Visão atual dos mecanismos patogénicos da hiperuricemia

A gota é uma doença tofácea sistêmica caracterizada pela deposição de cristais de monourato de sódio em vários órgãos e tecidos e pela inflamação resultante em indivíduos com hiperuricemia causada por fatores ambientais e/ou genéticos. A patogênese da gota baseia-se em um distúrbio do metabolismo do ácido úrico (purina) e um aumento no conteúdo de ácido úrico (AU) no sangue. A base do metabolismo do ácido úrico é sua hiperprodução e diminuição da excreção pelos rins. Ao mesmo tempo, apenas 10% dos pacientes com gota primária apresentam distúrbios da formação exclusivamente endógena de ácido úrico. Em outros pacientes, o principal fator na formação da hiperuricemia é um distúrbio da excreção de ácido úrico pelos rins.

Além dos danos ao sistema musculoesquelético, a gota é caracterizada pela presença de manifestações viscerais, uma das quais é a nefropatia por urato. A nefropatia por urato é uma variante da nefrite tubulointersticial crônica, caracterizada pelo acúmulo de cristais de ácido úrico no interstício, com o desenvolvimento de um processo inflamatório secundário e danos ao epitélio do aparelho tubular, com comprometimento de sua função e dos processos de reabsorção.

O transporte de ácido úrico pelos rins é uma cascata de quatro processos: filtração glomerular, reabsorção quase completa do ácido úrico filtrado, secreção e reabsorção pós-secretora no túbulo proximal. O urato não se liga a proteínas e, portanto, é filtrado livremente nos glomérulos. A taxa de secreção tubular é muito menor do que a taxa de reabsorção tubular e, portanto, a contribuição do urato secretado para a quantidade total de urato excretado é pequena. Quase 98-100% do ácido úrico filtrado é reabsorvido no túbulo proximal, após o qual 50% do urato filtrado é ressecretado e, em seguida, quase 80% do urato excretado é reabsorvido e, finalmente, cerca de 7-10% do urato filtrado é excretado. As fases de reabsorção, secreção e reabsorção pós-secretora ocorrem no túbulo proximal. Os processos de reabsorção e secreção são realizados por moléculas específicas (transportadores) localizadas na borda em escova do epitélio dos túbulos proximais.

A maioria dos transportadores de urato pertence à família OAT. A reabsorção tubular de urato é realizada por um transportador de ânions orgânicos (trocador de ânions de urato) identificado como URAT1 (codificado pelo gene SLC22A12). Este transportador está presente apenas em humanos. Numerosos estudos, incluindo aqueles em indivíduos com hiporuricemia familiar, indicam uma mutação no gene SLC22A12 que codifica o transportador URAT1. Constatou-se que esses pacientes praticamente não apresentam efeito da probenecida e da piridinamida (um medicamento antituberculoso com efeito antiuricosúrico) na excreção de ácido úrico.

Além do URAT1, existem outros transportadores: URATv1, contratransportador dependente de sódio codificado por SLC5A8, transportadores de ânions orgânicos da família OAT (OAT1 e OAT3, OAT2 e OAT4), ABCG2 (transportador de urato nos túbulos coletores) e SLC2A3 (contratransportador de sódio/fosfato dos túbulos proximais). OAT2 e OAT4 estão localizados na membrana apical dos túbulos proximais OAT1 e OAT3, em sua parte basolateral. Sua principal função é a troca de ânions orgânicos e bicarboxilato, mas, ao mesmo tempo, existem dados sobre seu efeito no transporte de uratos.

URATv1 (OATv1), que mais tarde foi denominado GLUT9, codificado pelo gene SLC2A9, é um transportador dependente de voltagem de íons orgânicos, principalmente glicose e frutose, bem como um transportador de urato, o polimorfismo desse gene está associado à hipouricemia, o que foi confirmado em estudos genéticos.

Menos estudados são os mecanismos que afetam a secreção de ácido úrico. A secreção prejudicada está associada a alterações na bomba dependente de ATP e a mutações no gene MRP4, que codifica a formação de uromodulina (proteína Tamm-Horsfall, gene ABSG2). O mecanismo exato pelo qual a uromodulina afeta a secreção de uratos ainda é desconhecido; talvez esteja associado a um aumento simultâneo da reabsorção de sódio nos túbulos proximais e de ácido úrico.

Transportadores renais prejudicados com reabsorção aumentada de ácido úrico podem levar à hiperuricemia e, por fim, à gota. Vários estudos sobre disfunção do transportador de urato identificaram mutações genéticas, enquanto a maioria desses estudos se concentrou na presença de mutações genéticas em transportadores de urato em pacientes com hipouricemia, enquanto a questão da presença de mutações em pacientes com hiperuricemia permanece menos estudada. Destacam-se os dados sobre a ativação dos transportadores URAT1 e GLUT9 com uma dieta rica em purinas, hipertensão arterial e isquemia local, que por sua vez causa um aumento na reabsorção de ácido úrico. Há evidências de que a reabsorção tubular apical de uratos e sódio via URAT1 é prejudicada, com subsequente desenvolvimento de hiperuricemia sob a influência de cetoacidose diabética, intoxicação por etanolamina, tratamento com pirazinamida, hiperinsulinemia e síndrome metabólica. Assim, a excreção renal prejudicada de ácido úrico pode ser um processo secundário devido a danos no aparelho tubular renal.

O funcionamento do aparelho tubular em pacientes com gota pode ser avaliado pela excreção diária, depuração, fração excretada (FE), reabsorção de ácido úrico, cálcio (Ca), fósforo (P) e excreção de amônia. Além disso, um exame "padrão" do paciente não permite a identificação de sinais de disfunção renal. O método mais simples e acessível é avaliar a depuração de ácido úrico com subsequente recálculo para a área de superfície corporal. Nossos estudos em pacientes com gota mostraram um conteúdo informativo bastante alto desse teste para a identificação de sinais de nefropatia por ácido úrico, de modo que o valor da depuração de ácido úrico inferior a 7 ml/min/1,73 m² apresenta sensibilidade de 90% e especificidade de 66%.

Estudante de pós-graduação do Departamento de Terapia Hospitalar Khalfina Tamila Nilovna. Visão moderna sobre os mecanismos patogênicos da hiperuricemia // Medicina Prática. 8 (64) de dezembro de 2012 / Volume 1

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