Tumores de células germinativas

Os tumores de células germinativas são neoplasias que se desenvolvem a partir das células germinativas primárias do embrião humano, a partir das quais espermatozoides e óvulos são normalmente formados.

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Epidemiologia

Os tumores de células germinativas são considerados raros: representam 3% de todos os tumores malignos registrados na infância. Ao mesmo tempo, no primeiro ano de vida, teratomas e teratoblastomas representam 20% de todas as neoplasias registradas. Sua frequência é de 1 caso a cada 26.000-34.000 nascimentos. O segundo pico de incidência é observado em adolescentes de 15 a 19 anos.

Como resultado da migração de células germinativas, os tumores de células germinativas se desenvolvem não apenas nas gônadas, mas também em outros órgãos e tecidos do feto e da criança.

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Frequência de tumores de células germinativas de várias localizações

• Região sacrococcígea - 42
• Mediastino - 7
• Espaço retroperitoneal - 4
• Testículo - 9
• Ovário - 24
• Área da glândula pineal - 6
• Outras áreas - 6

Este artigo discute apenas tumores de células germinativas extracranianas.

Histogênese de tumores de células germinativas

Os tumores de células germinativas se desenvolvem a partir de células germinativas pluripotentes. Eles surgem no endoderma do saco vitelínico e normalmente migram de lá ao longo do intestino posterior em direção à crista urogenital na parede abdominal posterior, onde se tornam parte das gônadas em desenvolvimento. Dependendo de onde param ao longo da rota de migração, as células germinativas embrionárias podem dar origem ao crescimento tumoral em uma ou outra área ao longo da linha média do corpo. Portanto, os tumores de células germinativas são encontrados em várias partes do corpo; podem ter localizações gonadais e extragonadais.

Devido ao fato de que durante a embriogênese as células germinativas na parte caudal da crista urogenital persistem por mais tempo em comparação à cabeça, teratomas e teratoblastomas são mais frequentemente encontrados na região pélvica, região sacrococcígea, espaço retroperitoneal do que no mediastino, na região do pescoço e na região intracraniana.

Os tumores de células germinativas originam-se de uma célula germinativa plurilotent e, portanto, podem consistir em derivados das três camadas germinativas. Como resultado, podem conter tecidos que não são típicos do sítio anatômico em que o tumor se origina.

O tipo de tumor que se desenvolve depende da rota de migração e do grau de maturidade das células ectópicas.

Classificação histológica

Histologicamente, os tumores de células germinativas são divididos em germinomas e tumores não germinativos. Estes últimos incluem teratomas, tumores do saco vitelínico, câncer embrionário, coriocarcinoma e tumores mistos de células germinativas.

• Germinomas são tumores de células germinativas que surgem em áreas extragonadais (região pineal, mediastino anterior, espaço retroperitoneal). Uma neoplasia histologicamente idêntica a um germinoma, mas que se desenvolve no testículo, é chamada de seminoma e, nos ovários, de disgerminoma.

Os tumores de células germinativas são divididos entre aqueles que secretam (alfa-fetoproteína, beta-gonadotrofina coriônica) e aqueles que não secretam.

• Teratomas são tumores embrionários que contêm tecidos das três camadas germinativas: ectoderme, endoderme e mesoderme. Surgem na região sacrococcígea, mediastino e ovários e são divididos em teratomas maduros (variante benigna), teratomas imaturos (variante intermediária) e tumores malignos - teratoblastomas. De acordo com sua estrutura, os teratomas são divididos em císticos e sólidos.
• Neoplasias do saco vitelínico (seio endodérmico) são tumores extragonadais de células germinativas que ocorrem na região sacrococcígea em crianças pequenas e nos ovários em crianças mais velhas. Dois tipos relacionados à idade são típicos para localização nos testículos: em crianças mais novas e em adolescentes. É possível a presença de focos de tumor do saco vitelínico em teratoblastomas. Os tumores do saco vitelínico são classificados como altamente malignos.
• O câncer embrionário (carcinoma embrionário) pode ser encontrado tanto na forma pura quanto como componente do teratoblastoma. Localiza-se nos testículos e ovários. Ocorre com mais frequência na adolescência.

Como os tumores de células germinativas se manifestam?

Os tumores de células germinativas se manifestam de diferentes maneiras. Seus sintomas dependem da localização da neoplasia.

• Região lombossacral - Deformação e aumento desta região devido a neoplasia.
• Mediastino - Dificuldade respiratória quando o tumor atinge tamanhos grandes.
• Espaço retroperitoneal - Sintomas característicos desta localização.
• Testículo - Aumento do testículo devido a uma formação tuberosa densa.
• Ovário - Tumor palpável da cavidade abdominal e pelve; se o pedúnculo tumoral estiver torcido - dor abdominal.
• Região da glândula pineal - Sintomas cerebrais focais e gerais.

Teratomas sacrococcígeos são geralmente detectados ao nascimento e diagnosticados sem muita dificuldade. A manifestação de tumores de células germinativas dos testículos tem dois picos de incidência: até 4 anos (maioria dos casos) e no período acima de 14-15 anos. Ao mesmo tempo, a biologia na primeira infância e adolescência é diferente: na faixa etária mais jovem, neoplasias do saco vitelínico e teratomas maduros são encontrados, enquanto em adolescentes - teratoblastoma e seminoma. Em contraste com a localização bem visualizada no testículo, outros tumores de células germinativas extracranianas (mediastinal, cavidade abdominal, pequena pelve) em crianças geralmente aparecem no estágio III-IV do processo. A manifestação do disgerminoma ovariano ocorre nos períodos pré-puberal e puberal (8-12 anos). Os tumores de células germinativas do mediastino são detectados na primeira infância e em adolescentes. Ao mesmo tempo, na idade de 6 meses a 4 anos, são representados por teratoblastomas, tumores do saco vitelínico e câncer embrionário. Na adolescência, o tipo de tumor de células germinativas do mediastino predomina entre os tumores de células germinativas.

Os sintomas de lesões metastáticas dependem da localização e do grau de desenvolvimento do processo metastático e não apresentam sinais específicos em comparação com outras neoplasias malignas. Um complexo de sintomas tumorais pode se desenvolver com teratoblastoma no caso de neoplasias maciças em desintegração.

Classificação (estadiamento clínico)

O grupo de estudo POG/CCSG usa sistemas separados de estadiamento pós-operatório para neoplasias de células germinativas testiculares, ovarianas e extragonadais.

I. Tumores de células germinativas do testículo.

• Estágio I - o tumor está limitado ao testículo, completamente removido por orcofuniculectomia inguinal alta ou transescrotal. Não há sinais clínicos, radiológicos ou histológicos de disseminação do tumor para além do órgão. O conteúdo dos marcadores tumorais, estudados levando em consideração a meia-vida (alfa-fetoproteína - 5 dias, beta-hCG - 16 horas), não está aumentado. Em pacientes com valores iniciais normais ou desconhecidos dos marcadores tumorais, os linfonodos retroperitoneais não são afetados.
• Estágio II - realiza-se a orquiectomia transescrotal. Microscopicamente, determina-se a presença de uma neoplasia no escroto ou na parte alta do cordão espermático (a menos de 5 cm de sua extremidade proximal). Os linfonodos retroperitoneais são afetados pelo tumor (tamanho menor que 2 cm) e/ou o conteúdo de marcadores tumorais está aumentado (levando em consideração a meia-vida).
• Estágio III - o tumor afeta os linfonodos retroperitoneais (tamanho maior que 2 cm), mas não há danos tumorais nos órgãos abdominais e não há disseminação do tumor além da cavidade abdominal.
• Estágio IV - metástases à distância, incluindo o fígado.

II. Tumores de células germinativas dos ovários.

• Estágio I - o tumor está limitado ao ovário (ovários), o fluido de lavagem do peritônio não contém células malignas. Não há sinais clínicos, radiológicos ou histológicos de disseminação do tumor para além dos ovários (a presença de gliomatose peritoneal não é considerada base para a mudança do estágio I para um estágio superior). O conteúdo dos marcadores tumorais não está aumentado, dada a sua meia-vida.
• Estágio II - detectar microscopicamente lesões tumorais dos linfonodos (tamanho inferior a 2 cm); o fluido de lavagem do peritônio não contém células malignas (a presença de gliomatose peritoneal não é considerada base para a mudança do estágio II para um estágio superior). O conteúdo dos marcadores tumorais não aumenta, dada a sua meia-vida.
• Estágio III - os linfonodos são afetados por um tumor (tamanho maior que 2 cm). Após a cirurgia, um tumor maciço permanece ou apenas uma biópsia é realizada. O tumor danifica órgãos adjacentes (por exemplo, omento, intestino, bexiga), e o fluido de lavagem do peritônio contém células malignas. O conteúdo dos marcadores tumorais pode estar normal ou elevado.
• Estágio IV - metástases à distância, incluindo o fígado.

III. Tumores de células germinativas extragonadais.

• Estágio I - remoção completa da neoplasia em qualquer uma de suas localizações; se localizada na região sacrococcígea, o cóccix é removido e, histologicamente, a ressecção é feita em tecidos saudáveis. O conteúdo dos marcadores tumorais é normal ou aumentado (mas diminui considerando sua meia-vida). Os linfonodos regionais não são afetados.
• Estágio II - células malignas são identificadas microscopicamente ao longo da linha de ressecção, os linfonodos não são afetados, o conteúdo dos marcadores tumorais é normal ou elevado.
• Estágio III - após a cirurgia, permanece uma neoplasia maciça ou apenas uma biópsia é realizada. Os linfonodos retroperitoneais podem ou não ser afetados pelo tumor. Os níveis de marcadores tumorais estão normais ou elevados.
• Estágio IV - metástases à distância, incluindo o fígado.

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Como os tumores de células germinativas são reconhecidos?

O diagnóstico da lesão primária em tumores de células germinativas inclui ultrassonografia, radiografia, tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética, angiografia Doppler ultrassonográfica. O diagnóstico de possíveis metástases inclui radiografia de tórax, ultrassonografia da cavidade abdominal e áreas regionais e mielograma. Para excluir uma neoplasia de natureza neurogênica, em caso de localização neoplásica no mediastino, espaço retroperitoneal e região pré-sacral, deve-se estudar a excreção de catecolaminas e seus metabólitos.

Tumores de células germinativas da região sacrococcígea requerem a identificação (se houver) do componente pré-sacral da neoplasia. Isso requer um exame retal e uma avaliação cuidadosa dos dados de ultrassonografia e tomografia computadorizada ou ressonância magnética.

Os tumores de células germinativas se distinguem pelo fato de ser possível avaliar o grau de malignidade antes de se obter uma conclusão histológica usando a reação de Abelev-Tatarinov - um estudo da concentração da proteína alfa-fetoproteína no soro sanguíneo. Essa proteína é normalmente sintetizada pelas células do saco vitelínico, fígado e (em pequenas quantidades) do trato gastrointestinal do feto. O papel biológico da alfa-fetoproteína é que, ao penetrar na placenta e atingir o sangue da gestante, ela inibe a reação imunológica de rejeição do feto pelo organismo materno. A proteína alfa-fetoproteína começa a ser sintetizada nos estágios iniciais do desenvolvimento intrauterino. Seu conteúdo atinge seu máximo em um período gestacional de 12 a 14 meses, caindo para o nível de um adulto por volta dos 6 a 12 meses de vida pós-natal. Os tumores malignos de células germinativas são capazes de sintetizar alfa-fetoproteína; portanto, o estudo da reação de Abelev-Tatarinov nos permite avaliar o grau de malignidade da neoplasia. Em uma criança menor de 3 anos, com quadro grave que torna qualquer intervenção cirúrgica indesejável, mesmo no volume da biópsia, um título elevado de alfa-fetoproteína pode servir de base para o início do tratamento antitumoral sem verificação morfológica do diagnóstico. Ao determinar a dinâmica do conteúdo de alfa-fetoproteína no soro sanguíneo, deve-se levar em consideração a meia-vida dessa proteína e a dependência desse indicador com a idade.

No diagnóstico de teratoblastoma e outros tumores de células germinativas, outros marcadores tumorais também desempenham um papel importante: o antígeno embrionário do câncer (CEA), a beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) e o fosfato alcalino placentário. Um aumento neste último indicador está associado à presença de sinciciotrofoblastos no tecido neoplásico. A meia-vida do beta-hCG é de 16 horas (em crianças menores de um ano, de 24 a 36 horas).

Em uma proporção menor de casos, o teratoblastoma pode progredir sem aumento de alfa-fetoproteína e outros marcadores tumorais. Por outro lado, um aumento de alfa-fetoproteína não indica necessariamente a presença de um tumor de células germinativas. Este indicador também aumenta em tumores hepáticos malignos.

Exames obrigatórios e adicionais em pacientes com suspeita de tumores de células germinativas

Testes diagnósticos obrigatórios

• Exame físico completo com avaliação do estado local
• Exame de sangue clínico
• Análise clínica de urina
• Bioquímica do sangue (eletrólitos, proteína total, testes de função hepática, creatinina, ureia, lactato desidrogenase, fosfatase alcalina, metabolismo de fósforo-cálcio)
• Coagulograma
• Ultrassom da área afetada
• Ultrassonografia dos órgãos abdominais e espaço retroperitoneal
• TC (RM) da área afetada
• Radiografia dos órgãos do tórax em cinco projeções (reta, duas laterais, duas oblíquas)
• Pesquisa de marcadores tumorais
• Estudo da excreção de catecolaminas
• Punção de medula óssea em dois pontos
• ECG
• EcoCG
• Audiograma
• Em crianças maiores de 3 anos e com valores normais e questionáveis de alfa-fetoproteína ou beta-hCG
• A etapa final é a biópsia da neoplasia (ou remoção completa) para verificar o diagnóstico citológico. É aconselhável fazer impressões da biópsia para exame citológico.

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Testes diagnósticos adicionais

• Se houver suspeita de metástases nos pulmões - TC dos órgãos do tórax
• Se houver suspeita de metástases no cérebro - EcoEG e TC do cérebro
• Angioscan ultrassonográfico duplex colorido da área afetada

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Como os tumores de células germinativas são tratados?

O tratamento dos tumores benignos de células germinativas é cirúrgico, enquanto os tumores malignos são tratados de forma combinada e abrangente. Radioterapia e quimioterapia com platina, ifosfamida e etoposídeo são utilizados. No caso de disgerminomas, a quimiorradioterapia é prescrita inicialmente para tumores irressecáveis e após a cirurgia, nos estágios pós-operatórios II-IV. No caso de outras variantes histológicas de tumores malignos de células germinativas (p. ex., tumor do saco vitelínico, coriocarcinoma, câncer embrionário), o tratamento em todos os estágios consiste em cirurgia e quimioterapia pós-operatória.

Se for detectada uma neoplasia ressecável, o primeiro passo do tratamento é a cirurgia radical. Em caso de tumor primário irressecável, a biópsia deve ser suficiente. A cirurgia radical é realizada após a quimioterapia neoadjuvante e a aquisição de sinais de ressecabilidade pelo tumor em relação ao seu contexto. Em casos de detecção de neoplasia em crianças menores de 3 anos e inconveniência da cirurgia, mesmo no volume da biópsia devido à gravidade do paciente, um título elevado de alfa-fetoproteína ou B-hCG serve como base para recusar a cirurgia diagnóstica e iniciar a quimioterapia sem confirmação morfológica do diagnóstico.

O tumor teratoide congênito da região sacrococcígea deve ser removido o mais precocemente possível. Deve-se ter em mente que essa neoplasia pode ter dois componentes: sacrococcígeo, removido por via perineal, e pré-sacral, removido por via laparotômica. Portanto, nesses casos, é necessária uma operação por via abdominoperineal combinada. Um componente pré-sacral não detectado e não removido torna-se uma fonte de crescimento recorrente, enquanto no caso de uma variante inicialmente benigna da neoplasia, sua malignidade com o desenvolvimento de uma recidiva maligna é possível. Antes da operação, para evitar lesão do reto, um tubo é inserido nele para controlar sua posição. É imperativo ressecar o cóccix e, em caso de lesões disseminadas, o sacro. Durante a operação, o tipo de tumor (cístico, sólido) deve ser levado em consideração. No primeiro caso, é necessário evitar a abertura de cavidades císticas.

Se dados morfológicos sobre a natureza benigna do processo forem obtidos após a remoção do tumor sacrococcígeo, o tumor é avaliado como um teratoma maduro e o tratamento é interrompido. O quadro de malignidade em preparações histológicas torna-se a base para o diagnóstico de teratoblastoma, que requer quimiorradioterapia. No caso de teratomas imaturos, os pacientes permanecem em observação após a cirurgia, sendo a quimioterapia realizada apenas se for diagnosticada recidiva da neoplasia.

Os tumores de células germinativas ovarianas, assim como outras neoplasias do espaço retroperitoneal, são removidos por via laparotômica. A salpingo-ooforectomia é realizada com o tumor. Em caso de lesão ovariana unilateral, juntamente com sua remoção, deve ser realizada uma biópsia do ovário oposto. Além disso, ao remover um tumor ovariano, é necessário ressecar o omento maior (este último, devido ao mecanismo de metástase de contato, pode ser afetado por metástases) e realizar uma biópsia dos linfonodos retroperitoneais. A presença de líquido ascítico é uma indicação para seu exame citológico. A lesão tumoral bilateral é uma indicação para a remoção de ambos os ovários.

Uma característica dos teratomas ovarianos é a possibilidade de disseminação de células tumorais no peritônio (a chamada gliomatose peritoneal). A gliomatose peritoneal pode ser uma lesão microscópica ou macroscópica. Em casos de gliomatose peritoneal, é aconselhável prescrever quimioterapia pós-operatória.

Tumores de células germinativas do mediastino

Se o tumor estiver localizado no mediastino, é realizada toracotomia. Em alguns casos, dependendo da localização, é possível realizar esternotomia.

Tumores de células germinativas do testículo

Em caso de lesão tumoral no testículo, realiza-se orcofuniculectomia pelo acesso inguinal com ligadura alta do cordão espermático. A remoção ou biópsia dos linfonodos retroperitoneais (pelo acesso laparotômico) é realizada como uma segunda cirurgia, após quimioterapia programada, conforme indicado.

Se as metástases pulmonares presentes antes do início do tratamento persistirem nas radiografias e tomografias computadorizadas e forem consideradas ressecáveis, sua remoção cirúrgica será necessária.

Qual é o prognóstico para tumores de células germinativas?

Os tumores malignos de células germinativas extracranianas tinham um prognóstico extremamente desfavorável antes da quimioterapia eficaz. Com o uso da quimioterapia, uma taxa de sobrevida de 5 anos de 60-90% foi alcançada. O prognóstico depende da variante histológica, idade, localização e prevalência da neoplasia, bem como do nível inicial dos marcadores tumorais. No caso de teratomas da região sacrococcígea, o prognóstico é melhor em pacientes com até 2 meses de idade. No caso de teratomas do mediastino, o prognóstico é melhor em pacientes com até 15 anos de idade. Os tumores de células germinativas com histologia favorável (terminais, teratomas sem focos de tecido tumoral de variantes histológicas desfavoráveis) têm um prognóstico melhor em comparação com os desfavoráveis (carcinoma embrionário, tumor do saco vitelínico, coriocarcinoma). O prognóstico é pior com um nível mais alto de marcadores tumorais antes do início do tratamento em comparação com pacientes com um nível mais baixo.

Tumores não germinativos das gônadas

Tumores não germinogênicos das gônadas são raros na infância, mas podem ocorrer em crianças. Esse tipo de patologia requer diagnóstico diferencial com neoplasias como os tumores germinogênicos, bem como tratamento adequado.

O sertolioma (sustenocitoma, androblastoma) é geralmente benigno. É detectado em qualquer idade, mas é mais comum em bebês do sexo masculino. Clinicamente, o sertolioma se manifesta pela formação de um tumor no testículo. A neoplasia consiste em sustenócitos que formam estruturas tubulares.

O leydigoma (tumor de células intersticiais) origina-se dos glandulócitos. Geralmente benigno. Ocorre em meninos de 4 a 9 anos. Como resultado da hipersecreção de testosterona e de alguns outros hormônios, o desenvolvimento sexual prematuro se inicia nos meninos afetados. Histologicamente, a neoplasia é indistinguível do tecido ectópico do córtex adrenal. Em ambos os casos, é realizada orcofuniculectomia inguinal (opcionalmente, orquiectomia por via escrotal).

Cistos ovarianos benignos representam 50% de todos os tumores ovarianos. Os cistos podem ser detectados por ultrassom acidental, bem como por laparotomia realizada para "abdome agudo" com torção ou torção do cisto. Essas pacientes devem ser submetidas a testes de marcadores tumorais antes e depois da cirurgia.

Outros tumores ovarianos são extremamente raros. Tumores de células da granulosa (tecomas) são neoplasias benignas de origem estromal. O tumor se manifesta como desenvolvimento sexual prematuro. O cistoadenocarcinoma é distinguível de outros tumores apenas histologicamente. Em casos isolados, a manifestação primária do linfoma maligno de ovário não Hodgkin foi descrita.

Gonadoblastomas são detectados em pacientes com disgenesia gonadal (hermafroditismo verdadeiro). Fenótipo feminino com sinais de virilização está presente em 80% dos pacientes. Os 25% restantes apresentam fenótipo masculino com sinais de criptorquidia, hipospádia e/ou presença de órgãos genitais femininos internos (útero, trompas de Falópio ou seus rudimentos). O exame histológico revela uma combinação de células germinativas e elementos da granulosa imatura, células de Sertoli ou de Leydig. Essas neoplasias devem ser removidas cirurgicamente juntamente com as gônadas encefálicas devido ao alto risco de malignidade destas últimas. O exame de cariótipo citogenético é realizado para estabelecer o verdadeiro sexo do paciente.