Yondelis

Monofármaco quimioterápico de origem natural que previne o crescimento e o desenvolvimento de diversas neoplasias. Seu princípio ativo é a trabectedina (alcaloide tristetraidroisoquinolínico extraído da ascídia, uma planta hidrobionte marinha).

Ingredientes adicionais: açúcar de cana, di-hidrogenofosfato de potássio, solução de ácido fosfórico 0,1 N, solução de hidróxido de potássio 0,1 M.

Indicações Yondelis

Recorrência de malignidade ovariana após quimioterapia com carboplatina ou cisplatina. Yondelis é administrado em combinação com Doxil.

Lipossarcoma e leiomiossarcoma de tecidos moles em caso de intolerância aos medicamentos Ifos e antraciclínicos ou em caso de sua ineficácia.

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Forma de liberação

Pó liofilizado para preparação de solução para perfusão intravenosa, acondicionado em frascos-ampola de vidro contendo 1 mg da substância ativa.

Farmacodinâmica

A trabectedina inibe o processo de transferência do código oncogenético da desoxirribonuclease para a ribonuclease nas células neoplásicas, o que, como resultado, interrompe o processo circular de desenvolvimento das células cancerígenas. Isso leva à normalização da modificação das células neoplásicas e à desaceleração do crescimento neoplásico.

Estudos in vitro e in vivo indicam que a Trabectedina inibe a proliferação de certas células cancerígenas humanas, incluindo sarcoma, melanoma, carcinoma de pulmão, câncer de mama e câncer de ovário.

O uso em combinação com Doxil aumenta significativamente a eficácia dos medicamentos.

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Farmacocinética

A duração da ação perceptível de uma dose de infusão contínua de trabectedina é comparável à quantidade administrada do fármaco (até 1,8 mg/m²). Os parâmetros farmacocinéticos correspondem a um modelo de distribuição multicompartimental com meia-vida de 175 horas. A administração a cada três semanas não causa acúmulo no plasma sanguíneo.

Yondelis é caracterizado por um volume de distribuição significativo (mais de 5.000 l), o que corresponde a uma grande área de distribuição nos tecidos periféricos. O fármaco liga-se bem à albumina; com densidades plasmáticas de 10 e 100 ng/ml, a porção não ligada é de 2,23% e 2,72%, respectivamente.

O processo metabólico é intensivo. Em densidades plasmáticas clinicamente significativas, o ingrediente ativo é oxidado principalmente pela isoenzima CYP3A4; o envolvimento de outras enzimas da família P450 em seu metabolismo não pode ser descartado. Não se observa reação ativa da segunda fase do metabolismo da trabectedina.

A excreção do fármaco ocorre principalmente pelo intestino, sendo dez vezes menor pelos rins, na forma inalterada – menos de 1%. A taxa de purificação no sangue total é de aproximadamente 35 litros por hora (metade do fluxo sanguíneo hepático) – portanto, o fígado capta uma quantidade moderada do fármaco. A taxa de purificação do plasma sanguíneo varia de 28 a 49%. Não é determinada pelo peso, área de superfície corporal, idade e sexo do paciente.

Resultados de estudos clínicos mostram que a disfunção renal quase não tem efeito na excreção deste medicamento e seus produtos metabólicos.

A presença de disfunção hepática pode reduzir a taxa de excreção de trabectedina com um aumento correspondente em sua densidade no plasma sanguíneo.

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Dosagem e administração

Preparação da composição

Adicione 20 ml de água para injeção ao pó no frasco e dissolva o conteúdo agitando. A concentração da mistura homogênea resultante é de 50 g/ml, não devendo apresentar turvação, incolor ou coloração marrom-amarelada, e não apresentar sedimentos. Em seguida, a mistura deve ser diluída.

Se a mistura for injetada em uma veia central (usando um cateter venoso), ela é adicionalmente diluída da seguinte forma: encha uma seringa com o volume necessário da mistura obtida e, após perfurar a rolha de borracha do frasco conta-gotas, injete a mistura nela. Para diluição adicional de Yondelis, use uma solução salina ou uma solução isotônica de d-glicose a 5% com capacidade de pelo menos 0,5 l (este medicamento não pode ser diluído com outras soluções).

Se for impossível infundir na veia central, a mistura é infundida na veia periférica. Nesse caso, utiliza-se pelo menos 1 litro de solução salina ou solução isotônica de d-glicose a 5% para diluição.

Se for realizada uma terapia complexa com Doxil, antes do procedimento descrito o sistema IV deve ser completamente lavado com solução isotônica de d-glicose a 5%, uma vez que os resíduos de Doxil não devem se misturar com a solução salina.

Antes de usar o soro intravenoso, inspecione cuidadosamente as misturas preparadas para garantir que não haja sedimentos ou alteração de cor. A mistura preparada pode ser armazenada por 30 horas a uma temperatura ambiente de 25 °C (no entanto, é melhor usá-la imediatamente). Após mais de 30 horas, a mistura está sujeita a descarte.

Yondelis é totalmente compatível com materiais poliméricos de sistemas de infusão intravenosa, bem como com titânio de cateteres venosos.

Dosagem de Yondelis

Sarcoma do tecido conjuntivo – a cada três semanas, 1,5 mg por 1 m² de superfície corporal é injetado por via intravenosa durante 24 horas.

Tumor maligno de ovário com recidivas - Yondelis é usado em conjunto com Doxil com um intervalo de três semanas. O medicamento é administrado por via intravenosa na dosagem de 1,1 mg/m² durante três horas após a infusão de Doxil (30 mg/m² durante uma hora).

Todos os pacientes recebem uma injeção intravenosa preliminar de glicocorticosteroide meia hora antes de cada infusão de Yondelis para prevenir insuficiência hepática; antieméticos podem ser adicionados. As dosagens são prescritas individualmente pelo médico assistente.

A quimioterapia com Yondelis é realizada somente com os resultados dos testes apropriados:

• contagem absoluta de neutrófilos (CAN) não inferior a 1,5×10³células/μl;
• contagem de plaquetas não inferior a 100×10³células/μl;
• nível de hemoglobina não inferior a 90 g/l;
• o conteúdo de bilirrubina direta não é superior a 5,1 μmol/l;
• o indicador de atividade da fosfatase não excede o valor normal máximo em 2,5 vezes (se este indicador se desviar mais, o médico assistente pode prescrever exames adicionais);
• o índice de atividade da aminotransferase não excede o valor normal máximo em 2,5 vezes;
• nível de albumina não inferior a 25 g/l;

O tratamento complexo é realizado quando a taxa de depuração da creatinina no sangue é de pelo menos 60 ml/min e o nível de atividade da creatina fosfoquinase não excede a norma máxima em 2,5 vezes.

Infusões repetidas deste medicamento devem ser realizadas de acordo com as condições acima. Caso contrário, a quimioterapia será adiada por até três semanas até que os resultados dos testes se estabilizem dentro dos limites exigidos. As dosagens das infusões são as mesmas, desde que não haja efeitos adversos do Yondelis em outros sistemas corporais com gravidade grau III-IV (de acordo com a classificação do Instituto Nacional do Câncer dos EUA).

Caso a intoxicação não desapareça por mais de três semanas, deve-se analisar a possibilidade de suspensão do medicamento.

Ajustes de dosagem durante a quimioterapia

Durante os dois primeiros ciclos de três semanas do medicamento, a atividade da fosfatase, creatina fosfoquinase, aminotransferases e densidade da bilirrubina deve ser monitorada semanalmente e, nos ciclos seguintes, pelo menos uma vez no intervalo entre as infusões.

Se ocorrer apenas um dos seguintes efeitos durante qualquer intervalo entre as infusões, a dosagem de Yondelis será reduzida na próxima vez para 1,2 mg/m² para monoterapia e 0,9 mg/m² para terapia combinada:

• agranulocitose menor que 0,5×10³células/µl, persistindo por mais de cinco dias ou complicada por febre ou infecção;
• diminuição da contagem de plaquetas para menos de 25×10³células/μl;
• a densidade da bilirrubina é maior que o valor máximo normal;
• nível de atividade da fosfatase excedendo a norma máxima em mais de 2,5 vezes (diferenciar com desvios nas alterações patológicas do sistema esquelético);
• um nível de atividade de aminotransferase que excede o valor normal máximo em mais de 2,5 vezes e não retornou ao normal em três semanas;

Em tratamento complexo (a dosagem de Doxil é reduzida para 25 mg/m²):

• um nível de atividade de aminotransferase que é mais de 5 vezes maior que o valor normal máximo e não retornou ao normal em três semanas;
• qualquer manifestação indesejável de gravidade grau III-IV (por exemplo, insônia, anorexia, mialgia).

Não é recomendado aumentar a dose previamente reduzida devido à intoxicação em ciclos subsequentes de tratamento com o medicamento. Em casos de intoxicação com o medicamento com efeito clínico favorável simultâneo, a dose é reduzida ainda mais (monoterapia - até 1 mg/m², tratamento complexo - até 0,75 mg/m²).

Nos casos em que houver necessidade de redução adicional da dosagem, deve-se considerar a possibilidade de descontinuação do medicamento.

Para eliminar o efeito tóxico na composição do sangue, fatores estimuladores de colônias são incluídos nos cursos subsequentes do medicamento.

Em pacientes idosos com neoplasias de diferentes localizações e oncogêneses, não foram encontradas diferenças significativas nos índices de segurança ou eficácia. O fato de os pacientes pertencerem a diferentes faixas etárias não afeta os parâmetros farmacocinéticos e não requer alterações na dosagem.

O tratamento de pacientes com disfunção hepática com Yondelis não foi exaustivamente estudado. Não há recomendações precisas de dosagem inicial para Yondelis neste grupo de pacientes, mas a dosagem deve ser ajustada para eliminar o risco de hepatotoxicidade.

Yondelis não é recomendado para pacientes com disfunção renal e na infância, uma vez que seu efeito nessas categorias não foi estudado.

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Uso Yondelis durante a gravidez

Mulheres grávidas e lactantes são contraindicadas ao uso, pois este medicamento pode contribuir para o desenvolvimento de patologias congênitas.

Pessoas em idade fértil que são tratadas com Yondelis devem usar anticoncepcionais durante e após o tratamento (pacientes do sexo feminino – três meses, pacientes do sexo masculino – cinco meses).

Se uma paciente engravidar, ela deve notificar imediatamente seu médico assistente.

Contra-indicações

Sensibilização aos ingredientes do Yondelis, processo infeccioso intenso.

Com cautela em casos de disfunção hepática e/ou renal, aumento dos níveis de creatina quinase, disfunção da medula óssea.

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Efeitos colaterais Yondelis

Muito provável: agranulocitose, náuseas, vômitos, aumento da atividade da aspartato aminotransferase e da alanina aminotransferase, anemia, fraqueza, diminuição da contagem de plaquetas, perda completa do apetite, diarreia.

Ocasionalmente, o desenvolvimento de efeitos colaterais levou à morte de pacientes – com monoterapia com Yondelis (1,9% dos casos), com terapia complexa (0,9%). O desfecho fatal geralmente ocorreu devido a uma combinação de efeitos indesejáveis do medicamento, incluindo diminuição acentuada dos glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, plaquetas, agranulocitose febril (às vezes com septicemia), disfunção hepática, renal ou de múltiplos órgãos e necrose muscular.

A seguir está uma lista de efeitos colaterais que são considerados prováveis de ocorrer com o uso deste medicamento e que ocorrem em pelo menos 1% dos casos.

Para comparar a frequência dos efeitos colaterais:

• alta probabilidade (muito frequente) – não inferior a 0,1%,
• frequentemente (não raramente) – não menos que 0,01 a 0,1%,
• raramente – não menos que 0,001% a 0,01%.

Índices anormais de testes laboratoriais: uma grande porcentagem de casos de aumento da atividade da creatina fosfoquinase sérica (estágio III-IV - 4%), aumento da densidade de creatinina, diminuição da densidade de albumina; muito frequentemente - perda de peso; em cerca de um quarto dos casos, o nível de creatina fosfoquinase aumenta em graus variados, menos de 1% deles - em combinação com necrose muscular.

Anormalidades nas funções dos órgãos hematopoiéticos: alta probabilidade de agranulocitose, diminuição do número de plaquetas, eritrócitos, leucócitos, anemia; frequentemente agranulocitose febril.

A agranulocitose é mais frequentemente uma manifestação de intoxicação hematológica; este sintoma de estágio III e IV foi observado em 19% e 8% dos tratamentos com Yondelis, respectivamente. A agranulocitose foi reversível e praticamente não foi acompanhada de febre e/ou endemia.

Foi observada diminuição na contagem de plaquetas em 3% e menos de 1% dos tratamentos, respectivamente. Manifestações de hemorragia resultantes foram observadas em menos de 1% dos pacientes tratados apenas com Yondelis.

Diminuição da hemoglobina – com a terapia com Yondelis isoladamente e em combinação em 93% e 94% dos pacientes, respectivamente. Este sintoma de estágio III e IV foi observado em 3% e 1% dos tratamentos, respectivamente.

Anormalidades nas funções dos órgãos digestivos: alta probabilidade de náuseas (estágio III-IV - 6%), vômitos (estágio III-IV - 6,5%), constipação (estágio III-IV - menos de 1%); frequentemente - diarreia (estágio III-IV - menos de 1%), estomatite (estágio III-IV - menos de 1%), dor abdominal e epigástrica, indigestão.

Anormalidades nas funções do sistema hepatobiliar: alta probabilidade de aumento dos níveis de bilirrubina (estágio III – 1%), aumento da atividade da alanina aminotransferase (estágio III – 38%, estágio IV – 3%), aspartato aminotransferase (estágio III – 44%, estágio IV – 7%), anormalidades na fosfatase alcalina e na gama-glutamiltransferase.

O nível de bilirrubina atingiu o máximo em cerca de uma semana; mais uma semana foi suficiente para que voltasse ao normal. A proporção de consequências indesejáveis, como icterícia, aumento do fígado e dor na região, bem como a proporção de pacientes que morreram devido à disfunção hepática, não ultrapassou 1%.

Aumento temporário na intensidade da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase estágio III foi detectado em 12% e 20% dos ciclos, e no estágio IV em 1% e 2% dos ciclos, respectivamente. A meia-vida para atingir o indicador mais alto foi de cinco dias. Na maioria dos casos, a atividade dessas enzimas diminuiu para o estágio I ou para o normal em cerca de duas semanas, e em menos de 2% dos ciclos, o processo de normalização excedeu ligeiramente três semanas. Um aumento no número de infusões no paciente contribuiu para a tendência à normalização da atividade enzimática.

Desvios da norma das funções do sistema nervoso: alta probabilidade de dor de cabeça; frequentemente – polineuropatia sensorial, parorexia, tontura, parestesia, insônia.

Desvios da norma das funções cardiovasculares: alta probabilidade de hipotensão e ondas de calor.

Desvios da norma das funções do sistema respiratório: alta probabilidade de falta de ar (estágio III-IV – 2%), tosse.

Desvios da norma das funções da pele: alta probabilidade de queda de cabelo (com monoterapia – 3%).

Desvios da norma das funções do sistema músculo-esquelético: dores frequentes na região lombar, bem como dores articulares e musculares.

Desvios da norma das funções metabólicas: alta probabilidade de perda de apetite (estágio III-IV - menos de 1%); frequentemente desidratação, diminuição do teor de potássio no sangue.

Outros efeitos colaterais: alta probabilidade de fraqueza (estágio III-IV - 9%), aumento da fadiga (estágio III-IV - 1%); frequentemente - adição de infecções secundárias, febre, edema periférico, reações locais à administração de trabectedina.

De acordo com os resultados dos estudos pós-registro, houve alguns casos em que o medicamento entrou em tecidos com necrose e necessidade de remoção cirúrgica dessas áreas de tecido.

Raramente, disfunção hepática aguda (incluindo casos fatais) foi observada em pacientes com sintomas clínicos graves associados durante infusões de trabectedina.

Os fatores de risco que podem ter contribuído para o aumento da toxicidade da trabectedina observado nessas situações incluem:

• as dosagens do medicamento não correspondiam às recomendadas;
• possível reação com biomas competitivos da isoenzima CYP3A4 ou seus inibidores;
• nenhuma terapia profilática (dexametasona) foi administrada.

Overdose

Há pouca informação sobre os efeitos de doses de Yondelis superiores às recomendadas. Os principais sintomas esperados são toxicidade gastrointestinal e hepática e supressão da medula óssea.

Como ainda não foi identificado um antídoto específico para este medicamento, nos casos em que a dose recomendada for excedida, o bem-estar do paciente deve ser monitorado regularmente e cuidados sintomáticos devem ser fornecidos, se necessário.

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Interações com outras drogas

A administração concomitante com medicamentos que inativam a isoforma CYP3A4 do citocromo 450 (o principal catalisador do metabolismo de Yondelis) pode retardar a eliminação da substância ativa do medicamento e aumentar sua concentração no sangue. Se for necessário o uso simultâneo de Yondelis com aprepitante, fluconazol, ritonavir, cetoconazol e claritromicina, etc., é necessário monitorar regularmente a toxicidade.

Estudos farmacocinéticos indicam que o acúmulo de trabectedina aumenta quando coadministrada com dexametasona (em 19%).

O uso concomitante com rifampicina, fenobarbital e medicamentos contendo erva de São João que induzem a isoforma do citocromo 450 CYP3A4 aumenta a taxa de depuração da trabectedina.

A coadministração com medicamentos que inibem a proteína de resistência a múltiplos medicamentos, como a ciclosporina, afeta a distribuição e/ou excreção da trabectedina (portanto, tais combinações devem ser usadas com cautela).

O ingrediente ativo do Yondelis não apresentou propriedades ativadoras ou inibidoras em condições de laboratório em relação às principais isoformas do citocromo P450.

Durante os estudos, os parâmetros farmacocinéticos do plasma sanguíneo ao usar Doxil (30 mg/m²) simultaneamente com Yondelis (1,1 mg/m²) foram semelhantes aos do uso de Doxil em monoterapia.

O uso concomitante com fenitoína não é indicado, pois pode levar ao aumento de convulsões.

O uso concomitante com vacinas vivas atenuadas não é indicado.

Durante o tratamento, você não deve beber álcool, pois aumenta a intoxicação hepática.

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Condições de armazenamento

Conservar em temperatura de 2-8 °C. Manter fora do alcance de crianças.

Validade

Não mais que 3 anos.