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Hepatite viral de Epstein-Barr.

 
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Última revisão: 05.07.2025
 
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Hepatite viral de Epstein-Barr é um termo que não implica o envolvimento do fígado no processo patológico em geral, como, por exemplo, na mononucleose infecciosa, mas uma forma independente de infecção pelo vírus de Epstein-Barr, na qual o dano hepático ocorre de forma isolada e não é acompanhado pelo quadro clínico de mononucleose infecciosa.

Esta forma de infecção pelo vírus Epstein-Barr ocorre quando o vírus Epstein-Barr tem tropismo não pelo epitélio do trato biliar, mas diretamente pelos hepatócitos. Apesar de até 90% da população estar infectada pelo vírus Epstein-Barr, a hepatite viral Epstein-Barr continua sendo considerada uma manifestação rara da infecção.

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Epidemiologia da Hepatite Viral de Epstein-Barr

O vírus Epstein-Barr está disseminado na população humana, afetando 80% a 100% da população mundial. O primeiro contato com o vírus depende das condições sociais. Em países em desenvolvimento e famílias socialmente desfavorecidas, a maioria das crianças é infectada aos 3 anos de idade, e toda a população, na idade adulta. Em países desenvolvidos e famílias socialmente favorecidas, o contato com o vírus Epstein-Barr pode ocorrer apenas na adolescência.

A fonte de infecção são pessoas doentes e excretores do vírus. A principal via de transmissão do patógeno é o ar, frequentemente a infecção ocorre através da saliva infectada. Transfusão de sangue e transmissão sexual do vírus Epstein-Barr são possíveis. Casos de transmissão vertical deste vírus da mãe para o feto foram descritos e foi sugerido que o vírus Epstein-Barr causa anomalias congênitas.

Na hepatite viral de Epstein-Barr, as vias predominantes de infecção são aparentemente parenteral e perinatal, quando o patógeno entra diretamente no sangue, ignorando o aparelho linfoide do paciente.

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O que causa a hepatite viral de Epstein-Barr?

O vírus Epstein-Barr foi cultivado pela primeira vez em 1964-1965 pelos cientistas ingleses E. Epstein e I. Barr, que lhe deram o nome. O vírus Epstein-Barr pertence à família Herpesviridae, contém DNA e possui partículas esféricas com diâmetro de 180 nm. O vírus é sensível ao éter e se reproduz bem em cultura de células de linfoma de Burkitt, sangue de pacientes com mononucleose infecciosa, células leucêmicas e em cultura de células cerebrais de uma pessoa saudável.

O vírus Epstein-Barr contém os seguintes antígenos: antígeno do capsídeo viral (VCA), antígeno nuclear (EBMA), antígeno precoce (EA) e antígeno de membrana (MA). O tempo de aparecimento e a importância biológica desses antígenos não são os mesmos. O antígeno do capsídeo viral é tardio. O antígeno de membrana é um complexo de produtos gênicos precoces e tardios. O antígeno nuclear é precoce porque, durante a fase lítica da infecção, precede a síntese de partículas virais. A detecção de anticorpos para os antígenos nucleares e de superfície precoces na ausência de anticorpos para antígenos tardios indica uma infecção aguda. A detecção de anticorpos para o antígeno do capsídeo e o antígeno de membrana tardio na ausência de anticorpos para antígenos precoces serve como um marcador de uma infecção de longa duração - infecção latente.

Não há subtipos específicos do vírus Epstein-Barr para cada doença ou local. Comparações mostraram diferenças mínimas entre cepas do vírus Epstein-Barr isoladas de determinadas áreas geográficas e de diferentes pacientes.

Patogênese da hepatite viral de Epstein-Barr

O mecanismo patogênico que causa a destruição dos hepatócitos e o desenvolvimento de colestase na infecção pelo VEB não é totalmente compreendido. Há sugestões de que o vírus Epstein-Barr não tenha um efeito citopático direto, mas a destruição dessas células é causada pelo efeito tóxico dos radicais livres envolvidos na peroxidação lipídica. Pacientes com infecção pelo vírus Epstein-Barr possuem autoanticorpos contra a enzima superóxido dismutase, neutralizando seu efeito antioxidante. Como resultado, os radicais livres se acumulam nos hepatócitos e causam danos aos mesmos.

Altas concentrações de autoanticorpos contra a superóxido dismutase são encontradas em pacientes com hepatite viral aguda de Epstein-Barr. Foi estabelecido que os autoanticorpos mencionados in vitro reduzem a capacidade antioxidante da superóxido dismutase em mais de 70%, o que leva à citólise em cultura de células devido à ativação dos processos de peroxidação lipídica. A recuperação e a normalização do estado funcional do fígado em pacientes com hepatite viral de Epstein-Barr são acompanhadas por uma diminuição acentuada dos níveis de anticorpos contra a superóxido dismutase.

Além disso, descreve-se o mecanismo de citólise celular dependente de anticorpos de células afetadas pelo vírus Epstein-Barr, que se desenvolvem sob a influência de T-supressores e células natural killer. Nas formas ictéricas da hepatite viral aguda de Epstein-Barr, o DNA do EBV é detectado principalmente em linfócitos CD3, CD4 e CD8, enquanto na mononucleose infecciosa em pacientes sem icterícia, os linfócitos B do sangue periférico são infectados principalmente, indicando a possível participação de linfócitos T no desenvolvimento de formas graves da hepatite viral aguda de Epstein-Barr. No entanto, também há indícios de que, nas formas ictéricas graves da hepatite viral de Epstein-Barr, são as células T do infiltrado que são infectadas pelo vírus Epstein-Barr, e não os hepatócitos.

Na formação de danos isolados aos hepatócitos na hepatite viral de Epstein-Barr, um papel importante pode ser desempenhado pela entrada direta do patógeno no sangue durante a infecção parenteral. Assim, a questão dos possíveis mecanismos de dano aos hepatócitos pelo vírus Epstein-Barr requer estudos mais aprofundados.

Patomorfologia

Alterações histopatológicas na hepatite viral de Epstein-Barr não foram adequadamente estudadas.

Na hepatite aguda por vírus Epstein-Barr, as alterações morfológicas no tecido hepático são típicas de hepatite aguda de outras etiologias e podem ser acompanhadas de colangite e endotelite. Nesse caso, a etiologia da doença é confirmada não apenas pela detecção dos antígenos IgM e IgG do capsídeo do vírus Epstein-Barr e do DNA do VEB no soro sanguíneo, mas também pela detecção do DNA do VEB em hepatócitos por PCR e dos antígenos do vírus Epstein-Barr (em particular, a proteína latente da membrana LMP) por métodos imuno-histoquímicos.

No fígado, ao longo dos tratos portais, e menos frequentemente no interior dos lóbulos, observa-se infiltração de células linfoides, hiperplasia do estroma reticuloendotelial, mas sem ruptura da estrutura lobular do fígado. Em casos acompanhados de icterícia, observa-se a formação de trombos biliares, deposição de pigmento biliar nos hepatócitos das zonas centrais dos lóbulos, edema, distrofia dos hepatócitos e necrose disseminada de grupos de hepatócitos.

Uma variante da infecção pelo vírus Epstein-Barr é a hepatite colestática aguda com colecistite aguda em crianças em idade escolar e adultos. As alterações morfológicas incluem necrose do parênquima hepático e infiltração linfocitária.

As alterações morfológicas na hepatite viral crônica de Epstein-Barr também não são fundamentalmente diferentes daquelas observadas na hepatite viral de outras etiologias. Ao mesmo tempo, pacientes imunocompetentes são diagnosticados com menor grau de atividade histológica em comparação com pessoas imunocomprometidas. A hepatite viral crônica de Epstein-Barr em crianças é caracterizada por infiltração mononuclear e proliferação moderada de tecido conjuntivo no fígado. Em alguns casos, a composição celular do infiltrado na hepatite viral de Epstein-Barr é representada principalmente por linfócitos CD3 e CD8.

Na infecção pelo vírus Epstein-Barr em transplantes de fígado, o DNA do VEB é detectado nos hepatócitos por PCR e os antígenos do vírus Epstein-Barr são detectados por imuno-histoquímica, incluindo a proteína apsídeo gp220. Esses pacientes desenvolvem hepatite viral pelo vírus Epstein-Barr, acompanhada de infiltração linfo-histiocitária e imunoblástica. Nesse caso, a maior atividade histopatológica do processo no fígado é detectada em biópsias com concentrações máximas de DNA do VEB, o que confirma ainda mais o papel etiológico do vírus Epstein-Barr no desenvolvimento da hepatite.

Sintomas da Hepatite Viral de Epstein-Barr

A hepatite viral de Epstein-Barr pode ter curso agudo e crônico.

Hepatite viral aguda de Epstein-Barr

Há razões para acreditar que 80-90% dos pacientes com infecção pelo vírus Epstein-Barr apresentam danos hepáticos. No entanto, o aumento da atividade das enzimas hepatocelulares frequentemente permanece sem diagnóstico.

A hepatite viral aguda de Epstein-Barr pode ocorrer nas formas anictérica, leve, moderada e, em casos isolados, grave e até fulminante.

O período de incubação da hepatite viral de Epstein-Barr não foi estabelecido com precisão. Acredita-se que seja de 1 a 2 meses.

Período pré-ictérico. A doença inicia-se gradualmente na maioria dos casos. Durante esse período, os pacientes apresentam diminuição do apetite, fraqueza, dor de cabeça e dor abdominal. Em casos raros, a temperatura corporal sobe para 38°C. Nenhum paciente apresenta lesões na orofaringe, linfonodos aumentados ou células mononucleares atípicas no sangue periférico.

A duração do período pré-ictérico da hepatite viral Epstein-Barr manifesta inicial adquirida é de 3 a 5 dias na forma leve e de 4 a 7 dias na forma moderada.

Período de icterícia. Em pacientes após o início da icterícia, os sintomas de intoxicação persistem e até aumentam. Em alguns pacientes, as manifestações clínicas do período pré-icterícia estão ausentes. A forma inicial manifesta da hepatite viral de Epstein-Barr nesses pacientes inicia-se com o início da icterícia.

Portanto, os sintomas clínicos e os parâmetros laboratoriais da hepatite viral aguda Epsom-Barr em crianças não são fundamentalmente diferentes daqueles da hepatite viral B, C, etc. Os pacientes não apresentam sintomas característicos da mononucleose infecciosa.

A duração do período ictérico é de 15 a 22 dias na forma leve e de 17 a 26 dias na forma moderada.

O período pós-ictérico é caracterizado pela normalização do bem-estar do paciente, diminuição do tamanho do fígado e do baço e diminuição significativa da atividade enzimática.

Desfechos da hepatite viral aguda de Epstein-Barr. O curso da doença pode ser agudo (35% dos casos) e culminar em recuperação com restauração completa do estado funcional do fígado em um período de 1 a 3 meses. Em 65% dos pacientes, no desfecho da hepatite viral manifesta de Epstein-Barr, a doença assume um curso crônico.

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Hepatite viral crônica de Epstein-Barr

A hepatite viral crônica de Epstein-Barr pode se desenvolver como um processo crônico primário ou como resultado de uma hepatite viral de Epstein-Barr manifesta inicialmente. Nesse caso, os pacientes não apresentam histórico de mononucleose infecciosa.

Nos pacientes, predomina atividade mínima do processo (cerca de 70%), 20-25% dos pacientes são diagnosticados com baixa atividade e 6-10% com atividade moderada do processo no fígado.

Em 3/4 dos pacientes, é diagnosticada fibrose hepática leve, em 12-15%, fibrose hepática moderada. Aproximadamente 10% dos pacientes não apresentam fibrose hepática. Sinais de fibrose hepática grave e cirrose são detectados apenas em pacientes isolados com hepatite viral crônica adquirida por Epstein-Barr.

As manifestações clínicas e os parâmetros laboratoriais durante o período de exacerbação da hepatite viral crônica adquirida de Epstein-Barr não apresentam diferenças fundamentais em relação àqueles encontrados em crianças com hepatite viral de outras etiologias.

Durante o período de remissão, os sintomas de intoxicação em pacientes com hepatite viral crônica adquirida de Epstein-Barr estão praticamente ausentes. As manifestações extra-hepáticas desaparecem na maioria dos pacientes. O fígado e o baço diminuem de tamanho, mas não se normalizam completamente. Não são detectadas lesões de orofaringe, linfonodos aumentados ou células mononucleares atípicas no sangue periférico. A atividade enzimática no soro sanguíneo não excede os valores normais.

A hepatite viral adquirida de Epstein-Barr pode se desenvolver tanto como um processo crônico primário quanto como resultado da infecção inicial manifesta. Os sintomas clínicos, neste caso, correspondem aos da hepatite viral aguda e crônica de gravidade variável. Em 3/4 dos casos, é diagnosticada fibrose hepática leve. Lesões da orofaringe, linfonodos aumentados e células mononucleares atípicas não são detectadas no sangue periférico dos pacientes.

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Hepatite viral congênita Epstein-Warr

A hepatite viral congênita de Epstein-Barr quase sempre tem um curso crônico primário, em alguns casos combinado com danos a outros órgãos e sistemas (SNC, trato biliar, etc.).

Entre crianças com hepatite viral crônica congênita de Epstein-Barr, aproximadamente 60% são diagnosticadas com atividade mínima, 20% com baixa, 10% com moderada e 6-8% com atividade grave do processo no fígado.

Metade das crianças apresenta fibrose hepática leve e 1/4, fibrose hepática moderada. Sinais de fibrose hepática grave e cirrose são encontrados em 20% das crianças com hepatite viral crônica congênita de Epstein-Barr.

As manifestações clínicas e os parâmetros laboratoriais na hepatite viral crônica congênita Epstein-Barr não apresentam diferenças fundamentais em relação aos da hepatite viral B, C, etc.

Durante o período de remissão, os sintomas de intoxicação em crianças com hepatite viral crônica congênita de Epstein-Barr estão praticamente ausentes. Na maioria das crianças, as manifestações extra-hepáticas desaparecem. O tamanho do fígado e do baço diminui, mas não se normaliza completamente. No soro sanguíneo, a atividade enzimática não excede os valores normais. Lesões da orofaringe, linfonodos aumentados e células mononucleares atípicas não são detectadas no sangue periférico.

A hepatite viral congênita de Epstein-Barr sempre se desenvolve como um processo crônico primário. A lesão hepática pode estar associada a outros defeitos de desenvolvimento. As manifestações clínicas da hepatite viral adquirida de Epstein-Barr correspondem às da hepatite viral aguda e crônica, de gravidade variável. Em 3/4 dos casos, desenvolve-se fibrose hepática leve a moderada.

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Hepatite viral de Epstein-Barr em pacientes submetidos a transplante de fígado

Em pacientes submetidos a transplante de fígado, a hepatite viral de Epstein-Barr é observada em aproximadamente 2% dos casos, sendo confirmada por exame histológico e detecção de DNA do VEB na biópsia hepática. A hepatite viral de Epstein-Barr se desenvolve em média 45 dias após o transplante de fígado. Danos ao fígado podem se desenvolver nos primeiros 6 meses após o transplante de órgãos. O maior risco de desenvolver hepatite viral de Epstein-Barr é observado em receptores que receberam terapia antilinfocitária.

Nesse caso, o vírus Epstein-Barr pode causar rejeição do transplante infectado. Nesses casos, o diagnóstico é confirmado morfologicamente e pela identificação do genoma do vírus Epstein-Barr nos hepatócitos. Os níveis de DNA do VEB nesses pacientes não diferem da carga viral em pacientes com síndrome linfoproliferativa pós-transfusional de etiologia viral Epstein-Barr, uma complicação infecciosa de longa data e bem estudada em transplantes de órgãos. O diagnóstico precoce da hepatite viral Epstein-Barr permite prevenir a rejeição do transplante ou iniciar prontamente o combate à rejeição.

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Diagnóstico da hepatite viral de Epstein-Barr

A hepatite viral de Epstein-Barr é diagnosticada com base em uma combinação de dados clínicos, bioquímicos e sorológicos. O início da doença na forma de sintomas astenodispépticos – mal-estar, fraqueza, perda de apetite, acompanhados de aumento do fígado e hiperfermentemia – permite suspeitar de hepatite, especialmente se a anamnese indicar a presença de manipulações parenterais 1 a 2 meses antes da doença atual e na ausência de marcadores de hepatite viral (A, B, C, D, G, TT) etc. no soro sanguíneo. O diagnóstico final é estabelecido com base na detecção de anticorpos específicos para antígenos do vírus Epstein-Barr da classe IgM no soro sanguíneo e DNA do VEB no sangue, saliva e urina.

A síndrome de citólise é típica da hepatite viral Epstein-Barr aguda e crônica. A determinação da atividade das aminotransferases (ALT, AST) e das frações de LDH (LDH-4, LDH-5) é amplamente utilizada para indicar a síndrome de citólise. O aumento da atividade das enzimas das células hepáticas é típico da hepatite aguda e da fase de exacerbação da hepatite crônica Epstein-Barr de etiologia viral. O grau de aumento da atividade das enzimas das células hepáticas em várias formas de hepatite viral Epstein-Barr corresponde ao da hepatite viral de outras etiologias.

Na presença de icterícia, é importante determinar o nível de bilirrubina total e a proporção de suas frações conjugadas e não conjugadas.

A atividade do processo inflamatório no fígado é refletida, em certa medida, pelo espectro proteico do soro sanguíneo. Na maioria dos casos, crianças com hepatite viral crônica de Epstein-Barr apresentam níveis normais de proteína total no soro sanguíneo (65-80 g/l). Em pacientes com hepatite viral crônica de Epstein-Barr, a disproteinemia se desenvolve devido à diminuição dos níveis de albumina e ao aumento da fração de γ-globulina. A disproteinemia é de natureza moderada, atingindo gravidade significativa apenas em alguns pacientes, quando os níveis de albumina caem abaixo de 45% e os de γ-globulina excedem 25%.

Durante a exacerbação da hepatite viral crônica de Epstein-Barr, a diminuição dos índices da função de síntese proteica do heme é tanto mais significativa quanto mais grave for o processo inflamatório no fígado. Distúrbios no sistema de coagulação sanguínea (hipocoagulação) de vários graus se desenvolvem em pacientes com hepatite crônica, principalmente devido à redução da função de síntese do fígado.

O quadro ultrassonográfico do fígado na hepatite viral de Epstein-Barr aguda e crônica não é diferente daquele na hepatite viral de outras etiologias.

O método de ultrassom Doppler é usado para determinar o fluxo sanguíneo no sistema da veia porta e a presença de anastomoses portocavas, o que permite o diagnóstico de hipertensão portal, inclusive em pacientes com cirrose hepática de etiologia EBV.

Estudos morfológicos permitem uma avaliação objetiva da natureza do processo patológico no fígado, sua direção e também servem como um dos critérios obrigatórios para a eficácia da terapia. Os resultados de uma biópsia por punção podem ter um valor diagnóstico diferencial decisivo. Com uma punção hepática de tamanho suficiente, as informações morfológicas obtidas são de importância decisiva na avaliação da atividade, do grau de fibrose da hepatite crônica e na escolha de táticas terapêuticas.

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Tratamento da Hepatite Viral de Epstein-Barr

Aciclovir e ganciclovir são utilizados como terapia etiotrópica para infecção pelo vírus Epstein-Barr. O tratamento antiviral é combinado com sucesso com imunoglobulinas intravenosas para o tratamento de hepatite viral Epstein-Barr isolada em receptores de transplante de fígado, em conjunto com terapia citostática.

Recentemente, houve uma experiência bem-sucedida com o uso de rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20, na hepatite viral crônica de Epstein-Barr em receptores de rins de doadores. Nesse caso, há uma eliminação de linfócitos B periféricos e células produtoras de mRNA codificado pelo VEB. Durante o tratamento, os níveis de enzimas das células hepáticas são normalizados e o quadro morfológico do fígado melhora. Preparações de interferon-a recombinante são utilizadas para o mesmo propósito.

Em observação em uma das clínicas onde foi realizado o tratamento da hepatite viral de Epstein-Barr, havia 21 crianças recebendo terapia com Viferon para hepatite viral crônica de Epstein-Barr. Entre elas, 12 crianças com hepatite viral de Epstein-Barr adquirida e 9 com hepatite viral congênita. 17 crianças tinham menos de 1 ano de idade, 2 tinham de 1 a 3 anos e 2 tinham mais de 3 anos.

Para o tratamento da hepatite viral crônica de Epstein-Barr, 16 crianças receberam monoterapia com Viferon em supositórios retais, 5 - Viferon em combinação com imunoglobulinas intravenosas. A dose de interferon é de 5 milhões de UI/m², 3 vezes por semana.

A duração do tratamento foi de 6 meses em 11 pacientes, 9 meses em 6 e 12 meses em 4 crianças. Os critérios de eficácia da terapia com interferon foram determinados de acordo com o consenso EUROHEP.

O grupo controle foi composto por 23 crianças, incluindo 16 pacientes com hepatite viral de Epstein-Barr aguda adquirida e 7 com hepatite viral de Epstein-Barr crônica adquirida. Essas crianças receberam terapia básica, incluindo apenas coleréticos, preparações vitamínicas e hepatoprotetores.

Durante o tratamento com Viferon, 2 crianças (9,5%) apresentaram remissão bioquímica primária, 2 (9,5%) apresentaram remissão virológica primária, 1 (4,8%) apresentou remissão virológica estável, 1 (4,8%) apresentou remissão virológica de longo prazo e 7 (33,3%) apresentaram remissão completa de longo prazo. Não houve remissão em 8 (38,1%). Não foram encontradas diferenças significativas na eficácia do tratamento de crianças com hepatite viral de Epstein-Barr congênita e adquirida.

Assim, a proporção de crianças com hepatite viral crônica de Epstein-Barr que desenvolveram remissão completa durante o tratamento com viferon foi baixa – cerca de 30%. No entanto, o grupo combinado de crianças que desenvolveram alguma remissão representou 61,9% do total de pacientes. Ao mesmo tempo, a remissão esteve ausente em mais de 1/3 dos pacientes. No mesmo período, não houve remissão espontânea em nenhuma criança do grupo controle.

Para responder à questão sobre a dependência da frequência de remissão da hepatite viral de Epstein-Barr durante o tratamento com o regime de tratamento, foram identificados dois grupos. O primeiro incluiu pacientes que receberam monoterapia com Viferon, o segundo, aqueles que receberam Viferon em combinação com imunoglobulinas intravenosas.

Não houve diferenças significativas na gravidade da citólise entre os pacientes dos diferentes grupos. Observou-se apenas uma tendência à redução da gravidade da citólise no contexto do tratamento combinado com Viferon e imunoglobulinas intravenosas. Os valores de p variaram de p>0,05 a p>0,1.

Um padrão semelhante foi observado ao avaliar a atividade replicativa do vírus na hepatite viral crônica de Epstein-Barr em crianças tratadas de acordo com diferentes esquemas. A frequência de detecção de DNA do VEB durante a observação dinâmica foi praticamente a mesma em crianças de ambos os grupos. Apenas uma atividade replicativa ligeiramente menor do vírus foi observada em pacientes tratados com Viferon em combinação com imunoglobulinas intravenosas. Os valores de p variaram de p>0,05 a p>0,2.

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