Hipersensibilidade aos medicamentos: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A hipersensibilidade a drogas é uma resposta imunomediada. Os sintomas variam de leve a grave e incluem erupções cutâneas, anafilaxia e doença no soro. O diagnóstico é feito clinicamente; informativos são testes cutâneos. O tratamento consiste em parar a medicação, prescrever anti-histamínicos (de acordo com as indicações) e às vezes dessensibilizar.

A hipersensibilidade ao fármaco deve ser diferenciada dos efeitos tóxicos e colaterais que podem ocorrer ao tomar medicamentos individuais ou uma combinação destes.

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Patogênese

Algumas proteínas e a maioria dos fármacos polipeptídicos (como insulina, anticorpos terapêuticos) podem estimular diretamente a produção de anticorpos. No entanto, a maioria das drogas desempenha o papel de haptenos, que se ligam covalentemente a proteínas séricas ou celulares, incluindo proteínas que compõem as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade do MHC. Essa ligação torna estas proteínas imunogénicas estimulando a produção de anticorpos contra drogas, uma resposta de células T contra a droga ou ambas. Os Haptenos também podem se ligar diretamente às moléculas MHC de classe II, ativando diretamente os linfócitos T. Os propágenos tornam-se haptes durante o curso das reações metabólicas; por exemplo, a própria penicilina não é um antígeno, mas seu principal produto de degradação, o ácido benzilpenicílico, pode ser combinado com proteínas teciduais para formar o benzilpeniciloil (BPO), o principal determinante antigênico. Alguns medicamentos se ligam e estimulam diretamente os receptores das células T (TCR, TCR-receptor de células T); O significado clínico da ligação de neaptens ao TCR ainda não foi estabelecido.

Não está claro como ocorre a sensibilização primária e como as forças de imunidade inata estão inicialmente envolvidas, mas se o medicamento uma vez estimulou uma resposta imune, então há uma reação cruzada às drogas dentro e entre drogas individuais desta classe. Por exemplo, uma muito elevada probabilidade de que os sensibilizados para pacientes penicilina terá uma resposta de penicilinas semi-sintéticas (e.g., amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina), e cerca de 10% destes pacientes terão uma reacção semelhante às cefalosporinas com estrutura beta-lactama. No entanto, algumas reacções de reacção cruzada visíveis (por exemplo, entre antibióticos de sulfonamida e não antibióticos) são principalmente uma consequência da predisposição a reacções alérgicas do que uma consequência de uma reação cruzada imune específica. Assim, nem todas as reacções visíveis são alérgicas; por exemplo, a amoxicilina é a causa da erupção cutânea, mas não é mediada pela imunidade e não previne a prescrição desse medicamento no futuro.

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Sintomas hipersensibilidade a drogas

Sintomas e sinais são muito diversos, dependendo do paciente e da medicação, e os mesmos medicamentos podem causar diferentes reações em diferentes pacientes. A manifestação mais grave é a anafilaxia; mais frequentemente há exantema, urticária e febre. Reações fortes aos medicamentos são raras.

Existem outras síndromes clínicas distintivas. A doença do soro geralmente começa no dia 7 a 10 após o contato com a droga e manifesta-se por febre, artralgia e uma erupção cutânea. O mecanismo de desenvolvimento envolve a formação de complexos fármaco-anticorpo e a ativação do complemento. Alguns pacientes desenvolvem artrite severa, inchaço ou sintomas do trato gastrointestinal. Os sintomas param sozinhos, a duração é de 1 a 2 semanas. Os antibióticos beta-lactâmicos e as preparações de sulfonamida, ferro dextrano e carbamazepina geralmente causam essa condição.

A anemia hemolítica desenvolve-se quando o complexo anticorpo-fármaco-eritrócito é formado ou quando a droga (por exemplo, metildopa) muda a membrana dos eritrócitos, expondo os antígenos que induzem a produção de autoanticorpos. Algumas drogas induzem danos pulmonares. A nefrite tubulointersticial é uma reação alérgica comum dos rins; meticilina, antimicrobianos, cimetidina muitas vezes causam essa condição. Hidralazina e procainamida podem levar ao desenvolvimento da síndrome de tipo LES. Esta síndrome ocorre relativamente favorável, poupando os rins e o sistema nervoso central; o teste para anticorpos antinucleares é positivo. A penicilamina pode causar LES e outras doenças autoimunes (por exemplo, miastenia gravis).

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Diagnósticos hipersensibilidade a drogas

O diagnóstico é feito quando a reação ao medicamento se desenvolve em pouco tempo: de alguns minutos a horas depois de tomar o medicamento. No entanto, muitos pacientes observam uma reação tardia de uma natureza incerta. Em alguns casos, quando não é possível encontrar um substituto equivalente (por exemplo, penicilina no tratamento da sífilis), testes de pele devem ser realizados.

Testes cutâneos. Testes cutâneos para hipersensibilidade de tipo imediato (mediada por IgE) ajudam no diagnóstico de reações a antibióticos beta-lactâmicos, soro estrangeiro (xenogênico), certas vacinas e hormônios polipeptídicos. No entanto, geralmente apenas 10-20% dos pacientes que reagem à penicilina apresentam testes cutâneos positivos. Para muitas drogas (incluindo cefalosporinas), as amostras não são confiáveis e, uma vez que diagnosticam apenas alergias mediadas por lgE, não prevêem o desenvolvimento de uma erupção cutânea de crustáceos, anemia hemolítica ou nefrite.

Os testes cutâneos de penicilina são necessários para pacientes com história imediata de hipersensibilidade que precisam prescrever a penicilina. O conjugado VPO-polilisina e a penicilina G são utilizados com a histamina e soro fisiológico como controle. Em primeiro lugar, é utilizada a técnica de pricking (prik-test). Se um paciente tiver uma história de reações violentas graves, para a amostra primária é necessário diluir os reagentes 100 vezes. Se o resultado do teste prick for negativo, você pode realizar testes intradérmicos. Se o resultado do teste cutâneo for positivo, o tratamento do paciente com penicilina pode causar uma reação anafilática. Se os resultados dos testes forem negativos, uma reação séria é improvável, mas não descartada. Embora os testes cutâneos de penicilina não induzam hipersensibilidade de novo , os pacientes passam por testes imediatamente antes do início da terapia com penicilina.

Ao realizar exames cutâneos para soro de xeno-gene, os pacientes que não tinham história de atopia e que não receberam previamente preparações de soro de cavalo receberam primeiro uma picada usando uma diluição de 1:10; se o resultado do teste for negativo, 0,02 ml numa diluição de 1: 1000 é administrado por via intradérmica. Em pacientes sensíveis, uma bolha maior do que 0,5 cm de diâmetro se forma dentro de 15 minutos. Todos os pacientes que foram capazes de receber preparações de soro anteriores - quer tenham uma reação ou não - e com a suposta alergia na anamnese, a primeira amostra foi diluída 1: 1000. Resultados negativos excluem a possibilidade de anafilaxia, mas não permitem prever a ocorrência de doença no soro no futuro.

Outros testes. Para a realização de amostras provocativas medicinais, medicamentos que podem produzir reações de hipersensibilidade são utilizados em doses crescentes antes do aparecimento da reação. Esse teste parece ser seguro e efetivo se for conduzido sob controle. Amostras para medicamentos hematológicos incluem ensaios de antiglobulina direta e indireta. As amostras de medicamentos que causam outros tipos de hipersensibilidade (por exemplo, RAST, liberação de histamina, degranulação de mastócitos ou basófilos, transformação de linfócitos) não são confiáveis ou estão em desenvolvimento experimental.

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Diagnóstico diferencial

A hipersensibilidade ao fármaco deve ser diferenciada dos efeitos tóxicos e colaterais que podem ocorrer ao tomar medicamentos individuais ou uma combinação destes.

Tratamento hipersensibilidade a drogas

O tratamento consiste na recusa da recepção das preparações que causam uma reação; A maioria dos sintomas e queixas torna-se mais clara dentro de alguns dias após a parada do medicamento. A terapia de suporte de reacções agudas compreende a administração de anti-histamínicos para alívio do prurido, artralgia com AINEs, glucocorticóides para reacções mais severas (por exemplo, dermatite eksfoliativ-th, broncoconstrição) e anafilaxia epinefrina. Condições como febre medicamentosa, erupções cutâneas pouco saudáveis, reações leves de outros órgãos e sistemas, não requerem tratamento (tratamento de reações clínicas específicas, ver outros capítulos desta publicação).

Desensibilização. Uma dessensibilização rápida pode ser necessária no caso de sensibilidade precisamente definida e, se necessário, tratamento com este medicamento na ausência de opções alternativas. Se possível, a dessensibilização é melhor feita em cooperação com um alergista. O procedimento não é realizado em pacientes com síndrome de Stevens-Johnson. Antes de realizar dessensibilização, 0 ₂, adrenalina e outros equipamentos para ressuscitação devem sempre ser preparados em caso de anafilaxia.

A dessensibilização baseia-se num aumento gradual da dose do alérgeno administrado a cada 30 minutos, começando com uma dose mínima induzida por anafilaxia subclínica, trazendo a exposição a uma dose terapêutica. O efeito deste procedimento baseia-se na presença constante do fármaco no soro sanguíneo e sua administração não deve ser interrompida; seguido de dessensibilização seguida por uma dose terapêutica completa. A reação de hipersensibilidade geralmente é observada 24-48 horas após a interrupção da administração do fármaco. Durante o curso da dessensibilização, são observadas reações mínimas (por exemplo, prurido, erupção cutânea).

Para a penicilina, pode ser utilizada uma via de administração oral ou intravenosa; Não é recomendada a via de administração subcutânea ou intramuscular. Com uma amostra intradérmica positiva, 100 unidades (ou μg / ml) são injetadas por via intravenosa em um balão de 50 ml (um total de 5000 unidades) muito lentamente. Se não forem observados sintomas, a taxa de administração aumenta gradualmente até o balão ser completamente esvaziado dentro de 20 a 30 minutos. O procedimento é então repetido a uma concentração de 1000 ou 10 000 U / ml, seguido da introdução de uma dose terapêutica completa. Se algum dos sintomas alérgicos se desenvolverem durante o procedimento, a taxa de administração deve ser reduzida e o paciente é submetido a terapia medicamentosa apropriada. Se o resultado do teste for espinhoso para a penicilina positiva ou se o paciente tivera reações alérgicas graves, a dose inicial deve ser menor.

Quando dessensibilização per os, a dose começa com 100 unidades (μg); A dose duplica a cada 15 minutos para 400 000 unidades (dose 13). Em seguida, o medicamento é injetado por via parenteral, e se os sintomas alérgicos aparecem, eles são interrompidos por medicamentos anti-anafiláticos apropriados.

Para o trimetoprim-sulfametoxazol e a vancomicina, o mesmo procedimento é utilizado para a penicilina.

Para soro xenogênico. Se o resultado de um teste cutâneo para soro xenogênico for positivo, o risco de anafilaxia é muito alto. Se o tratamento com soro for necessário, deve ser precedido por dessensibilização. Para determinar a dose inicial apropriada para a dessensibilização, são utilizados testes cutâneos e é escolhida a dose mínima obtida como resultado da série de diluição (concentração na qual não há reação ou é muito fraca). 0,1 ml desta solução é administrado subcutaneamente ou lentamente por via intravenosa; A via intravenosa de administração, embora não convencional, requer controle médico até atingir a concentração terapêutica e a taxa de administração. Se nenhuma reacção ocorreu dentro de 15 minutos, a dose duplica 15 minutos antes de atingir 1 ml de soro não diluído. A administração desta dose é repetida por via intramuscular e, se nenhuma reação for observada nos próximos 15 minutos, é administrada uma dose completa. Se a reação aparecer, então o tratamento ainda pode ser possível; a dose é reduzida, os anti-histamínicos são prescritos, como na urticária aguda, e então a dose aumenta muito ligeiramente.

Previsão

Ao longo do tempo, a hipersensibilidade é reduzida. A IgE está presente em 90% dos pacientes dentro de um ano após uma reação alérgica e apenas em 20-30% em 10 anos. Em pacientes com anafilaxia na história de anticorpos para a droga, persistem mais tempo. Pacientes com alergias a medicamentos devem lembrar a necessidade de evitar tomar medicamentos e usar uma pulseira de identificação ou "ansiosa"; nos mapas médicos devem sempre ser marcados com as marcas apropriadas.

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