Prevenção do tromboembolismo em pacientes com fibrilação atrial: o problema de escolher um anticoagulante oral

A fibrilação atrial (AF) é uma das principais causas de AVC nos idosos. Sua prevalência é de 4,5 milhões de pessoas na União Europeia e mais de 3 milhões de pessoas nos EUA com um aumento projetado no número de americanos com fibrilação atrial para 7,5 milhões de pessoas até 2050. A incidência de fibrilação aumenta atrial com a idade, portanto, em conexão com o envelhecimento da população o problema tem cardioembólica O acidente vascular cerebral está aumentando constantemente.

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Prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial não-valvular e doença renal crônica

A doença renal crônica (DRC) é freqüentemente encontrada em pacientes com fibrilação atrial e pode afetar o metabolismo de drogas, a freqüência de sangramento e AVC. Portanto, a escolha de uma terapia segura e eficaz para a fibrilação atrial requer uma avaliação precisa da função renal.

Os resultados de ensaios randomizados de prevenção de AVC / tromboembolismo sistêmico apoiam o uso de anticoagulantes orais em pacientes com taxa de filtração glomerular de pelo menos 30 ml / min / 1,73 m2. Estudos clínicos de agentes antiplaquetários e anticoagulantes orais em pacientes com fibrilação atrial não incluíram pacientes com disfunção renal grave (taxa de filtração glomerular inferior a 30 ml / min / 1,73 m2), portanto os resultados do tratamento desses pacientes não estão disponíveis.

Uma análise retrospectiva dos estudos de coorte 46 (n = 41 425) em doentes que não necessariamente com a fibrilação atrial em hemodiálise, encontrado aumento da mortalidade em consequência de terapia com varfarina (risco relativo de 1,27), clopidogrel (risco relativo de 1,24) e o ácido acetilsalicílico ( risco relativo 1,06).

Pacientes com fibrilação atrial que recebem um anticoagulante oral devem, pelo menos, determinar anualmente o nível de creatinina e calcular a taxa de filtração glomerular. Na doença renal crônica e taxa de filtração glomerular superior a 30 ml / min / 1,73 m2, a terapia antitrombótica é realizada de acordo com a avaliação do risco de AVC para CHADS2 de acordo com recomendações para pacientes com fibrilação atrial e função renal normal. Na taxa de filtração glomerular de 15-30 ml / min / 1,73 m2 na ausência de diálise, a terapia antitrombótica é realizada de acordo com os mesmos princípios, mas o fármaco preferido é a varfarina devido à falta de dados sobre novos anticoagulantes em pacientes com doença renal crônica. É aconselhável considerar a possibilidade de reduzir a dose do medicamento selecionado. A fibrilação atrial em pacientes com taxa de filtração glomerular inferior a 15 ml / min / 1,73 m2 e não são recomendadas anticoagulantes orais e ácido acetilsalicílico para prevenção de acidente vascular cerebral.

Previsão do risco de acidente vascular cerebral

Sabe-se que o risco de acidente vascular cerebral e tromboembolismo sistêmico na fibrilação atrial paroxística, persistente e permanente não difere significativamente, outras influências são exercidas por outros fatores clínicos. De acordo com o cálculo do risco de AVC CHADS2 sistema em pacientes com fibrilação atrial é atribuída uma pontuação de 1 na presença de insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade 75 anos de idade e diabetes, bem como 2 pontos - em acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório na história. Cada pontuação adicional da escala CHADS2 é acompanhada por um aumento anual na taxa de AVC em aproximadamente 2,0% (de 1,9% em 0 pontos para 18,2% em 6 pontos). Alterações relacionadas à avaliação detalhada da avaliação de risco em pacientes com escores baixos foram incluídas em 2010 nas recomendações da Sociedade Européia de Cardiologistas para Fibrilação Atrial na forma do sistema CHA2DS2-Vasc. Com semelhanças com CHADS2, o novo sistema é estimado em 2 pontos em geral do paciente com fibrilação atrial com mais de 75 anos e, além disso proporciona um ponto para a idade 65-74 anos, as doenças cardiovasculares (enfarte do miocárdio, doença arterial periférica, as grandes placas na aorta) e fêmea chão. Nas recomendações da Sociedade Européia de Cardiologia, o uso de CHADS2 destina-se principalmente e CHA2DS2-Vasc - para esclarecer a probabilidade de acidente vascular cerebral com baixo risco (0-1 pontos para CHADS2).

Risco de sangramento

A eficácia da terapia antitrombótica para a prevenção do AVC isquêmico deve ser equilibrada com o risco de hemorragias grandes, especialmente intracerebral, muitas vezes levando à morte. O risco de hemorragia depende das propriedades de fármacos antitrombóticos específicos e das diferentes características dos pacientes. O risco hemorrágico aumentará com o aumento da intensidade antitrombótica da terapia, aumentando sequencialmente de:

1. ácido acetilsalicílico (75-325 mg / dia) ou clopidogrel (75 mg / dia) em monoterapia, além disso
2. combinação de ácido acetilsalicílico e clopidogrel, então
3. dabigatrão 110 mg duas vezes ao dia
4.  dabigatrão 150 mg duas vezes ao dia, rivaroxabano e antagonistas da vitamina K.

A terapia com Apixaban está associada a um menor risco de sangramento comparado aos antagonistas da vitamina K. Para o último, o risco de hemorragia depende da magnitude da relação normalizada internacional (MHO) durante o tratamento, da qualidade do monitoramento, da duração do tratamento (alto risco nas primeiras semanas) e da estabilidade comportamento alimentar e consumo de drogas que podem alterar a atividade da terapia. O risco de sangramento é provavelmente maior na prática clínica geral do que em ensaios clínicos estritamente controlados.

As recomendações da Sociedade Europeia de Cardiologistas para Fibrilação Atrial 2010 incluem o sistema de cálculo de risco de sangramento HAS-BLED. Os pacientes recebem 1 ponto para a presença de hipertensão arterial, acidente vascular cerebral ou sangramento na história, MHO labil, idosos (mais de 65 anos), função hepática ou renal, uso de drogas que promovem o sangramento ou abuso de álcool. O risco de sangramento pode variar de 1% (0-1 pontos) para 12,5% (5 pontos).

Muitos dos fatores que determinam o risco de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial, prevêem simultaneamente um risco de sangramento, mas a primeira complicação geralmente é pior do que a segunda. Cerca de 70% dos acidentes vasculares cerebrais associados à fibrilação atrial resultam em deficiências neurológicas graves ou persistentes, enquanto o sangramento menos provável leva à morte e é menos provável ter conseqüências persistentes para os sobreviventes. Somente com baixo risco de acidente vascular cerebral combinado com alto risco de sangramento (por exemplo, em pacientes jovens com fibrilação atrial sem outros fatores de risco para acidente vascular cerebral, mas com alto risco de sangramento maior devido ao crescimento maligno, história de sangramento, alto risco de lesão) a relação risco / benefício não a favor da terapia antitrombótica. Além disso, a preferência de um paciente com fibrilação atrial é de grande importância para decidir sobre a escolha de uma terapia para a prevenção do tromboembolismo.

Anticoagulantes orais com warfarinina

A utilidade de usar ácido acetilsalicílico na prevenção do tromboembolismo em pacientes com fibrilação atrial é questionável. Em contrapartida, a varfarina é reconhecida como uma droga altamente eficaz para a prevenção do AVC em pacientes com fibrilação atrial, o que reduz o risco dessa complicação em 68% ea taxa de mortalidade geral em 26%. No entanto, mais da metade dos pacientes que demonstraram que a varfarina nunca tomou, cerca de metade dos pacientes que receberam esse anticoagulante recusou-se e, no tratamento contínuo em apenas cerca de metade dos casos, a MHO está na faixa terapêutica. Conseqüentemente, apenas uma pequena minoria de pacientes com fibrilação atrial são adequadamente tratados com varfarina. O grau de aumento na MHO escolhido pela dose de varfarina é imprevisível devido a numerosos fatores que afetam a farmacocinética e a farmacodinâmica da droga. A definição de MHO, muitas vezes com a correção da dose de varfarina, é exigida pelo menos mensalmente para ser mais provável que mantenha esse valor na faixa alvo 2.0-3.0. Mesmo com um monitoramento minucioso em estudos bem organizados, a faixa terapêutica de MHO é detectada em aproximadamente 65% dos casos, e em pacientes com fibrilação atrial a taxa de sangramento é de cerca de 3,0% ao ano. Vários novos anticoagulantes orais foram criados para evitar alguns problemas associados ao uso de varfarina. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) e apixaban (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) foram avaliados em grandes ensaios clínicos e foram considerados seguros e eficazes.

Eles têm um efeito anticoagulante, inibindo reversivelmente a trombina (dabigatrão) ou o fator Ha (rivaroxabano e apixabano). Os níveis máximos de concentração no sangue e efeito anticoagulante destes fármacos são observados logo após a ingestão. Após a abolição desses anticoagulantes, sua ação é rapidamente enfraquecida. As doses recomendadas variam pouco em pacientes individuais, não é necessário controlar o efeito anticoagulante. A redução da dose é indicada em pacientes com função renal reduzida, idade avançada ou com baixo índice de massa corporal. Todos os novos anticoagulantes orais têm duas desvantagens: o controle laboratorial de seu efeito anticoagulante é uma tarefa complexa, os meios para a eliminação rápida de sua ação ainda não estão disponíveis.

A eficácia e segurança da dabigatrana é reconhecido nos Estados Unidos, Canadá e Europa para a prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial e flutter atrial. O estudo RE-LY 18.113 pacientes com fibrilação atrial (pontuação média CHADS2 - 2,1) foram randomizados para etexilato (110 mg ou 150 mg duas vezes por dia, duplo cego) ou warfarina (nível alvo MHO - 2,0- 3.0), que foram utilizados pelo método aberto em média 2.0 anos. O ponto final primário (acidente vascular cerebral ou embolismo sistémico) foi registada a uma frequência de 1,69% ao ano durante o tratamento com varfarina, 1,53% por ano - etexilato 110 mg (risco relativo varfarina contra 0,91; p = 0,34) e 1, 11% ao ano - 150 mg de dabigatrão (risco relativo contra varfarina 0,66, p <0,001). Grandes taxas de hemorragia foram 3,36% por ano no grupo de varfarina, 2,71% - etexilato 110 mg (risco relativo contra Varfarina 0,8; p = 0,003) e 3,11% - etexilato 150 mg (risco relativo contra varfarina 0 , 93, p = 0,31). A incidência total de acidente vascular cerebral, embolia sistémica, embolia pulmonar, enfarte do miocárdio, morte ou hemorragia grave foi de 7,64% ao ano durante o tratamento com varfarina, 7,09% ao ano - dabigatrano 110 mg (varfarina do risco relativo versus 0,92, P = 0,10) e 6,91% ao ano - dabigatrão 150 mg (risco relativo contra a varfarina 0,91, p = 0,04). Em pacientes que receberam dabigatrano, foi registrada mais hemorragia do trato gastrointestinal, duplicando a probabilidade de dispepsia.

Rivaroxaban é aprovado nos EUA, Canadá e Europa para a prevenção de AVC e tromboembolismo sistêmico em pacientes com fibrilação atrial / flutuação atrial. Em um estudo ROCKET-AF duplo-cego, 14.264 pacientes com fibrilação atrial (pontuação média de CHADS2-3.5) foram randomizados para receber rivaroxabano em uma dose de 20 mg uma vez por dia (15 mg uma vez por dia com depuração de creatinina de 30-49 mL / min) ou warfarina (MHO - 2.0-3.0), monitorando os resultados da terapia em média 1,9 anos. O principal índice de eficácia (AVC mais tromboembolismo sistêmico) foi de 2,2% ao ano em pacientes tratados com varfarina e 1,7% ao ano com rivaroxabano (risco relativo contra a varfarina 0,79, p = 0,015). A incidência de hemorragia maior foi de 3,4% ao ano no grupo da varfarina versus 3,6% no grupo do rivaroxaban (risco relativo de 1,04, p = 0,58). Houve significativamente menos intracraniano, mas mais sangramento gastrointestinal com terapia com rivaroxabano. A incidência de infarto do miocárdio foi de 1,12% ao ano quando a varfarina foi tomada contra 0,91% ao ano - rivaroxabano (risco relativo 0,81; p = 0,121). Em geral, o novo anticoagulante não recebeu uma superioridade clínica geral em relação à varfarina em termos da soma de todos os desfechos adversos, como a dose de 110 mg de dabigatran em RE-LY. O sangramento nasal e a hematúria foram significativamente mais comuns em pacientes tratados com rivaroxabano.

Apixaban ainda não é recomendado para a prevenção de AVC em fibrilação atrial. Em um estudo duplo-cego de ARISTOTLE, 18.201 pacientes com fibrilação atrial (índice CHADS2 médio 2.1) foram randomizados para receber apixaban 5 mg duas vezes por dia (2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes com 80 anos de idade e mais, com peso 60 kg ou menos, creatinina plasmática 133 μmol / l ou mais) ou warfarina (MHO 2.0-3.0) em média durante 1,8 anos. A incidência de desfechos importantes (AVC ou tromboembolismo sistêmico) foi de 1,60% ao ano no grupo da varfarina versus 1,27% ao ano - apixabano (risco relativo 0,79; p = 0,01). A incidência de sangramento maior foi de 3,09% ao ano quando tratada com varfarina versus 2,13% com apixaban (risco relativo de 0,69; p <0,001) com diminuição estatisticamente significante no sangramento intracraniano e gastrointestinal. A incidência total de AVC, tromboembolismo sistêmico, hemorragia maior e morte por qualquer causa foi de 4,11% ao ano com varfarina versus 3,17% ao ano - apixabano (risco relativo 0,85, p <0,001) e mortalidade total 3, 94% contra 3,52% (risco relativo de 0,89, p = 0,047), respectivamente. O infarto do miocárdio foi registrado em uma freqüência de 0,61% ao ano naqueles que receberam varfarina versus 0,53% ao ano - apixaban (risco relativo 0,88; p = 0,37). Nenhum efeito colateral foi observado mais frequentemente em pacientes que tomaram apixaban.

Em um estudo em dupla ocultação de AVERROES, 5599 pacientes com fibrilação atrial (escore CHADS2 médio 2.0), que por várias razões não puderam ser atribuídas a varfarina foram randomizados para 5 mg duas vezes ao dia para apixaban (2,5 mg duas vezes ao dia dia em pacientes individuais) ou com ácido acetilsalicílico (81-325 mg / dia) em média durante 1,1 anos. O estudo foi interrompido prematuramente devido a diferenças aparentes nos resultados da terapia. A incidência de resultados importantes (acidente vascular cerebral ou tromboembolismo sistêmico) foi de 3,7% ao ano em pacientes que receberam ácido acetilsalicílico versus 1,6% ao ano - apixaban (risco relativo 0,45, p <0,001). A freqüência de sangramento maior foi de 1,2% ao ano com ácido acetilsalicílico e 1,4% de apixaban (risco relativo 1,13, p = 0,57) sem diferenças significativas na incidência de sangramento intracraniano e gastrointestinal.

Uma comparação de outro fator Xa inibidor de Edoxaban com varfarina está atualmente em andamento em um estudo randomizado fase III ENGAGE AF-TIMI 48 envolvendo mais de 20.000 pacientes com fibrilação atrial.

Assim, apiksaban, 150 mg de dabigatrran e rivaroxabano mais eficaz do que a varfarina previnem AVC e tromboembolismo sistêmico em pacientes com fibrilação atrial. Apixaban e dabigatrano a uma dose de 110 mg causam menos sangramento do que a varfarina, e 150 mg de dabigatrão ou rivaroxabano não é mais do que a varfarina. Qualquer um dos novos anticoagulantes é muito menos provável que cause hemorragia intracraniana em comparação com a varfarina.

Pacientes de idade senil

A idade acima de 75 anos é um fator de risco para AVC isquêmico e grande sangramento. No estudo RE-LY, a eficácia de dabiga-tran 150 mg em pacientes com 75 anos ou mais e menos de 75 anos não diferiu significativamente, mas um novo anticoagulante causou mais hemorragia no grupo etário mais velho. Portanto, pacientes com mais de 75 anos de idade devem receber dabigatrano na dose de 110 mg. Rivaroxaban e apixaban mostraram uma habilidade similar para prevenir tromboembolismo e causar hemorragias grandes em pacientes com 75 anos de idade e mais velhos e também com menos de 75 anos de idade. No entanto, parece razoável reduzir a dose de qualquer dos novos anticoagulantes, especialmente o dabigatrano, em pacientes com mais de 75 anos de idade e, certamente, em mais de 80 anos.

Doença cardíaca isquêmica

Sabe-se que o tratamento com varfarina (MHO 1,5 e mais) com a finalidade de prevenção primária de complicações coronárias é tão eficaz quanto o uso de ácido acetilsalicílico. Na prevenção secundária após infarto do miocárdio, a monoterapia com varfarina (MHO 2.8-4.8) previne eventos coronários, bem como ácido acetilsalicílico. A vantagem da combinação de ácido acetilsalicílico com clopidogrel no primeiro ano após a síndrome coronariana aguda (com ou sem intervenção coronária percutânea) é mostrada em comparação com a varfarina em monoterapia ou sua combinação com ácido acetilsalicílico.

Não há ensaios clínicos randomizados e especiais de tratamento antitrombótico de pacientes com fibrilação atrial que também sofram de doença cardíaca isquêmica (CHD). Os pacientes que exibe simultaneamente anticoagulantes orais para a prevenção de acidente vascular cerebral e terapia antiplaquetária para a prevenção de eventos coronários, assim chamada "terapia tripla" (anticoagulante oral, ácido acetilsalicílico e tienopiridina derivado), novos anticoagulantes orais não foram comparados com um placebo ou aspirina com DAC estável, síndromes coronarianas agudas ou intervenção coronária percutânea. Enquanto isso, em estudos que comparam novos anticoagulantes orais com varfarina em pacientes com fibrilação atrial, a incidência de eventos coronarianos em subgrupos de pacientes com IHD não diferiu significativamente.

Uso de etexilato no estudo RE-LY foi acompanhada por uma tendência para aumentar a enfarte do miocárdio em comparação com o tratamento com varfarina (risco relativo de 1,27, p = 0,12), mas a mortalidade diminuiu quando um novo anticoagulante. Em pacientes com doença da artéria coronária / miocárdica etexilato enfarte não aumentou o total de incidência de enfarte do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca e morte cardíaca em comparação com a varfarina (risco relativo de 0,98, p = 0,77) reduziu a incidência do acidente vascular cerebral ou embolismo sistémico ( risco relativo 0,88, p = 0,03). Em ROCKET-AF estudo mostrou uma tendência para a redução da incidência de enfarte do miocárdio, tendo rivaroxabana, e o projecto de ARISTOTLE - apixabano. Os dados disponíveis não sugerem medidas de redução para a prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial tratados com doença arterial coronariana, e não confirmam os temores de um maior risco de eventos coronarianos, no caso dos novos anticoagulantes orais, em comparação com a varfarina.

Os três estudos de fase II randomizado, a fim de encontrar a dose óptima de anticoagulante na nova parte da terapia de combinação tripla contra aspirina / clopidogrel mostraram um aumento significativo no sangramento no "terapia tripla". Não houve diferenças significativas no risco de grandes eventos coronarianos isquêmicos. Os pacientes com doença arterial coronariana nesses estudos eram mais jovens do que os participantes da pesquisa atual do tratamento da fibrilação atrial, comparou os novos anticoagulantes orais com varfarina, e não ter uma clara indicação para a terapia de anticoagulação. III Estudo de Fase ATLAS ACS 2 - TIMI 51 usando rivaroxabana no "terapia tripla" com uma combinação de ácido acetilsalicílico mais clopidogrel mostraram uma redução estatisticamente significativa no ponto final primário (mortes cardiovasculares totais, ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais), mas um aumento significativo na frequência sangrando no novo grupo anticoagulante.

Um ensaio similar de fase III de APPRAISE-2, em que o apixaban foi utilizado, foi interrompido prematuramente devido à alta incidência de hemorragia maior. O risco de hemorragia deve aumentar naturalmente com a adição de qualquer novo anticoagulante oral para dupla terapia antiplaquetária, semelhante ao observado com o uso de varfarina como parte da "terapia tripla".

Aparentemente, em pacientes com fibrilação atrial / flutter atrial em meio terapia CAD antitrombótica estável deverá ser seleccionado tendo em conta o risco de acidente vascular cerebral (ácido acetilsalicílico para a maioria dos pacientes com 0 pontos para CHADS2 e anticoagulante oral para a maioria dos doentes com um ou mais pontos sobre CHADS2). Os pacientes com fibrilação flutter atrial / fibrilação, que sofreram uma síndrome coronariana aguda, e / ou submetidos a intervenção coronária percutânea, devem receber tratamento antitrombótico que é selecionado com base em um curso de avaliação de risco equilibrada, eventos coronarianos recorrentes, bem como sangramento associado com o uso de uma combinação de terapia antitrombótica, que em pacientes com alto risco de AVC podem incluir ácido acetilsalicílico, clopidogrel e anticoagulante oral.

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Limitando o efeito de novos anticoagulantes orais

Atualmente, não existem medicamentos especiais que bloqueiem o efeito de novos anticoagulantes orais. Em caso de sobredosagem, recomenda-se que tome rapidamente o sorvente, que irá ligar o medicamento no estômago. A hemodiálise é recomendada para remoção de dabigatrano do sangue, mas não outros anticoagulantes orais, que estão mais ligados às proteínas plasmáticas. Fatores de coagulação sanguínea tais como concentrados de complexo de protrombina ou fator VII ativado são recomendados em caso de sangramento não controlado quando tratados com todos os novos anticoagulantes orais.

A escolha do anticoagulante oral

A luta competitiva entre anticoagulantes orais se desenvolve dinamicamente sob a atenção dos especialistas. As conclusões com base em comparações indiretas de novas drogas entre elas podem ser errôneas, uma vez que existem diferenças significativas entre os estudos. Ao mesmo tempo, não são planejadas comparações diretas de novos anticoagulantes orais em grandes ensaios randomizados. Portanto, deve-se levar em conta a conclusão de que cada um dos três novos anticoagulantes é muito mais eficaz do que a varfarina em qualquer risco de tromboembolismo em pacientes com fibrilação atrial, mas sua superioridade é especialmente notável com maior pontuação de CHA2DS2-Vasc. Todos os novos anticoagulantes orais causam menor hemorragia intracraniana em comparação com a varfarina.

Os candidatos prováveis para tratamento com dabigatrão, rivaroxabano ou apixabano são pacientes que não querem tomar varfarina, novos pacientes que não recebem anticoagulantes orais, bem como indivíduos com MHO lábil no fundo do tratamento com varfarina. Pacientes com MHO estável com terapia com warfarina podem ser transferidos para um dos novos medicamentos, mas este não pode ser o principal objetivo no momento. A autodeterminação da MHO em casa pelos próprios pacientes, rapidamente ganhando popularidade na Europa e nos EUA, é uma maneira eficaz de manter o grau de hipocoagulação no intervalo terapêutico e deve levar a melhores resultados de tratamento com a varfarina.

Ao escolher entre o dabigatrão e o rivaroxabano atualmente disponíveis, algumas limitações do primeiro (o problema do uso em doença renal crônica grave, a necessidade de reduzir a dose na velhice) e a conveniência certa do segundo (uma vez por dia) devem ser levadas em consideração.

Prof. S. G. Kanorsky. Prevenção do tromboembolismo em pacientes com fibrilação atrial: o problema de escolher um anticoagulante oral / / International Medical Journal - №3 - 2012