Síndrome de reação inflamatória sistêmica e sepse

A inflamação é uma típica reação defensiva ao dano local. A evolução das opiniões sobre a natureza da inflamação reflete, em grande parte, o desenvolvimento de conceitos biológicos fundamentais fundamentais da resposta do corpo aos efeitos de fatores prejudiciais. A generalização de novos dados permitiu atingir um nível qualitativamente diferente de inflamação cognitiva como um processo patológico geral subjacente à patogênese de muitas condições críticas, incluindo sepsis, queimaduras graves e trauma mecânico, pancreatite destrutiva e outros.

O conteúdo principal das idéias modernas sobre a inflamação

A inflamação tem natureza adaptativa-adaptativa, devido à reação dos mecanismos de defesa do corpo ao dano local. Os sinais clássicos de inflamação local - hiperemia, febre local, edema, dor - estão associados a:

• rearranjo morfo-funcional de endotelíquitos de vénulas pós-caolares,
• coagulação do sangue nas vénulas pós-caolares,
• adesão e migração transendotelial de leucócitos,
• ativação do complemento
• kininogenezom,
• expansão das arteriolas,
• desgranação de mastócitos.

Lugar especial entre os mediadores inflamatórios leva rede de citoquinas, que controla os processos de aplicação dos reactividade principais produtores imunes e inflamatórias de citocinas - células-T e macrófagos activados, e também, em vários graus, outros tipos de leucócitos, células endoteliais de vénulas pós-capilares, plaquetas, e vários tipos de células do estroma . As citoquinas atuam principalmente no foco da inflamação e na reação de órgãos linfóides, realizando como resultado uma série de funções protetoras.

Os mediadores em pequenas quantidades são capazes de ativar macrófagos e plaquetas, estimular a liberação de moléculas de adesão e a produção de hormônio do crescimento a partir do endotélio. O desenvolvimento de reacção de fase aguda é controlada por mediadores pró-inflamatórios interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, TNF, e os seus antagonistas endógenos, tais como IL-4, IL-10, IL-13, receptores soleis de TNF, denominados mediadores anti-inflamatórios . Em condições normais, mantendo a relação entre o saldo de mediadores pró-inflamatórios e anti são pré-requisitos para feridas, destruição de microorganismos patogénicos de cura, mantendo a homeostase. As alterações de adaptação sistêmica na inflamação aguda incluem:

• Reatividade do estressor do sistema neuroendócrino,
• febre
• a liberação de neutrófilos no canal circulatório do depósito vascular e da medula óssea,
• um aumento da leucocitopenia na medula óssea
• hiperprodução de proteínas de fase aguda no fígado,
• desenvolvimento de formas generalizadas de resposta imune.

A concentração normal de citoquinas pro-inflamatórias chave no sangue geralmente não excede 5-10 pg / ml. Se a inflamação ou insuficiência local dos mecanismos que limitam seu curso é expressa, algumas das citocinas - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - podem entrar na circulação sistêmica, exercendo efeitos de longo alcance para limites do foco principal. Nesses casos, seu conteúdo no sangue pode ser dezenas ou mesmo centenas de vezes maior do que os valores normais. Quando a falha dos sistemas de regulação para manter a homeostase dos efeitos destrutivos de citocinas e outros mediadores começa a dominar, levando a uma ruptura da função de permeabilidade e capilar endotelial, o lançamento da síndrome de gelo, a formação de bolsas remotas de inflamação sistémica e o desenvolvimento de disfunção orgânica. Os fatores humorais secundários da inflamação sistêmica incluem quase todas as substâncias enzimáticas endógenas e endógenas conhecidas enzimas, hormônios, produtos e reguladores do metabolismo (mais de 200 substâncias biologicamente ativas).

Os efeitos totais dos mediadores formam uma síndrome de reação inflamatória sistêmica (CBP).

No seu desenvolvimento, três etapas principais

Fase 1. Produção local de citocinas em resposta à infecção

Um lugar especial entre os mediadores da inflamação é a rede de citocinas, que controla os processos de realização da reatividade imune e inflamatória. Os principais produtores de citocinas são as células T e os macrófagos ativados, e também, em certa medida, outros tipos de leucócitos, endoteliocitos de vênulas pós-caolares (PCV), plaquetas e vários tipos de células estromais. As citoquinas atuam principalmente no foco inflamatório e no território dos órgãos linfóides que reagem, realizam, em última análise, uma série de funções protetoras, participando nos processos de cicatrização de feridas e proteção das células do corpo de microrganismos patogênicos.

Passo 2. Jogando uma pequena quantidade de citocinas na circulação sistêmica

Pequenas quantidades de mediadores são capazes de ativar macrófagos, plaquetas, liberação de moléculas de adesão do endotélio, produção de hormônio do crescimento. O desenvolvimento de reacção de fase aguda é controlada por mediadores pró-inflamatórios (interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, factor de necrose tumoral (TNF), etc.) e os seus antagonistas endógenos, tais como IL-4, IL-10, IL-13, receptores soleis para TNF e outros, chamados mediadores anti-inflamatórios. Ao manter o equilíbrio e a relação controlada entre mediadores pró-inflamatórios e anti sob condições normais, são pré-requisitos para feridas, destruição de microorganismos patogénicos de cura, mantendo a homeostase. Alterações adaptativas sistémicas na inflamação aguda podem ser atribuídos reactividade estressor do sistema neuroendócrino, febre, saída de neutrófilos do realce leucopoiese circulação e na medula óssea depósito vasculares na medula óssea, hiperprodução de proteínas de fase aguda no fígado, o desenvolvimento de formas generalizadas de resposta imune.

Etapa 3. Generalização da reação inflamatória

Em caso de inflamação grave ou sua insuficiência sistêmica, certos tipos de citocinas TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, factor de crescimento transformante ß, IFN-y (em infecções virais) podem entrar na circulação sistêmica, se acumulam em quantidades, suficiente para realizar seus efeitos de longo alcance. No caso de falha dos sistemas de regulação para manter a homeostase dos efeitos destrutivos de citocinas e outros mediadores começa a dominar, levando a uma ruptura da função de permeabilidade e capilar endotelial, o lançamento da síndrome de gelo, a formação de bolsas remotas de inflamação sistémica e o desenvolvimento de disfunção mono e multi-orgânica. Como fatores de danos sistêmicos, aparentemente, qualquer distúrbio da homeostase, que pode ser percebido pelo sistema imunológico como prejudicial ou potencialmente prejudicial, também pode atuar.

Nesta fase da síndrome do CBP do ponto de vista da interação entre mediadores pró e anti-inflamatórios, é possível uma liberação condicional de dois períodos.

Em primeiro lugar, inicial - gipervospaleniya período caracterizado ejecção concentração ultra-elevada de citocinas pró-inflamatórias, o óxido nítrico, o qual é acompanhado pelo desenvolvimento de choque e formação precoce de disfunção de múltiplos órgãos (DMOS). No entanto, já no momento existe uma liberação compensatória de citocinas anti-inflamatórias, a taxa de secreção, concentração no sangue e tecidos aumenta gradualmente com uma diminuição paralela no conteúdo de mediadores inflamatórios. O desenvolvimento de resposta anti-inflamatória de compensação, juntamente com uma redução na actividade funcional de células imunocompetentes - período "paralisia imune" Alguns pacientes por virtude de determinação genética ou alterada por factores reactividade externa gravada forma imediatamente a formação de uma resposta anti-inflamatória estável.

Principais diferenças de inflamação sistêmica de "clássico" são expressas no desenvolvimento de uma reação sistêmica à alteração primária. Os mecanismos pró-inflamatórios neste caso perdem sua função protetora de localizar os fatores de dano e eles mesmos se tornam a principal força motriz do processo patológico.

O acúmulo de mediadores proinflamatórios no sangue e as mudanças clínicas em desenvolvimento são consideradas como SSRS. A formalização do conceito da natureza da inflamação na forma de SSRI foi até certo ponto um conceito aleatório de síndrome de sepsis introduzido ao tentar identificar mais precisamente um grupo de pacientes com sepse durante os ensaios clínicos. O próximo passo foi decisivo - trabalhando na tarefa de definir sepsis, a Conferência de Consenso de 1991 da American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine, afastando-se da pesquisa fundamental no campo da inflamação, formulou o conceito de SSRM, enfatizando sua inespecífica.

Patogênese da sepse

Definição figurativa da patogênese da sepse formulada em Davydovsky em 30-s do século XX "As doenças infecciosas - é uma espécie de reflexo das atividades bilaterais, não tem nada a ver com intoxicação banal, nem o ataque" agressor", recorrendo à substância tóxica.

As causas da infecção devem ser buscadas na fisiologia do corpo e não na fisiologia do micróbio ".

No século 21 (2001), essa definição se refletiu no conceito de PIRO (PIRO), que envolve 4 links da patogênese da sepse. Predisposição (predisposição), compreendendo diferentes factores genéticos (polimorfismo genético genes polimorfismo do receptor de codificação do tipo Toll IL-1, TNF, CD14, etc.), presença de doenças concomitantes, imunossupressão, factor de idade, a infecção (Infecção), factores de patogenicidade de localização Resposta, resposta do corpo à infecção - síndrome de CBP e disfunção orgânica (disfunção orgânica).

O conceito PIRO

Fator	Características
Predisposição (predisposta a	Idade, fatores genéticos, doenças concomitantes, tratamento imunossupressor, etc.
Infecção	A localização do foco da infecção é o agente causador da infecção
Resposta	Manifestações clínicas do processo infeccioso (como temperatura corporal, grau de leucocitose na freqüência cardíaca, a concentração de proteína reativa C de procalcitonina)
Disfunção orgânica (disfunção orgânica)	Para avaliar o grau de disfunção orgânica, use a escala S0FA

Estudos experimentais dos mecanismos patofisiológicos de septicemia no final do século XX levou à conclusão de que a disfunção de múltiplos órgãos na sepsia - uma consequência da produção precoce e excessiva de citocinas pró-inflamatórias ( "SIRS excesso") em resposta a infecção, mas as falhas terapêuticas anti-citocina têm colocar esse conceito em questão.

"Novo" conceito fisiopatológico ( "caos teoria», J Marshall, 2000) sugere colector interagindo mecanismos pro- e anti-inflamatórios "Bases da resposta inflamatória sistémica, não só e não tanto o efeito de mediadores pró- e anti-inflamatórias e interacção multissistémica oscilatório, síndrome de resposta inflamatória sistémica com sepsis - não uma reação monótona, mas uma sinfonia de caos ", e" o determinante da gravidade da sepse é o desequilíbrio da imunidade e a depressão de todos os mecanismos endógenos de proteção anti-infecciosa ".

A ativação da inflamação sistêmica na sepse começa com a ativação de macrófagos. Mediador entre macrófagos e microrganismo (infekta) servem como os chamados receptores de tipo Toll (TLR), cada um dos subtipos, que interage com factores de patogenicidade de certos grupos de agentes patogénicos (por exemplo, tipo de TLR 2 vzamodeystviya com peptidoglicano, ido lipoteicco, uma parede fungos celular e t d, TLR tipo 4 - com bactérias Gram-negativas lipopolissacarídeas).

A patogênese mais bem estudada da sepse gram-negativa. O lipopolissacárido (LPS) da parede celular de bactérias Gram-negativas, se ele entra na circulação sistémica de ligação liga-se lipopolissacárido proteína (LPS-SB), que transporta o receptor de CD14 em macrófagos por LPS, aumentando a resposta de macrófagos ao LPS 1000 vezes. O receptor CD14 em combinação com a proteína TLR4 e MD2 através de uma série de mediadores provoca a ativação da síntese do fator nuclear kappa B (NFKB), que melhora a transcrição de genes responsáveis pela síntese de citocinas pró-inflamatórias-TNF e IL-1.

Com uma grande quantidade de lipopolissacarídeos na corrente sanguínea, os mediadores "pró-inflamatórios" entre LPS e macrófagos desempenham um papel anti-inflamatório, modulando a resposta imune ("teoria do caos"). Assim, o LPS-SB liga o excesso de LPS na corrente sanguínea, reduzindo a transmissão da informação aos macrófagos e o receptor CD14 solúvel aumenta a transferência de LPS ligado a monócitos para lipoproteínas, reduzindo a resposta inflamatória.

Os modos de modulação da inflamação sistêmica na sepse são diversos e praticamente não estudados, mas cada um dos links "pró-inflamatórios" em certas situações se torna um vínculo "anti-inflamatório" neste "caos".

Factor de protecção não específica de anticorpos anti - activação do sistema do complemento, neste caso, além da via clássica e alternativa da activação do complemento nos últimos anos recuperado via da lectina em que manno- lectina zosvyazyvayushy (MBL) está associada com as células microbianas em combinação com as proteases de serina (MBL / MASP), Divisão direta do SC, não especificamente ativa o sistema do complemento.

O aumento da concentração de uma corrente sanguínea de TNF e IL-1 torna-se o ponto de partida, desencadeando uma cascata de patogénese básica de activação sépsis de indutível da NO-sintase com o aumento da síntese de óxido nítrico (II), a activação da cascata de coagulação e a inibição da matriz de colagénio no pulmão danos fibrinólise, aumentar a permeabilidade endotelial e t .

O aumento da concentração no sangue de IL-1, TNF activa o indutível da NO-sintase, o que resulta num aumento da síntese de óxido nítrico (II) é responsável para o desenvolvimento de disfunção orgânica em sépsis devido a estes efeitos aumentam a libertação de radicais livres, um aumento da permeabilidade, e uma derivação, uma alteração na actividade da enzima , supressão da função mitocondrial, aumento da apoptose, inibição da adesão de leucócitos, adesão e agregação de plaquetas.

TNF e IL-1, bem como a presença na fonte de quimioatractores leva a migração de leucócitos para o foco inflamatório, a síntese de moléculas de adesão (integrinas, selectinas), secreção de proteases e os radicais livres, leucotrienos, endotelinas, eicosanóides. Isso leva a danos ao endotélio, inflamação, hipercoagulabilidade e esses efeitos, por sua vez, aumentar a migração de leucócitos, sua adesão e degranulação, fechando o círculo vicioso.

Para os distúrbios do germe de linfócitos do sangue nos SSRI são caracterizados por linfopenia, "redifferência" de T-ajudantes pró-inflamatórios 1 em antiinflamatórios T-helpers 2, intensificação da apoptose.

Perturbações do sistema hemostático em sepsia também executar aumento da concentração de TNF em sangue, IL-1,6, danos no endotélio dos capilares com um aumento no factor tecidular de IL-6 e activar o factor de tecido de coagulação mezanizm externo através da activação do Factor VII, o TNF inibe anticoagulantes naturais (proteína C, antitrombina III, etc.) e viola a fibrinólise [(por exemplo, devido à ativação do inibidor do plasminogênio ativador-1 (PAI-1)].

Assim, na patogénese da sepsia secretam chave unidade 3 distúrbios da microcirculação resposta inflamatória à infecção (adesão de neutrófilos ao endotélio dos vasos capilares, capilar "vazar", dano endotelial), a activação da coagulação e inibição da cascata de fibrinólise.

Resposta inflamatória sistêmica e disfunção orgânica

A inflamação local, sepse, sepse grave e PON são ligações de uma cadeia durante a reação do corpo à inflamação devido a infecção bacteriana, viral ou fúngica. Sepsis grave e choque séptico constituem uma parte essencial do SVER do corpo para infecção e se desenvolvem devido à progressão da inflamação sistêmica com funções prejudicadas dos órgãos e seus sistemas.

Em geral, a partir da perspectiva do conhecimento moderno, a patogênese da disfunção orgânica envolve dez etapas consecutivas.

Ativação de inflamação sistêmica

O SSRM é formado contra um fundo de invasão bacteriana, viral ou fúngica, choque de qualquer natureza, fenômeno de isquemia / reperfusão, dano massivo nos tecidos, translocação de bactérias pelo intestino.

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Ativação de fatores iniciadores

Como fatores de ativação do sistema, proteínas coagulativas, plaquetas, mastócitos, sistemas de ativação de contato (produção de bradicinina) e ação de ativação do complemento.

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Mudanças no sistema de microcirculação

Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Com a inflamação local, o objetivo dessas mudanças é facilitar a penetração de fagócitos no local da lesão. No caso da ativação do CB, observa-se uma diminuição do tom vascular sistêmico e danos ao endotélio vascular a uma distância do foco primário.

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Produtos de quimiocinas e quimioatractores

Os principais efeitos das quimiocinas e quimioatractores:

• marginalização de neutrófilos,
• liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-1, IL-6) a partir de monócitos, linfócitos e algumas outras populações celulares,
• ativação de uma resposta anti-inflamatória (possível)

Margínio ("aderência") de neutrófilos ao endotélio

Com inflamação local, o gradiente chemoattractante concentra os neutrófilos no centro da lesão, enquanto que no desenvolvimento de CB, os neutrófilos ativados difundem infiltram os espaços perivasculares em vários órgãos e tecidos.

Ativação sistêmica de monócitos / macrófagos.

Dano à microvasculatura

A execução de CB é acompanhada por ativação de processos de oxidação de radicais livres e danos ao endotélio com ativação local das plaquetas no local da lesão.

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Perfusão de tecido danificado

Devido ao dano endotelial, à ocorrência de microtrombose e à redução da perfusão em algumas áreas de microcirculação, o fluxo sanguíneo pode parar completamente.

Necrose focal

A parada completa do fluxo sanguíneo em algumas partes da cama microcirculatória é a causa do aparecimento de necrose local. Os órgãos da bacia planknichnyi são especialmente vulneráveis.

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Reativação dos fatores que iniciam a inflamação

A necrose tecidual, causada por CB, por sua vez, estimula sua reativação. O processo torna-se autocatalítico, apoiando-se, mesmo em condições de sanação radical de um foco infeccioso, ou interrompendo o sangramento, ou eliminando outro fator prejudicial primário.

O choque séptico é o resultado da vasodilatação excessiva, aumento da permeabilidade vascular e disfunção do miocárdio, devido à inibição da actividade de beta- e alfa-adrenérgicos enfarte (inotrópico restrição e cronotrópico) NÃO acção depressiva sobre cardiomiócitos, aumentando a concentração de catecolaminas endenas, mas reduzir a sua eficácia devido a superoksidazoy oxidação , uma diminuição da densidade dos receptores beta-adrenérgicos, uma violação do transporte de Ca2 +, uma diminuição da sensibilidade das miofibrilas ao Ca2 +, uma progressão Choque séptico, choque séptico leva à hipoperfusão de órgãos e tecidos, PON e morte.

O desequilíbrio da cascata do mediador durante a sepse leva a danos ao endotélio e a distúrbios significativos na hemodinâmica:

• aumento do débito cardíaco,
• redução no OPSS,
• redistribuição do fluxo sanguíneo dos órgãos,
• diminuir a contratilidade miocárdica.

O choque séptico ocorre como resultado de vasodilatação excessiva, aumento da permeabilidade vascular e hipotensão pronunciada, progredindo, leva a hipoperfusão de órgãos e tecidos, PON e morte.

Não há critérios geralmente aceitos para a disfunção do sistema orgânico até à data. Para a prática clínica de rotina, os critérios A são mais aceitáveis. Baue et al. E SOFA.

Critérios para disfunção orgânica na sepse (2000)

Sistema, órgão	Indicadores clínicos e laboratoriais
Sistema cardiovascular	Critérios clínicos e laboratoriais BP sistólica <90 mmHg ou PA média <70 mmHg durante 1 hora ou mais, apesar da correção da hipovolemia
Sistema urinário	Descarga urinária <0 5 ml / kg / h durante 1 hora com reabastecimento volemic adequado ou aumento do nível de creatinina pela metade do valor normal
Sistema respiratório	RD / TO, <250, ou a presença de infiltrados bilaterais na radiografia ou a necessidade de ventilação
O fígado	Um aumento do teor de bilirrubina acima de 20 μmol / l durante 2 dias ou um aumento na atividade das transaminases é duas vezes ou mais do que o normal
Sistema de convulsão	O número de plaquetas <100 000 mm3 ou a sua diminuição em 50% do valor mais alto dentro de 3 dias
Disfunção metabólica	PH <7.3, deficiência de base> 5 0 mEq / L , o teor de lactato no plasma é 1 5 vezes maior do que o normal
CNS	Menos de 15 pontos na escala de Glasgow

A escala SOFA (avaliação de falha de órgãos de sepsis) permite determinar, em termos quantitativos, a gravidade das doenças do sistema orgânico. Um valor zero na escala SOFA indica a ausência de disfunção orgânica. Hoje, o significado da informação da escala SOFA com o mínimo de parâmetros constituintes tem a confirmação científica mais valiosa, o que permite a sua utilização na maioria das instituições médicas domésticas.

Fatores de risco para a disfunção do sistema orgânico:

• velhice
• patologia concomitante grave
• alcoolismo crônico
• o índice de gravidade da condição geral APACHE-II é superior a 15 pontos,
• predisposição genética à generalização rápida da inflamação sistêmica.

O órgão, que está no início da cadeia de lesões patológicas em sepsis, geralmente é leve. Na sepse grave no fundo da peritonite, a OPL ocorre em média entre 40-60% dos casos e sua forma mais severa - ARDS - é diagnosticada em 25-42% dos casos. A falha funcional de outros órgãos / sistemas em 83,7% dos casos é realizada no contexto do PLN. A este respeito, a disfunção renal mais importante dos órgãos e rins (PDD) atua como componente da MNP em 94,8% dos pacientes com sepse abdominal grave. Se a oligúria é facilmente eliminada dentro de 1-3 dias, o distúrbio da função nitrogênio renal persiste por mais tempo tempo.

A síndrome da disfunção hepática aguda é registrada em um terço dos pacientes com sepse abdominal, menos frequentemente com outras formas clínicas de sepse. Os sinais de insuficiência hepática quase sempre se desenvolvem no contexto da deficiência funcional já existente de outros órgãos, juntando-se muitas vezes às seguintes combinações de síndrome multi-órgão de OPL + OPD ou shock + OPL + OPD.

Violação da consciência - síndrome de encefalopatia - ocorre na média até o segundo dia do desenvolvimento da sepse e é mais comum em pacientes idosos e idosos nas condições da síndrome de PON existente. Um papel importante no desenvolvimento da encefalopatia é desempenhado pela gravidade dos órgãos funcionais e distúrbios homeostáticos, os efeitos cumulativos da hipotensão arterial e hipoxemia. Ao contrário do SDRA, a duração dos distúrbios resultantes da consciência não excede 5-6 dias.

Na forma mais comum, a sequência do desenvolvimento do NON parece ser a seguinte: OPL ± CHOQUE - »SPD -» Encefalopatia - »Síndrome da disfunção hepática aguda.

A principal característica da disfunção orgânica na sepsia abdominal, ao contrário de outras localizações do foco primário, é a gravidade da síndrome multi-órgão e o envolvimento de mais sistemas em sua estrutura. Fatores de risco para choque séptico:

• velhice
• patologia concomitante grave do sistema cardiovascular
• doença hepática crônica
• o índice ARASNE-I é 17,
• bacteremia causada por um microorganismo gram-negativo.

O choque séptico refratário e a PON progressiva são as principais causas de morte de pacientes com sepse no período agudo da doença. Um aumento no número de órgãos envolvidos no processo de MES aumenta o risco de um desfecho letal da doença, enquanto o desenvolvimento da disfunção orgânica é dominado pelo processo infeccioso. O desenvolvimento da disfunção orgânica, complementar ao inicialmente existente, aumenta o risco de morte em 15-20%. O nível médio de mortalidade em sepsis com insuficiência nos dois sistemas é de 30-40%.

Bacteremia e sepse

Bacteremia - a presença de um agente infeccioso bacteriano na circulação sistêmica é uma das manifestações possíveis, mas não necessárias, de sepsis. Na presença de critérios para sepsis, mencionados acima, a ausência de bacteremia não deve influenciar o diagnóstico. Mesmo com a observação mais escrupulosa das técnicas de amostragem de sangue e o uso de tecnologias modernas para a detecção de microorganismos nos pacientes mais graves, a freqüência de detecção de bacteremia geralmente não excede 45%. A detecção de microorganismos na corrente sanguínea na ausência de confirmação clínica e laboratorial da síndrome de inflamação sistêmica deve ser considerada como bacteremia transitória.

O significado clínico do registro da bacteremia pode ser:

• confirmação do diagnóstico e determinação da etiologia do processo infeccioso,
• evidência do mecanismo de desenvolvimento da sepse (por exemplo, infecção relacionada ao cateter),
• avaliação da gravidade do curso do processo patológico (para algumas situações, por exemplo, na detecção de K pneumoniae, P aeruginosa),
• fundamentação da escolha do esquema de tratamento antibacteriano,
• avaliação da eficácia do tratamento.

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Kliiko-laboratório critérios de inflamação sistêmica

Os sinais clínicos e laboratoriais de SSRM são não específicos, suas manifestações são caracterizadas por parâmetros de diagnóstico bastante simples:

• hiper ou hipotermia do corpo,
• taquipneia,
• taquicardia
• mudança no número de leucócitos no sangue.

O diagnóstico de síndrome SSRS é baseado no registro de pelo menos dois dos quatro parâmetros clínicos e laboratoriais listados na tabela.

Critérios para o diagnóstico de sepse e choque séptico

Processo patológico	Características clínicas e laboratoriais
SSSR - a reação sistêmica do corpo ao efeito de vários irritantes fortes (infecção por trauma cirúrgico, etc.)	Caracterizado por dois ou mais dos seguintes sintomas : temperatura corporal> 38 ° C ou <36 ° C> 90 / min taxa respiratória> 20 / min ou hiperventilação (PaCO2 <32 mmHg) leucócitos sanguíneos> 12 × 10 9 / ml, ou < 4 × 10 9 / ml ou formas imaturas> 10%
Sepsis - SSRS para invasão de microorganismos	Presença de focos de infecção e 2 ou mais sinais de síndrome de reação inflamatória sistêmica
Sepsis grave	Sepsis, combinado com disfunção orgânica de hipotensão com distúrbios da perfusão tecidual A manifestação deste último em particular - aumento da concentração de lactato, comprometimento agudo de oligúria da consciência
Choque séptico	Sepsis grave com sinais de hipoperfusão de tecido e órgãos, hipotensão arterial, que não pode ser eliminada com a ajuda da terapia de infusão
Síndrome de disfunção / insuficiência orgânica múltipla (NSP)	Disfunção para 2 ou mais sistemas
Choque septico refratário	A hipotensão arterial persiste, apesar da infusão adequada de suporte inotrópico e vasopressor

Apesar da imperfeição dos critérios SSRS (baixa especificidade), sua sensibilidade atinge 100%. Portanto, o principal significado prático do diagnóstico de síndrome de SSRS é a alocação de um grupo de pacientes que causam ansiedade no clínico, o que requer uma repensação das táticas terapêuticas e uma busca diagnóstica adequada necessária para uma terapia oportuna e adequada.

A partir de posições biológicas gerais, a sepsis é uma das formas clínicas de SSRM, onde o microorganismo atua como um fator que inicia o dano. Assim, a sepsis é um processo patológico, que se baseia na resposta do corpo sob a forma de inflamação generalizada (sistêmica) a uma infecção de natureza diferente (bacteriana, viral, fúngica).

O resultado da interpretação clínica desta visão da patogênese da sepsis foi a classificação e os critérios diagnósticos propostos pela conferência de conciliação do American College of Pneumologia e da Sociedade de Especialistas em Medicina Crítica (ASSR / BSSM).

A baixa especificidade dos critérios SSRS levou ao desenvolvimento de abordagens para o diagnóstico diferencial da síndrome de gênese infecciosa e não infecciosa. Até o momento, o melhor teste de diagnóstico para este propósito é determinar o conteúdo de procalcitonina no sangue com uma medição direta ou um teste rápido semi-quantitativo. A concentração de procalcitonina no sangue aumenta com a natureza bacteriana ou fúngica da sepse

Diagnóstico de sepse

Atualmente, é possível diagnosticar a imunodeficiência secundária e seu grau, bem como uma avaliação dinâmica do estado do sistema imunológico. No entanto, não existem critérios finais.

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Requisitos para os indicadores utilizados para o diagnóstico

• estar disponível na prática,
• refletir objetivamente o estado dos vários links de imunidade,
• responder dinamicamente a mudanças no estado clínico do paciente durante o tratamento.

Testes laboratoriais recomendados para detecção de imunodeficiência em pacientes em estado crítico:

• determinação do número absoluto de linfócitos, monocitos HLA-DR e linfócitos apoptóticos,
• o conteúdo de imunoglobulinas M, C, A no sangue,
• atividade fagocítica de neutrófilos.

Critérios para o diagnóstico de imunodeficiência ^

• o número absoluto de linfócitos no sangue periférico é inferior a 1,4x10 ⁹ / l,
• o número de monócitos HLA-DR positivos é inferior a 20%, linfócitos apoptóticos - mais de 10%
• diminui o conteúdo sanguíneo mais de 1,5 vezes o normal (0,7-2,1 g / l) e - abaixo da norma (9-15 g / l), o índice fagocítico dos neutrófilos nos estágios iniciais da fagocitose (FI 5 min - abaixo de 10%).

Contar o número absoluto de linfócitos com um exame geral de sangue está disponível em cada clínica e é muito informativo. A redução de linfócitos abaixo de 1,0 × ^{10 9} / l indica imunodeficiência. A definição de monócitos HLA-DR positivos e linfócitos apoptóticos (CD 95) também é informativa, mas o método está menos disponível, uma vez que é realizado por citometria de fluxo. A definição do conteúdo de imunoglobulinas (utilizando sistemas de teste) e a atividade fagocítica de neutrófilos (teste de látex, microscopia) é bastante simples. Assim, a imunodeficiência secundária na composição da PON pode ser diagnosticada com base em três critérios de cinco disponíveis. Uma diminuição significativa nos linfócitos (menos de 1,0x10 ⁹ / l) e imunoglobulinas (IgM é 1,5 vezes menor do que o normal e a IgG está abaixo do normal) é susceptível de indicar imunodeficiência secundária.

A determinação da concentração de citocinas no soro não é generalizada na prática clínica, já que nenhum dos mediadores conhecidos pode ser considerado universal. Numerosos estudos mostram que a liberação de mediadores pró-inflamatórios é diferenciada. O conteúdo de TNF-a, IL-1, 6, 8 em sangue em doadores saudáveis mede de 0 a 100 pg / ml. A concentração letal é considerada 3000-4000 pg / ml. O conteúdo de TNF-a está associado a eventos iniciais (choque), IL-8 - com manifestações clínicas posteriores (ICE, hipoxia grave, morte). A alta concentração de IL-6 é característica do rápido desenvolvimento de choque séptico e correlaciona-se com a mortalidade. Os pacientes com choque séptico não são considerados um grupo homogêneo para o conteúdo de citocinas. Há relatos da existência de uma ligação entre uma concentração estável de TNF, IL-1, interferão-a e letalidade. Pode não haver correlação entre altos níveis de citocinas e choque. Com infecções gram-negativas e fúngicas, o fator estimulador de colônias de granulócitos no sangue aumenta. Suas altas concentrações são encontradas em pacientes com neutropenia e correlacionam-se com o grau de aumento de temperatura.

O conteúdo de proteínas de fase aguda (procalcitonina e proteína C-reativa) está relacionado ao grau de resposta inflamatória e serve para monitoramento durante o tratamento. A concentração de proteína C reativa (mais de 50 mg / l) com uma sensibilidade de 98,5% e uma especificidade de 45% indica o desenvolvimento da sepse. O conteúdo de procalcitonina 1,5 ng / ml e mais permite identificar a sepse, com uma sensibilidade de 100% e uma especificidade de 72%. Em pacientes com neoplasia maligna do esôfago aos 1-3 dias após a esofagectomia, um aumento na concentração de proteína C-reativa (10-20 vezes, antes da operação - <10 mg / l) e procalcitonina (mediana 2,7 ng / ml, antes da operação - <0,5 ng / ml). Nenhum paciente foi diagnosticado com sepse e um aumento no conteúdo de proteína C reativa e procalcitonina é considerada uma resposta ao trauma cirúrgico. Apesar do grande potencial de diagnóstico, a procalcitonina não é utilizada como marcador de sepse em pacientes com SSER. Este teste é usado para excluir o diagnóstico de "sepsis" e monitorar a eficácia do tratamento.

Um novo marcador de diagnóstico de inflamação pode ser um receptor desencadeante, expresso em células mielóides (TREM-1). O conteúdo de TREM-1 solúvel no fluido BAL em pacientes com pneumonia bacteriana ou fúngica em IVL excede 5 pg / ml (sensibilidade - 98%, especificidade - 90%) e as concentrações de procalcitonina e proteína C-reativa em pacientes com pneumonia e sem ela não diferem .

Imunoterapia para sepsis

A condição crítica, a infecção grave e a PON estão inextricavelmente ligadas. Os dados sobre mecanismos fisiopatológicos nos permitem falar sobre a conveniência de incluir nos medicamentos de terapia complexa que modulam e corrigem a resposta inflamatória sistêmica.

Os distúrbios pós-traumáticos da imunidade incluem hiperativação de processos inflamatórios e depressão profunda das funções de imunidade mediada por células. A imunomodulação restaura a resposta imune depressiva, enquanto não fortalece a hiper-inflamação. A estratégia de imunomodulação consiste em prevenir o desenvolvimento de IM com a ajuda do bloqueio ou enfraquecimento das manifestações de SSRI. A imunomodulação deve ser realizada logo que possível após o trauma. Seu objetivo é proteger linfócitos, macrófagos, granulócitos, células endoteliais da hiperativação e exaustão funcional. Distúrbios imunológicos em trauma e sepse não podem ser devidos a uma alteração na concentração de uma citocina única. A ação das citocinas pode ser sinérgica ou antagônica, e os efeitos se cruzam repetidamente.

Com a ajuda da imunoterapia, resolva dois problemas:

1. Remoção de agentes patogênicos e seus produtos tóxicos. Isso reduz o papel do agente infeccioso na manutenção de uma resposta inflamatória sistêmica.
2. Redução da manifestação da reação inflamatória sistêmica causada por trauma e infecção grave, para prevenção de transtornos hemodinâmicos e o funcionamento de órgãos, o desenvolvimento de MES.

Os principais critérios de terapia imunomoduladora (de acordo com BaM E, 1996)

• prevenção da estimulação excessiva de macrófagos por neutralização de exo e endotoxinas circulantes com altas doses de imunoglobulinas polivalentes e receptores solúveis para complementar,
• supressão global de curto prazo (<72 h) da atividade inflamatória de macrófagos e neutrófilos - fator estimulante de colônias de granulócitos, pentoxifilina, IL-13,
• restauração da imunidade mediada por células para prevenir paralisia funcional pós-traumática - indometacina, interferão-y.

Áreas de aplicação de imunocorreção:

• humoral, celular, imunidade inespecífica,
• rede de citocinas,
• sistema de coagulação.

Com a imunidade humoral, a prioridade é aumentar o conteúdo de imunoglobulinas da classe M e C (nos processos de opsonização e morte de agentes infecciosos, ativação da fagocitose e neutralização do complemento), bem como estimulação de linfócitos B.

Para a imunidade celular, é necessário restaurar a relação normal entre T-helpers e T-suppressors (caracterizados por uma predominância de supressores) e ativar células NK.

A imunidade não específica é a primeira barreira à infecção. As suas tarefas são restaurar a atividade fagocítica de neutrófilos e macrófagos, para reduzir a hiperprodução por macrófagos de citocinas pró-inflamatórias (TNF e IL-1), para neutralizar os componentes de complemento ativados por membrana do complemento (C5-9).

Recursos específicos para citocinas

• um pequeno papel na homeostase normal,
• são produzidos em resposta a estímulos exógenos,
• são sintetizados por vários tipos de células (linfócitos, neutrófilos, macrófagos, endoteliocitos, etc.)
• danificar a função imunorreguladora e metabólica do corpo,
• A supressão da libertação excessiva de citoquinas é necessária, mas não mais.

A hiperprodução de citocinas pró-inflamatórias como TNF e IL-1 leva a um aumento na permeabilidade vascular, hiperativação de linfócitos e à formação de hipercatabolismo. A IL-8 promove a migração de granulócitos do leito vascular para o espaço intersticial. Um aumento na concentração de citocinas anti-inflamatórias (IL-4, 10, receptor de TNF solúvel, antagonista de receptor de IL-1) leva ao desenvolvimento de anergias a infecção ou a chamada paralisia imune. Para restaurar o equilíbrio ideal entre citoquinas pró e anti-inflamatórias, e também para evitar a persistência de altas concentrações de TNF e IL-6 na área de correção da rede de citoquinas é muito difícil.

No sistema de coagulação, a formação de trombo deve ser suprimida e ativada a fibrinólise. Paralelamente, os processos de apoptose em células endoteliais são reduzidos.

No mecanismo de ação, o tratamento pode ser imunossuptivador (substituição da imunodeficiência) ou imunocorreção (modulação de unidades de imunidade - estimulação ou supressão).

A condição crítica do paciente leva ao desenvolvimento de uma forma aguda de imunodeficiência (mudanças pronunciadas no sistema imune rapidamente se substituem). Os casos estudados na literatura russa são referidos a imunodeficiências crônicas (as mudanças no sistema imunológico não são tão significativas e não afetam o estado geral do paciente, que não pode ser chamado de crítico). No entanto, nem todos os medicamentos imunocorrectores utilizados são considerados efetivos e os estudos são realizados corretamente.

Critérios para medicamentos utilizados para imunocorreção

• eficácia comprovada
• segurança
• ação proposital (a presença de um alvo),
• velocidade de ação
• efeito dependente da dose,
• Limpe os parâmetros de controle.

A nomeação da droga para um paciente em estado grave, recebendo medicamentos poderosos, deve ter provas fundamentadas e evidências de sua eficácia. O principal requisito é a ausência de efeitos colaterais. A droga imunocorrectora não pode agir imediatamente em todos os links de imunidade. A sua eficácia é alcançada através de uma acção específica sobre um alvo específico na patogénese. A velocidade de ação e o efeito dose-dependente são requisitos universais para drogas usadas em terapia intensiva. O efeito do tratamento é necessário em alguns dias, e não após 2-3 semanas após o fim. O indicador da eficácia da terapia, além da avaliação clínica geral da gravidade da condição (APACHE, SOFA, etc.), é considerada uma mudança no vínculo patogenético ao qual o principal efeito da imunocorreção é direcionado. Essas mudanças são diagnosticadas com a ajuda de métodos de pesquisa laboratoriais disponíveis.

As possíveis direções de correção dos principais aspectos fisiopatológicos da inflamação sistêmica em condições críticas e sepsis são apresentadas na tabela.

Possíveis direções de correção dos principais aspectos fisiopatológicos da inflamação sistêmica em condições críticas e sepsis

Alvo	Agente	Mecanismo de ação
Endotoksin	Anticorpos monoclonais para endotoxina	Descrição
Proteína de ligação LPS-LPS complexa	Anticorpos para L PS	Ativação reduzida de macrófagos causados por LPS
TNF	Anticorpos monoclonais ao receptor solúvel de TNF para TNF	A ligação e inativação do TNF
IL-1	Um antagonista do receptor para IL-1	Competindo com o receptor à IL-1
Citocinas	Glucocorticóides, pentoxifilina	Bloqueio da síntese de citoquinas
Fator de ativação plaquetária	Antagonista do factor de activação dos trombócitos, inibidor da fosfolipase A2, factor de activação das plaquetas acetilhidrolase	A competição com o receptor para PAP diminui o conteúdo de PAA e leucotrienos
Thromboxane	Cetoconazol	Inibição da síntese de tromboxano
NN	O inibidor de síntese NO	Inibição da síntese de NO
Radicais livres	Acetilcisteína, selenite de sódio vitaminas C e E catalase, superóxido dismutase	Inativação e redução da liberação de radicais livres
Metabolitos do ácido araquidônico	Indometacina, receptor de leucotrieno antagonista de ibuprofeno	Inibição da via ciclone e lipoxigenase, bloqueio do receptor da prostaglandina
Sistema de coagulação	Antitrombina III, proteína C ativada	Anticoagulação, diminuição da ativação plaquetária, diminuição das citocinas pró-inflamatórias, efeito sobre neutrófilos
A rede de citocinas de imunologias humorais,	Interferão-y, fator estimulante de colônias de granulócitos, imunoglobulina	Recuperação da recuperação de deficiência de anticorpos da atividade de neutrófilos, diminuição da concentração de citocinas pró-inflamatórias

Atualmente, estão sendo realizados ensaios clínicos sobre o uso de imunoterapia em infecções graves e condições críticas. A eficácia das preparações de imunoglobulina enriquecida (uma preparação de pentaglobina) e proteína C ativada [drotrekogin-alpha activated (zygris)] é considerada provada. A sua ação está associada à substituição da imunodeficiência no campo da imunidade humoral (pentaglobina) e ao sistema de coagulação [ativado por drotrekogin-alpha (zygris)] - efeito imunoterapêutico direto. Estas drogas também têm um efeito imunomodulador na rede de citoquinas, imunidade inespecífica e celular. Estudos clínicos demonstraram a eficácia da imunoglobulina enriquecida (5 ml / kg, 28 ml / h, 3 dias consecutivos consecutivos) para neutropenia, anergia imunológica, sepse neonatal, na prevenção da polineuropatia de condições críticas. A proteína C ativada [24 μg / (kghh), como infusão contínua, por 96 h], é efetiva na sepsis grave.

Interferão-y restaura a expressão de produção de macrófagos HLA-DR e TNF. O uso de anticorpos de complemento ativado (C5a) reduz a incidência de bacteremia, previne a apoptose e aumenta a sobrevida. O uso de anticorpos contra um fator que inibe a migração de macrófagos protege os ratos da peritonite. O óxido nítrico é um vasodilatador endógeno sintetizado pela CGO sintetase da L-arginina. Sua hiperprodução causa hipotensão e depressão miocárdica no choque séptico, e o uso de inibidores (KT-metil-L-arginina) restaura a pressão arterial. No processo de ativação e degranulação de neutrófilos, formam-se um grande número de radicais livres, causando danos nos tecidos na inflamação sistêmica. Eles estudam as possibilidades de antioxidantes endógenos (catalase e superóxido dismutase) para neutralizar os radicais livres na sepse.

A tabela resume os resultados de ensaios randomizados multicêntricos, duplamente cegos, controlados por placebo para estudar a eficácia da terapia imunocorretiva para sepse e PON.

Resultados de ensaios aleatórios multicêntricos, em dupla ocultação, controlados por placebo para estudar a eficácia da terapia imunocorretiva para sepsis e PON

A droga	Resultado da pesquisa	Autor, data
colónias de granulócitos factor de estimulação (filgrastim)	Não reduz a letalidade de 28 dias	Rott R.К, 2003
Anticorpos para endotoxina (E 5)	Não reduza a mortalidade em pacientes sem choque	Bone R.S., 1995
Anticorpos à endotoxina comum de enterobactérias	Não reduza a letalidade	Albertson T.E., 2003
Pentoxifilina	Redução da mortalidade - 100 recém-nascidos	Lauterbach R., 1999
Glucocorticóides	Usar "pequenas doses" Estabilização da hemodinâmica	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonista do receptor Il-1	Não reduz a letalidade	Opal SM 1997
Anticorpos para TNF	Não reduza a letalidade de 28 dias	Abraham E. 1997, 1998
Receptor antagonista PAF	Não reduz a letalidade	Dhamaut JF 1998
Inibidores da COX	Não reduza a letalidade	Zen IF, 1997
Antitrombina III	Não reduz a letalidade	Warren BL 2001
Cetoconazol	Não reduz a letalidade	A rede ARDS, 2000
Imunoglobulinas (G + M)	Reduzir significativamente a letalidade	Alejandria MM 2002
Proteína C ativada	Reduz a letalidade	Bernard GR, 2004
Anticorpo Interferão-Y para C5a Anticorpos para Inibidores FUM N0 Antioxidantes	Eficaz em modelos experimentais de animais	Hotchkiss RS 2003

Ao estudar a patogênese dos estados críticos e entender o papel do sistema imunológico nesses processos, os critérios para o diagnóstico de imunodeficiência na composição da PON serão elaborados e medicamentos efetivos serão desenvolvidos para corrigi-lo.