Yondelis

Monopreparação quimioterapêutica de origem natural, dificultando o processo de crescimento e desenvolvimento de uma série de neoplasias. O ingrediente ativo é a trabektidina (alcalóide da tristetrahidroisoquinolina extraído do organismo aquático marinho da ascidia).

Ingredientes adicionais: açúcar de cana, di-hidro ortofosfato de potássio, solução de ácido fosfórico 0,1H, solução de hidróxido de potássio 0,1M.

Indicações Yondelis

Recidiva de neoplasia maligna de ovários após quimioterapia com carboplatina ou cisplatina. Yondelis é prescrito em combinação com doxil.

Lipossarcoma e leiomiossarcoma de tecidos moles com intolerância ao Ifos e preparações do grupo antraciclina ou em caso de ineficácia. 

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Forma de liberação

Pó liofilizado para fazer uma solução para infusões intravenosas, embalado em frascos de vidro, contendo 1 mg de ingrediente ativo.

Farmacodinâmica

A trabecectina deprime o processo de transferência do código oncogenetic da desoxirribonuclease para a ribonuclease nas células dos tumores, o que, como resultado, interrompe o processo circular de desenvolvimento de células cancerosas. Isso leva a uma normalização da modificação neoplásica das células e a uma desaceleração do crescimento da neoplasia. 

Testes in vitro e in vivo sugerem que Trabectedin inibe o crescimento de células cancerosas de algumas neoplasias humanas, incluindo sarcomas, melanomas, carcinomas pulmonares, tumores malignos da mama e ovários.

A aplicação em combinação com doxil melhora significativamente a eficácia das drogas. 

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Farmacocinética

A duração de uma ação notável de uma porção de trabecotidina administrada pelo método de infusão contínua é proporcional à quantidade administrada do medicamento (até 1,8 mg / m²). Os parâmetros farmacocinéticos correspondem ao modelo multicameral de distribuição com meia-vida de 175 horas. Aplicação uma vez a cada três semanas não faz com que ela se acumule no plasma sanguíneo.

Yondelis é caracterizada por um volume significativo de distribuição (mais de 5000 litros), o que corresponde a uma grande área de distribuição nos tecidos periféricos. A droga se liga bem à albumina; a uma densidade no plasma sanguíneo de 10 e 100 ng / ml, a proteína não ligada com as proteínas é de 2,23% e 2,72%, respectivamente.

O processo do metabolismo é intenso. Na densidade plasmática clinicamente significativa, o ingrediente ativo é oxidado, principalmente devido à isoenzima CYP3A4, é possível que as demais enzimas da família P450 estejam envolvidas no seu metabolismo. A reação ativa da segunda fase do metabolismo da trabektidina não é rastreada.

A excreção da droga ocorre principalmente através do intestino, dez vezes menos excretado pelos rins, de forma inalterada - menos de 1%. O coeficiente de purificação no sangue total é de aproximadamente 35 litros por hora (1/2 do fluxo sanguíneo hepático) - portanto, o fígado captura uma quantidade moderada da droga. A taxa de purificação do plasma sanguíneo de 28 para 49%. Não é devido ao peso do paciente, a área superficial do corpo, sua idade e sexo.

Os resultados dos estudos clínicos mostram que a disfunção renal não tem quase nenhum efeito sobre a excreção deste fármaco e os produtos do seu metabolismo.

A presença de disfunção hepática pode reduzir a taxa de excreção de trabektidina com um aumento correspondente da sua densidade no plasma sanguíneo.

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Dosagem e administração

Preparação da formulação

O pó no frasco é preenchido com 20 ml de água para injeção e, agitando, dissolve o conteúdo. A concentração da mistura homogênea resultante é de 50 g / ml, não deve ser turva, incolor ou com um tom castanho amarelado, sem sedimentos. Depois disso, é necessário diluir a mistura.

Se deitando a mistura em uma veia central (através de um cateter venoso), é mais diluída da seguinte forma: - uma seringa cheia com a capacidade requerida da mistura resultante, e perfura a tampa de borracha da mistura de conta-gotas garrafa foi injectado nela. Para diluição adicional, Yondelis usa solução salina ou isotônica de d-glucose 5% com uma capacidade de pelo menos 0,5 litros (outras soluções não podem diluir este medicamento).

Em caso de impossibilidade de infusão na veia central - a mistura é vertida no periférico. Neste caso, é utilizada uma diluição de pelo menos 1 litro de solução salina ou uma solução isotónica de 5% de glicose.

Se for realizada uma terapia complexa com doxil, antes do procedimento descrito, o sistema conta-gotas deve ser completamente enxaguado com uma solução isotônica de 5% de d-glicose, uma vez que os resíduos de doxilo não devem ser misturados com solução salina.

Antes de colocar o conta-gotas, as misturas preparadas são cuidadosamente inspecionadas para garantir que não haja sedimento e descoloração. A mistura acabada pode ser armazenada durante 30 horas a uma temperatura do ar de 25 ° C (no entanto, é melhor usá-la imediatamente). Após mais de 30 horas, a mistura deve ser descartada.

Yondelis é totalmente compatível com os materiais poliméricos do sistema para infusões intravenosas, bem como com cateter venoso de titânio.

Dosagem de Yondelis

Sarcoma de tecido conjuntivo - a cada três semanas, administrado por via intravenosa durante 24 horas, uma dosagem de 1,5 mg por 1 m 2 de área de superfície corporal.

Tumor maligno do ovário com recidivas - Yondelis é usado em conjunto com doxilum com intervalo de três semanas. O medicamento é injetado por via intravenosa a uma dosagem de 1,1 mg / m² durante três horas após a infusão de doxil (30 mg / m2 por uma hora).

Todos os pacientes para prevenir o desenvolvimento de insuficiência hepática são glucocorticosteróides intravenosos preliminares durante meia hora antes de cada infusão de Yondelis, você também pode designar antieméticos. A dosagem nomeia o médico assistente individualmente.

A quimioterapia Jondelis é realizada apenas com os resultados adequados dos testes:

• o número absoluto de neutrófilos (AFN) não é inferior a 1,5 × 10 3 células / μl;
• o número de plaquetas não é inferior a 100 × 10 células / μl;
• o valor da hemoglobina não é inferior a 90 g / l;
• o conteúdo de bilirrubina direta não é superior a 5,1 mkmol / l;
• o índice de atividade das fosfatases não excede o valor máximo da norma em 2,5 vezes (com uma maior desvio deste parâmetro, o médico assistente pode prescrever testes adicionais);
• o índice de atividade das aminotransferases não excede 2,5 vezes o valor máximo da norma;
• o valor da albumina não é inferior a 25 g / l;

O tratamento complexo é realizado a uma taxa de limpeza do sangue a partir de creatinina de pelo menos 60 ml / min e um índice de atividade da creatina quinase, que não excede um máximo de 2,5 vezes.

Repita a infusão deste medicamento é necessário, respeitando as condições acima. Caso contrário, a quimioterapia é adiada até três semanas, até que os resultados das análises se estabilizem dentro dos limites exigidos. As infusões de dosagem são as mesmas, desde que não haja ação indesejável de Yondelis em outros sistemas do organismo III-IVst. Gravidade (de acordo com a classificação do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos).

Se a intoxicação não for superior a três semanas, então a probabilidade de tomar o medicamento deve ser analisada.

Correção da dosagem durante a quimioterapia

Durante os dois curso de três semanas inicial dos indicadores de controle de drogas actividade fosfatase kreatinfoskinazy, transaminases e bilirrubina devem a densidade de cada semana, e nos seguintes campos de pelo menos uma vez no intervalo entre as injecções.

Se algum dos seguintes efeitos aparecer em qualquer intervalo entre infusões, a dosagem de Yondelis na próxima vez é reduzida para 1,2 mg / m² - para monoterapia e 0,9 mg / m² - para um complexo:

• agranulocitose inferior a 0,5 × 10 10 células / μl, permanecendo por mais de cinco dias ou complicada por aumento de temperatura ou infecção;
• diminuição do número de plaquetas inferior a 25 × 10³ células / μl;
• a densidade da bilirrubina é maior do que a norma máxima;
• o índice de atividade das fosfatases excedendo o máximo máximo em mais de 2,5 vezes (diferenciar as desvios em alterações patológicas no sistema esquelético);
• o índice de atividade de aminotransferases que exceda o máximo da norma é mais de 2,5 vezes e não recuperado após três semanas;

Com tratamento complexo (a dosoxila é reduzida para 25 mg / m²):

• o índice de atividade de aminotransferases que exceda o máximo da norma é mais de 5 vezes e não recuperado em três semanas;
• qualquer manifestação indesejável de III-IVst. Gravidade (por exemplo, insônia, anorexia, mialgia).

Não é recomendável aumentar a dose previamente reduzida devido à intoxicação nos seguintes cursos do medicamento. Em casos de intoxicação por drogas com seu efeito clínico favorável simultâneo, a dosagem ainda é reduzida (monoterapia - até 1 mg / m², tratamento complexo - até 0,75 mg / m²).

Se houver necessidade de uma redução adicional da dose, a probabilidade de descontinuação do medicamento deve ser considerada.

Para eliminar o efeito tóxico na composição do sangue, os cursos subseqüentes do medicamento incluem fatores estimulantes de colônia.

Em pacientes idosos com neoplasias de diferentes localizações e oncogênese, não há diferenças significativas nos índices de segurança ou eficácia. O fato de os pacientes pertencerem a diferentes faixas etárias não influenciar a farmacocinética e não requer uma alteração na dosagem.

O tratamento de Yondelis de pessoas com disfunção hepática não foi investigado minuciosamente. Prescrições precisas para a dosagem inicial de Yondelis para este grupo de pacientes ainda não estão disponíveis, no entanto, no seu tratamento é necessário ajustar a dosagem para eliminar o risco de hepatotoxicidade.

Yondelis não é recomendado para pacientes com disfunção renal e na infância, porque Seu impacto nessas categorias não foi estudado.

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Uso Yondelis durante a gravidez

As mulheres grávidas e lactantes devem ser contra-indicadas. Essa droga pode contribuir para o surgimento de patologias congênitas.

Pessoas de idade fértil no tratamento de Yondelis devem usar anticoncepcionais durante e após o tratamento (pacientes do sexo feminino - três meses, masculino - 5 meses).

Mulheres grávidas, o paciente é obrigado a notificar imediatamente o médico assistente.

Contra-indicações

Sensibilização aos ingredientes de Yondelis, um processo infeccioso intensivo.

Com precaução em casos de disfunção hepática e / ou renal, aumento do índice de creatina quinase, disfunção da medula óssea.

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Efeitos colaterais Yondelis

Muito provável - agranulocitose, náuseas, vômitos, aumento da atividade da aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase, anemia, fraqueza, diminuição da contagem de plaquetas, falta de apetite, diarréia.

Ocasionalmente, o desenvolvimento de efeitos colaterais levou à morte de pacientes - com monoterapia por Yondelis (1,9% dos casos), com terapia complexa (0,9%). O resultado letal geralmente provém de uma combinação de efeitos indesejáveis da droga, inclusive. Uma diminuição acentuada nos eritrócitos, leucócitos, plaquetas, agranulocitose febril (às vezes com septicemia), disfunção hepática, renal ou multiorgânica e necrose muscular.

Em seguida, vem uma lista de efeitos colaterais atribuídos ao provável em conexão com o uso deste medicamento e observou pelo menos 1% dos casos.

Para comparar a freqüência de efeitos colaterais:

• uma alta probabilidade (muitas vezes) - pelo menos 0,1%,
• frequentemente (frequentemente) - pelo menos 0,01 a 0,1%,
• com pouca frequência - pelo menos 0,001% a 0,01%.

Desvios da norma dos índices de testes laboratoriais: grande porcentagem de casos de aumento da atividade da creatinina fosfoquinase sérica (III-IV, 4%), aumento da densidade da creatinina, diminuição da densidade da albumina; muito frequentemente - perda de peso; Em cerca de um quarto dos casos, o nível de creatina quinase aumenta em diferentes graus, menos de 1% deles - em combinação com necrose muscular.

Desvios da norma das funções da hematopoiese: alta probabilidade de agranulocitose, diminuição do número de plaquetas, eritrócitos, leucócitos, anemia; muitas vezes - agranulocitose febril.

A agranocitose mais frequentemente manifesta a intoxicação hematológica, este sintoma do século III e IV. Foi traçado em 19% e 8% dos cursos de Yondelis, respectivamente. A agranococitose foi reversível, com pouca ou nenhuma febre e / ou endemia.

A diminuição do número de plaquetas foi traçada em 3% e menos de 1% dos cursos, respectivamente. Manifestações de hemorragia, que surgiram por causa disso, foram inferiores a 1% dos pacientes com terapia apenas por Yondelis.

Redução da hemoglobina - com terapia apenas de Yondelis e em um complexo em 93% e 94% dos pacientes, respectivamente. Este sintoma de III e IV st. Foi traçado em 3% e 1% dos cursos, respectivamente.

Desvios da norma das funções do sistema digestivo: alta probabilidade de náusea (III-IV st. - 6%), vômitos (III-IV st .- 6.5%), constipação (III-IV st - menos de 1%); frequentemente - diarréia (III-IV st - menos de 1%), estomatite (III-IV st - menos de 1%), dor abdominal e epigástrica, indigestão.

Anormais funções do sistema hepatobiliar: uma alta probabilidade de aumentar o nível de bilirrubina (. III v - 1%), o aumento da actividade de alanina aminotransferase (III v - 38%, IV v - 3% ..), aspartato aminotransferase (III St.- 44%, IV 7%), desvio da norma da fosfatase alcalina e da gama-glutamiltransferase.

O índice de bilirrubina subiu ao máximo em cerca de uma semana, outra semana foi suficiente para normalizá-lo. Parte das conseqüências indesejáveis na forma de icterícia, aumento do fígado e dor em sua área, bem como parte do falecido devido a violações da atividade hepática dos pacientes, não excedeu 1%.

Aumento temporal da intensidade da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase III st. Foi encontrado em 12% e 20% dos cursos, e IV em 1% e 2% nos cursos, respectivamente. O meio período de atingir o índice mais alto foi de cinco dias. Na maioria dos casos, o índice de atividade dessas enzimas diminuiu aproximadamente para duas semanas para Ist. Ou até a norma, em menos de 2% dos ciclos - o processo de normalização excedeu ligeiramente três semanas. Um aumento no número de infusões no paciente contribuiu para uma tendência para a normalização da atividade enzimática.

Desvios da norma das funções do sistema nervoso: maior probabilidade de dor de cabeça; muitas vezes - polineuropatia sensorial, parrerexia, tonturas, parestesia, insônia.

Desvios da norma das funções do sistema cardiovascular: alta probabilidade de hipotensão, marés de sangue.

Desvios da norma das funções do sistema respiratório: alta probabilidade de dispnéia (III-IV st. - 2%), tosse.

Desvios da norma das funções da pele: alta probabilidade de perda de cabelo (com monoterapia - 3%).

Desvios da norma das funções do sistema músculo-esquelético: dor freqüente na parte inferior das costas, bem como articulação e musculatura.

Desvios da norma das funções metabólicas: alta probabilidade de falta de apetite (III-IV st. - menos de 1%); muitas vezes desidratação, uma diminuição no teor de potássio no sangue.

Outros efeitos colaterais: alta probabilidade de fraqueza (grau III-IV - 9%), aumento da fadiga (grau III-IV - 1%); muitas vezes - a adição de infecções secundárias, febre, edema periférico, reações locais à administração de trabektidina.

De acordo com os resultados dos estudos pós-registro, houve poucos episódios de droga no tecido com sua necrotização e a necessidade de remoção cirúrgica desses sites de tecido.

Ocasionalmente, houve uma manifestação de disfunção hepática aguda (incluindo casos letais) em pacientes no fundo de uma clínica acompanhante grave com infusões de trabecadina.

Fatores de risco, possivelmente contribuindo para o acentuado aumento das propriedades tóxicas da trabectidina observadas nessas situações:

• a dosagem da droga não encontrou o recomendado;
• é provável a reação com biomas competitivos da isoenzima CYP3A4 ou seus inibidores;
• Não houve terapia profilática (dexametasona).

Overdose

Informação sobre os efeitos das doses de Yondelis, excedendo recomendado, escasso. Os principais sintomas que se esperam disso são os efeitos tóxicos no trato digestivo e no fígado, bem como a supressão da medula óssea.

Porque Até à data, um antídoto específico para este medicamento não é detectado, nos casos de exceder a dose recomendada, é necessário monitorar regularmente o bem-estar do paciente e, se necessário, fornecer assistência sintomática.

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Interações com outras drogas

A atribuição junto com drogas inativando a isoforma do citocromo 450 CYP3A4 (o principal catalisador do processo de metabolismo de Yondelis) pode retardar a excreção da substância ativa do fármaco e aumentar sua concentração no sangue. Se o uso simultâneo de Yondelis com aprepitant, fluconazol, ritonavir, cetoconazol e claritromicina, etc. é causado por necessidade, então é necessário monitorar regularmente as manifestações de toxicidade.

Estudos de farmacocinética sugerem que o acúmulo de trabaktidina aumenta no caso de uso combinado com dexametasona (em 19%).

A coadministração com rifampicina, fenobarbital, preparações que contenham a erva de São João, induzindo a isoforma do citocromo 450 CYP3A4, aumenta a taxa de purificação da trabektidina.

A administração, juntamente com drogas que oprimem a proteína de resistência a múltiplos medicamentos, por exemplo ciclosporina, afeta a distribuição e / ou a excreção de trabektidina (portanto, essas combinações devem ser usadas com cautela).

 O ingrediente ativo de Jondelis em condições de laboratório não apresentou propriedades ativadoras ou retardadoras em relação às isoformas básicas do citocromo P450.

Durante o estudo, os parâmetros farmacocinéticos do plasma sanguíneo com Doxil (30 mg / m²) em simultâneo com Yondelis (1,1 mg / m²) foram semelhantes aos da monoterapia com Doxil.

A co-administração com fenitoína não é indicada, uma vez que pode levar a convulsões aumentadas.

O uso conjunto com vacinas vivas atenuadas não é mostrado.

Durante o tratamento, você não deve beber álcool, tk. A intoxicação hepática é aumentada. 

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Condições de armazenamento

Manter de acordo com o regime de temperatura de 2-8 ° C. Manter afastado das crianças. 

Validade

Não mais de 3 anos.