc. Do ponto de vista clínico, é conveniente isolar formas de amiloidose sistêmicas ou generalizadas e locais. Entre as formas do sistema, as principais são AA, AL, ATTR e Abeta ₂ M-amiloidose.

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