Tratamento da esquizofrenia

Os neurolépticos constituem a principal classe de medicamentos utilizados no tratamento da esquizofrenia. Dividem-se em duas categorias principais: neurolépticos típicos e neurolépticos atípicos. As propriedades farmacológicas, incluindo os efeitos colaterais, de cada uma dessas categorias de medicamentos são discutidas a seguir.

Tratamento da esquizofrenia com neurolépticos típicos

A maioria dos pacientes com esquizofrenia tem dificuldade em implementar programas de reabilitação eficazes sem medicamentos antipsicóticos. [ 1 ] O tratamento da esquizofrenia começou em 1952 com a descoberta das propriedades antipsicóticas da clorpromazina (Delay e Deniker, 1952). Após a eficácia da clorpromazina ter sido demonstrada em um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, novos medicamentos começaram a aparecer para o tratamento da esquizofrenia. É extremamente importante iniciar o tratamento medicamentoso prontamente, especialmente dentro de cinco anos do primeiro episódio agudo, pois é quando ocorre a maioria das alterações cerebrais relacionadas à doença. Esses agentes, que pertencem aos neurolépticos típicos (tradicionais), são divididos em cinco grupos.

Distinguem-se os seguintes neurolépticos típicos:

• Fenotiazinas
• Alifático (por exemplo, clorpromazina)
• Piperazinas (por exemplo, lerfenazina, trifluoperaeína, flufenazina)
• Piperidinas (por exemplo, tioridazina)
• Bouguereaufenonas (por exemplo, haloperidol)
• Tioxantenos (por exemplo, tiotixeno)
• Dibenzoxazepinas (por exemplo, loxapina)
• Diidroindolonas (por exemplo, molindona)

Mecanismo de ação

O efeito antipsicótico de todos os neurolépticos, com exceção da clozapina, está intimamente relacionado à sua capacidade de bloquear os receptores de dopamina D2. Os receptores de dopamina D2 estão localizados nos gânglios da base, núcleo accumbens e córtex frontal, onde desempenham um papel importante na regulação do fluxo de informações entre o córtex cerebral e o tálamo. [ 2 ], [ 3 ] Assim, os neurolépticos típicos podem ajudar a restaurar a homeostase desse sistema. Supõe-se que, no nível celular, os neurolépticos típicos atuem bloqueando a despolarização dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais (grupo de células A9) e mesolímbicos (grupo de células A10). No entanto, o efeito terapêutico aparece antes que ocorra o bloqueio da despolarização, em conexão com o qual se supõe que esse efeito fisiológico pode impedir o desenvolvimento de tolerância aos neurolépticos. A capacidade de agentes dopaminomiméticos, como anfetamina, metilfenidato e L-DOPA, de causar psicose paranoica semelhante às manifestações da esquizofrenia é um argumento adicional a favor da suposição do papel fundamental do sistema dopaminérgico no mecanismo de ação dos neurolépticos. No entanto, dada a falta de conexão entre o metabolismo da dopamina e a reação aos neurolépticos, bem como a resistência de vários pacientes aos neurolépticos típicos, pode-se concluir que a atividade dopaminérgica é apenas um dos possíveis fatores envolvidos na patogênese da esquizofrenia. [ 4 ]

Para reduzir os sintomas positivos da esquizofrenia, pelo menos 60–65% dos receptores D2 devem estar envolvidos. [ 5 ] Os neurolépticos típicos também atuam em graus variados em outros receptores: serotonina (5-HT1C e 5-HT2A), receptores muscarínicos, alfa e beta-adrenérgicos, bem como receptores de dopamina D1, D3 e D4. A clozapina e os neurolépticos de nova geração têm maior afinidade por alguns desses receptores do que pelos receptores D2 de dopamina.

Efeitos colaterais dos neurolépticos típicos

Neurolépticos típicos causam uma ampla gama de efeitos colaterais. Neurolépticos de alta potência, como flufenazina e haloperidol, têm maior probabilidade de causar efeitos extrapiramidais, enquanto neurolépticos de baixa potência, como clorpromazina ou tioridazina, têm maior probabilidade de causar sonolência e hipotensão ortostática.[ 6 ]

O espectro de efeitos colaterais de cada fármaco depende das características de sua ação farmacológica. Assim, neurolépticos com efeito anticolinérgico mais forte causam com mais frequência distúrbios de acomodação, constipação, boca seca e retenção urinária. Um efeito sedativo é mais típico de fármacos com efeito anti-histamínico pronunciado, e a hipotensão ortostática é típica de fármacos que bloqueiam os receptores alfa-1-adrenérgicos. Geralmente, desenvolve-se tolerância aos efeitos associados ao bloqueio dos receptores histamínicos e alfa-1-adrenérgicos. O bloqueio da transmissão colinérgica, noradrenérgica ou dopaminérgica por neurolépticos pode causar uma série de distúrbios na esfera sexual, incluindo amenorreia ou dismenorreia, anorgasmia, distúrbio de lubrificação, galactorreia, inchaço e dor nas glândulas mamárias e diminuição da potência. Os efeitos colaterais na esfera sexual são explicados principalmente pelas propriedades bloqueadoras colinérgicas e adrenérgicas desses fármacos, bem como pelo aumento da secreção de prolactina devido ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos.

Os efeitos colaterais mais graves estão associados à influência dos neurolépticos típicos nas funções motoras. Eles são o motivo mais comum para a descontinuação do medicamento. Os três principais efeitos colaterais associados à influência na esfera motora incluem distúrbios extrapiramidais precoces, discinesia tardia e síndrome neuroléptica maligna. [ 7 ]

Principais efeitos colaterais

Sistema nervoso central

• Violação da termorregulação
• Distúrbios extrapiramidais
• Síndrome neuroléptica maligna
• Sonolência
• Crises epilépticas

Sistema cardiovascular

• Alterações no ECG
• Hipotensão ortostática
• Taquicardia
• Taquicardia em "pirueta"

Couro

• Reações alérgicas
• Aumento da sensibilidade da pele à luz

Glândulas endócrinas

• Amenorréia
• Galactorreia
• Disfunção sexual
• Ganho de peso

Trato gastrointestinal

• Icterícia colestática
• Constipação

Sistema sanguíneo

• Agranulocitose
• Leucopenia

Olhos

• Transtorno de acomodação
• Retinite pigmentosa

Sistema urinário

• Retenção urinária

Síndromes extrapiramidais precoces

As síndromes extrapiramidais precoces incluem parkinsonismo, distonia e acatisia. [ 8 ] Acredita-se que os sintomas parkinsonianos (face em máscara, acinesia, tremor em repouso, rigidez) estejam associados ao bloqueio dos receptores de dopamina D2 nos gânglios da base. Esses sintomas ocorrem logo após o início do uso de um neuroléptico e, se não forem corrigidos, podem persistir por muito tempo. É importante distingui-los dos sintomas negativos aparentemente semelhantes da esquizofrenia, como alienação emocional, embotamento do afeto e apatia. Para corrigir os sintomas parkinsonianos, um anticolinérgico (por exemplo, benzotropina ou triexifenidil) é prescrito, a dose do neuroléptico é reduzida ou substituída por um medicamento de nova geração.

A reação distônica aguda geralmente se manifesta como contrações súbitas dos músculos da face, pescoço ou tronco, como torcicolo, crise oculogírica ou opistótono. Assim como o parkinsonismo, a reação distônica aguda geralmente ocorre durante os primeiros dias de tratamento. Geralmente responde bem a injeções intramusculares de difenidramina ou benzotropina. A distonia tardia geralmente envolve os músculos do pescoço e, diferentemente da reação distônica aguda, responde menos bem aos anticolinérgicos.

A acatisia é caracterizada por uma sensação de inquietação interna e necessidade de se movimentar (por exemplo, andar de um lado para o outro) e geralmente aparece no início do tratamento. Embora a acatisia possa se desenvolver juntamente com outros distúrbios extrapiramidais, frequentemente aparece de forma isolada. [ 9 ] A acatisia é difícil de tolerar pelos pacientes e pode ser a causa de comportamento agressivo ou tentativas de suicídio.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Discinesia tardia

A discinesia tardia (DT) se manifesta por movimentos involuntários que podem envolver qualquer grupo muscular, mas mais frequentemente os músculos da língua e da boca. Nos primeiros 8 anos de tratamento com neurolépticos, a DT ocorre em aproximadamente 3-5% dos pacientes. Foi estabelecido que 20-25% dos pacientes jovens e de meia-idade tratados com neurolépticos típicos desenvolvem pelo menos manifestações leves de DT, e sua prevalência é ainda maior em idosos. A discinesia tardia geralmente é uma complicação do uso prolongado de neurolépticos típicos, e a duração da terapia é o principal fator de risco para seu desenvolvimento. No entanto, foram descritos casos em que manifestações de DT ocorreram em pacientes que não foram tratados para esquizofrenia. [ 22 ] A DT se desenvolve mais frequentemente em mulheres idosas e pacientes com transtornos afetivos. Supõe-se que a DT seja causada por um aumento no número de receptores de dopamina no estriado, embora os sistemas GABAérgico e outros neurotransmissores também possam estar envolvidos em sua patogênese. A gravidade da DP varia, mas na maioria dos casos é leve. Em casos graves, a DP pode incapacitar o paciente e frequentemente é irreversível. [ 23 ]

Embora diversos agentes e métodos tenham sido propostos para o tratamento da DP, não existe uma terapia universalmente eficaz para a doença. Sugere-se que a vitamina E possa ter um efeito moderado nessa condição. A medida mais eficaz para a DP é a redução da dose do neuroléptico, mas isso nem sempre é possível. Portanto, a DP moderada ou grave pode servir como indicação para a troca para clozapina ou outro neuroléptico atípico. [ 24 ]

Síndrome neuroléptica maligna

A síndrome neuroléptica maligna (SNM) é uma complicação rara e com risco de vida da terapia neuroléptica. É caracterizada por rigidez muscular, hipertermia, disfunção autonômica e alterações no estado mental. A SNM é caracterizada por leucocitose e aumento da atividade da creatina fosfoquinase sérica (CPK). [ 25 ] Essa condição pode levar à rabdomiólise e insuficiência renal aguda. Os fatores de risco para SNM incluem infecções, desidratação, exaustão física, infância ou velhice e mudanças rápidas na dose de neurolépticos. A incidência de SNM é de 0,2% a 3,2%. [ 26 ]

A patogênese desta síndrome não é clara, mas presume-se que ela se desenvolva como resultado do bloqueio excessivo dos receptores de dopamina e da diminuição da atividade do sistema dopaminérgico. A SNM deve ser diferenciada de acidente vascular cerebral, catatonia febril e hipertermia maligna. [ 27 ]

A síndrome neuroléptica maligna é uma emergência aguda que requer hospitalização imediata e terapia de reposição de fluidos. Quaisquer neurolépticos atualmente administrados ao paciente devem ser descontinuados. Agonistas da dopamina (por exemplo, bromocriptina), amantadina ou relaxantes musculares (por exemplo, dantroleno) podem ser úteis em alguns casos, mas sua eficácia não foi estudada sistematicamente. Hidratação adequada e terapia sintomática são mais importantes no tratamento da SNM. Após a resolução de um episódio de SNM, os neurolépticos não devem ser retomados por pelo menos duas semanas. Posteriormente, um neuroléptico de baixa potência ou um medicamento de nova geração com menor probabilidade de causar efeitos colaterais extrapiramidais podem ser prescritos. [ 28 ] A dose do medicamento recém-prescrito deve ser aumentada gradualmente, com monitoramento regular dos sinais vitais, contagem de glóbulos brancos e níveis de CPK no sangue.

Toxicidade de neurolépticos típicos

Os neurolépticos típicos raramente causam complicações fatais. As manifestações de overdose de drogas dependem principalmente de seus efeitos antiadrenérgicos e anticolinérgicos. Como os neurolépticos têm um forte efeito antiemético, a lavagem gástrica é aconselhável para remover a droga do corpo, em vez de prescrever eméticos. A hipotensão arterial, como regra, é uma consequência do bloqueio do receptor alfa1-adrenérgico, devendo ser corrigida pela administração de dopamina e norepinefrina. Em caso de arritmia cardíaca, a lidocaína é indicada. A overdose de um neuroléptico com efeito de ação prolongada requer monitoramento cardíaco por vários dias. [ 29 ]

Tratamento da esquizofrenia com clozapina

A clozapina é um dibenzodiazepínico sintetizado pela primeira vez em 1959. Surgiu no mercado farmacêutico europeu na década de 1960 e foi quase imediatamente reconhecida como mais eficaz do que os neurolépticos comuns. Mas, em 1975, oito pacientes morreram na Finlândia devido a complicações infecciosas causadas por agranulocitose induzida por clozapina.

Como resultado, o uso de clozapina foi limitado e ela foi prescrita apenas para pacientes individuais para os quais outros medicamentos foram ineficazes. O uso bem-sucedido de clozapina nessa categoria de pacientes motivou um estudo multicêntrico nos Estados Unidos para determinar se a clozapina era mais eficaz do que os neurolépticos típicos em pacientes resistentes ao tratamento. Após receber resultados positivos, a clozapina foi aprovada para uso nos Estados Unidos pela FDA (Food and Drug Administration) em 1990. O medicamento foi aprovado para uso em casos de resistência de sintomas positivos a neurolépticos típicos ou intolerância a eles. A clozapina é o único medicamento cuja vantagem sobre os neurolépticos típicos foi firmemente comprovada na esquizofrenia resistente ao tratamento. Além disso, alivia manifestações de hostilidade e agressividade, discinesia tardia e reduz o risco de suicídio.

Mecanismo de ação da clozapina

A clozapina modula a atividade de vários sistemas neurotransmissores. É um antagonista dos receptores de dopamina D1 e D2. No entanto, ao contrário dos neurolépticos típicos, a clozapina tem a maior afinidade pelos receptores EM, e sua afinidade pelos receptores D1 é maior do que pelos receptores D2. Além disso, a clozapina é um potente bloqueador do receptor de serotonina, sua afinidade pelos receptores 5-HT2a é maior do que por qualquer tipo de receptor de dopamina. A clozapina também bloqueia os receptores de serotonina 5-HT2Ca, 5-HT6 e 5-HT7, os receptores adrenérgicos alfa1 e alfa2, os receptores colinérgicos (nicotínicos e muscarínicos) e os receptores de histamina (H1). [ 30 ]

A clozapina difere dos neurolépticos típicos em uma série de outras propriedades. Em animais de laboratório, a clozapina não causa catalepsia, não bloqueia estereotipias induzidas por apomorfina ou anfetamina e não aumenta os níveis séricos de prolactina ou a sensibilidade do receptor de dopamina. Além disso, a clozapina bloqueia a despolarização apenas dos neurônios dopaminérgicos A10, o que é consistente com os dados obtidos ao avaliar o aumento induzido pela clozapina na expressão da proteína c-fos. A clozapina aumenta a expressão de c-fos (um novo marcador de atividade celular) no núcleo accumbens, estriado ventral, cíngulo anterior e córtex pré-frontal medial. Ao contrário da clozapina, o haloperidol ativa a expressão de c-fos em estruturas inervadas por neurônios dopaminérgicos pertencentes ao grupo A9, como o estriado dorsal. Mas até hoje não está claro a quais propriedades farmacológicas a clozapina deve sua alta atividade antipsicótica.

Efeitos colaterais da clozapina

Apesar de sua alta eficácia, a clozapina é usada com moderação devido ao risco de alguns efeitos colaterais, embora em muitos aspectos este medicamento seja mais seguro do que outros antipsicóticos. Comparada com neurolépticos típicos, a clozapina muito raramente causa complicações extrapiramidais precoces ou tardias. Parkinsonismo ou acatisia raramente ocorrem com clozapina, e casos de reação distônica aguda não foram relatados. Além disso, a clozapina não parece causar discinesia tardia; embora vários casos semelhantes tenham sido relatados, sua relação com o uso de clozapina permanece obscura. Além disso, foi observada uma relação entre o uso generalizado do medicamento e uma diminuição na incidência de discinesia tardia. A clozapina também demonstrou ser útil no tratamento de distonia tardia e acatisia grave. Devido ao baixo risco de síndrome neuroléptica maligna, a clozapina deve ser considerada o medicamento de escolha em pacientes que já apresentaram essa complicação. [ 31 ]

No entanto, ao usar clozapina, uma série de efeitos colaterais graves são possíveis, o mais perigoso dos quais é a agranulocitose, que ocorre em 0,25-1,0% dos pacientes. Na maioria das vezes, ela se desenvolve durante as primeiras 4-18 semanas de terapia, embora casos de sua ocorrência mais de um ano após o início do tratamento tenham sido descritos. A agranulocitose pode se desenvolver rápida ou gradualmente. Essa complicação é mais comum em mulheres idosas e pessoas que tomam outros medicamentos que podem suprimir a hematopoiese. O mecanismo da agranulocitose é desconhecido, mas presume-se que ela se desenvolva como resultado de efeitos tóxicos diretos, uma reação imunológica ou um mecanismo tóxico-imune combinado. Existem dados não confirmados sobre uma possível conexão entre o haplótipo HLA e um risco aumentado de agranulocitose. [ 32 ] Além disso, presume-se que o metabólito da clozapina, norclozapina, tenha um efeito tóxico nas células da medula óssea. De acordo com as recomendações desenvolvidas pela FDA, o monitoramento semanal do nível de glóbulos brancos é necessário durante a administração do medicamento. O risco de agranulocitose é maior durante os primeiros 6 meses de tratamento, portanto, essas recomendações podem precisar ser revisadas para tratamentos de longo prazo. Os pacientes não devem receber medicamentos concomitantes que suprimem a função da medula óssea, como a carbamazepina. Se a contagem de glóbulos brancos cair abaixo de 2000/mm3 ⁽ e a contagem de granulócitos abaixo de 1000/ ^mm3 ), a clozapina deve ser interrompida imediatamente e o paciente deve ser hospitalizado em uma enfermaria de isolamento (para prevenir infecção). Durante a hospitalização, a contagem de glóbulos brancos deve ser medida pelo menos em dias alternados. O fator estimulador de colônias de granulócitos filgastrim pode ser usado para aumentar a regeneração de granulócitos. Pacientes que desenvolverem agranulocitose não devem receber clozapina novamente. Não há dados que sugiram um risco aumentado de agranulocitose devido à influência de outros medicamentos em pacientes com essa complicação do tratamento com clozapina.

Outros efeitos colaterais importantes que podem ocorrer com a clozapina incluem sonolência, hipersalivação e ganho de peso, que geralmente já está elevado no momento em que a clozapina é prescrita devido à terapia antipsicótica anterior. [ 33 ], [ 34 ] Outros efeitos colaterais que devem ser mencionados incluem taquicardia, hipotensão ortostática e convulsões epilépticas. O risco de convulsões generalizadas com a clozapina é relativamente alto (até 10%); também pode induzir paroxismos mioclônicos e atônicos. Espasmos mioclônicos frequentemente precedem o desenvolvimento de uma convulsão generalizada. A probabilidade de alterações eletroencefalográficas (EEG) e convulsões é dependente da dose. O risco aumenta significativamente com doses de clozapina superiores a 600 mg/dia. O desenvolvimento de convulsões não é uma contraindicação ao uso posterior da clozapina, mas requer uma redução da dose para metade da última dose sem convulsões. Além disso, o uso de medicamentos antiepilépticos, como o ácido valpróico, deve ser considerado. A carbamazepina não deve ser usada devido ao risco de agranulocitose.

Toxicidade da clozapina

A overdose de clozapina pode causar depressão da consciência até o desenvolvimento de coma, bem como sintomas associados à ação colinolítica (taquicardia, delírio), convulsões epilépticas, depressão respiratória e distúrbios extrapiramidais. Tomar uma dose superior a 2500 mg pode resultar em morte.

A alta eficácia da clozapina com baixo risco de distúrbios extrapiramidais impulsionou o desenvolvimento de uma nova geração de medicamentos antipsicóticos. Esses medicamentos foram dotados de uma ou mais propriedades farmacológicas - características da clozapina - a fim de obter um agente igualmente eficaz, com o uso do qual o risco de distúrbios extrapiramidais e agranulocitose seria minimizado. Embora novos neurolépticos tenham superado a clozapina em segurança, até o momento não foi possível criar um medicamento que fosse tão eficaz quanto a clozapina (Conley, 1997). A clozapina e os medicamentos de nova geração são chamados de atípicos, levando-se em consideração as peculiaridades de sua ação farmacológica e a raridade de complicações extrapiramidais. [ 35 ]

Manifestações de overdose de clozapina

• Distúrbios extrapiramidais graves (incluindo distonia e rigidez muscular grave), sonolência
• Midríase, diminuição dos reflexos tendinosos profundos
• Taquicardia (neurolépticos de baixo potencial); hipotensão arterial (bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos na ausência de ação nos receptores beta-adrenérgicos)
• EEP ondas lentas difusas de baixa amplitude; convulsões epilépticas (neurolépticos de baixo potencial)
• Prolongamento do intervalo QT; taquicardia ventricular atípica (torsades de pointes) com bloqueio de condução secundário ou fibrilação ventricular

Tratamento da esquizofrenia com risperidona

A risperidona é usada desde 1994. A risperidona é um derivado do benzisoxazol com alta afinidade pelos receptores 5-HT2a e dopaminérgicos D2, e bloqueia os receptores de serotonina em maior extensão do que os receptores de dopamina. Além disso, a risperidona bloqueia efetivamente os receptores alfa1-adrenérgicos e os receptores histamínicos H1, mas é menos ativa contra os receptores alfa2-adrenérgicos. O medicamento não tem efeito significativo nos receptores dopaminérgicos D1 e nos receptores colinérgicos. Como os neurolépticos típicos, a risperidona bloqueia a despolarização dos neurônios dopaminérgicos pertencentes aos grupos A9 e A10 e, em altas doses, causa catalepsia e distonia muscular em animais experimentais. [ 36 ]

Essas propriedades farmacológicas da risperidona se refletem no espectro de efeitos colaterais. O risco de desenvolver parkinsonismo é dose-dependente — geralmente os sintomas parkinsonianos se tornam pronunciados com uma dose de pelo menos 10 mg/dia. Casos de DP e SNM foram relatados com o tratamento com risperidona, mas o risco relativo de DP com este medicamento (em comparação com neurolépticos típicos) não está claramente estabelecido. Outros efeitos colaterais incluem náuseas, vômitos, agitação, ansiedade, insônia, sonolência, aumento dos níveis séricos de prolactina e ganho de peso. No entanto, em geral, a risperidona é relativamente bem tolerada. [ 37 ]

A superdosagem pode causar sonolência, crises epilépticas, prolongamento do intervalo QT e alargamento do complexo QRS, hipotensão arterial e distúrbios extrapiramidais. Casos fatais causados por superdosagem de risperidona foram descritos. [ 38 ]

Tratamento com olanzapina

A olanzapina tem sido usada para tratar a esquizofrenia desde 1996. Em termos de seu espectro de ação farmacológica, é muito próxima à clozapina - a olanzapina bloqueia efetivamente os receptores de dopamina (D1 e D2), bem como os receptores de serotonina (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6), receptores alfa1-adrenérgicos, histamina (H1) e receptores muscarínicos (M1). No entanto, ao contrário da clozapina, tem um efeito relativamente fraco nos receptores de serotonina, bem como nos receptores alfa2-adrenérgicos e outros receptores colinérgicos. Como a clozapina, a risperidona e outros neurolépticos atípicos, a olanzapina tem uma afinidade maior pelos receptores 5-HT2A do que pelos receptores de dopamina D2. Como a clozapina, bloqueia a despolarização dos neurônios dopaminérgicos do grupo A10, mas não do grupo A9. A catalepsia e a distonia em animais experimentais são causadas apenas por altas doses do medicamento. [ 39 ]

Devido às suas propriedades farmacológicas, a olanzapina, mesmo quando usada em altas doses, causa efeitos colaterais extrapiramidais com muito menos frequência do que os neurolépticos típicos. Além disso, a olanzapina praticamente não tem efeito sobre os níveis de prolactina no sangue e aparentemente não causa efeitos colaterais no sistema cardiovascular, incluindo taquicardia. No entanto, a olanzapina pode causar sonolência, tontura, boca seca, constipação e ganho de peso moderado. [ 40 ]

A sobredosagem pode resultar em sedação, efeitos anticolinérgicos tóxicos (incluindo taquicardia e delírio), convulsões epilépticas, hipotensão arterial e distúrbios extrapiramidais. Atualmente, não há dados suficientes para avaliar o risco de morte por sobredosagem. [ 41 ]

Tratamento com quetiapina

A quetiapina bloqueia fracamente os receptores de dopamina D1 e D2, bem como os receptores de serotonina 5-HT2a e 5-HT1c, mas sua afinidade pelos receptores 5-HT2a é maior do que pelos receptores de dopamina D2. Além disso, é capaz de bloquear os receptores adrenérgicos alfa1 e alfa2, mas não exibe propriedades anticolinérgicas. A quetiapina não leva à ativação de c-fos no estriado dorsal e, em doses terapêuticas, não causa catalepsia e distonia em animais experimentais. [ 42 ] Distúrbios extrapiramidais significativos, incluindo acatisia, não ocorrem com a administração de quetiapina. No entanto, pode causar sonolência, dor de cabeça, aumento transitório das transaminases hepáticas e ganho de peso. A quetiapina não causa aumento nos níveis plasmáticos de prolactina. [ 43 ], [ 44 ]

Tratamento com ziprasidona

A ziprasidona possui um perfil único de ação farmacológica. Sendo um potente antagonista dos receptores 5-HT2a e dopaminérgicos D2, a ziprasidona também é um inibidor ativo da recaptação de serotonina e norepinefrina. Embora a ziprasidona bloqueie a despolarização não apenas dos neurônios dopaminérgicos A9, mas também A10, em animais experimentais, em altas doses, ela é capaz de causar apenas catalepsia. Não foram observados efeitos colaterais extrapiramidais com a administração de ziprasidona. [ 45 ]

Há uma série de novos antipsicóticos atualmente em desenvolvimento inicial. Medicamentos de próxima geração podem ter um mecanismo de ação diferente (por exemplo, podem ser agonistas parciais da região da glicina do complexo do receptor NMDA) e podem ser capazes de afetar diversas manifestações da esquizofrenia, incluindo sintomas negativos. [ 46 ], [ 47 ]

Tratamento do primeiro episódio psicótico

Uma meta-análise de 2010 descobriu que as taxas de recaída eram menores em pacientes que tomavam antipsicóticos de segunda geração do que naqueles que tomavam antipsicóticos de primeira geração. Em pacientes que vivenciam um primeiro episódio psicótico ou que não foram tratados por mais de 1 ano, é aconselhável iniciar a terapia com um antipsicótico de nova geração. Atualmente, os medicamentos de escolha incluem risperidona, quetiapina e sertindol. A atualização do PORT (Patients' Outcomes Study Group) de 2009 recomendou antipsicóticos de primeira geração em uma dose equivalente a clorpromazina 300–500 mg/dia para um primeiro episódio e uma dose inicial de antipsicóticos de segunda geração igual à metade do limite inferior da faixa de dose necessária para pacientes com histórico de episódios múltiplos. Como uma grande exceção, observou-se que a dose de quetiapina pode precisar ser aumentada para 400–500 mg/dia. [ 48 ] Recomenda-se que a risperidona seja prescrita na dose de 1-4 mg uma vez ao dia (ao deitar), com uma dose máxima de 6 mg/dia. O tratamento com olanzapina deve ser iniciado na dose de 10 mg uma vez ao dia (ao deitar), e depois aumentado para 20-25 mg/dia ao longo de uma semana, se necessário. O sertindol é inicialmente prescrito na dose de 12 mg uma vez ao dia, e depois aumentado para 20-24 mg (todas as doses são tomadas uma vez ao deitar). O tratamento com quetiapina é iniciado na dose de 75 mg, e depois aumentado para 150-300 mg duas vezes ao dia (a dose diária é de 300-600 mg/dia). Com base nos resultados de pesquisas disponíveis, a olanzapina não é recomendada como tratamento de primeira linha em adolescentes diagnosticados com esquizofrenia devido ao risco de ganho de peso e diabetes. [ 49 ]

A fase inicial do tratamento dura três semanas. Se houver uma boa resposta ao tratamento e nenhuma complicação, o medicamento é continuado em uma dose eficaz por 6 a 12 meses. [ 50 ] Neste ponto, a necessidade de terapia antipsicótica adicional deve ser avaliada. Durante esse tempo, o diagnóstico pode ser esclarecido em casos emergentes. Na esquizofrenia crônica, a terapia de manutenção de longo prazo provavelmente será necessária.

Se o paciente tiver recebido anteriormente uma prescrição de um neuroléptico típico que tenha sido eficaz e bem tolerado, esse medicamento deve ser retomado. Dos neurolépticos típicos, o haloperidol (5-15 mg/dia) e a flufenazina (4-15 mg/dia) são os mais usados; nas doses indicadas, geralmente não causam efeitos colaterais graves. Pacientes que foram previamente ajudados por medicamentos com efeito antipsicótico mais fraco (por exemplo, perfenazina ou clorpromazina) podem receber novamente a prescrição dos mesmos medicamentos. Devido ao alto risco de efeitos colaterais extrapiramidais, os neurolépticos típicos não são atualmente considerados medicamentos de primeira escolha em pacientes com esquizofrenia recém-diagnosticada. [ 51 ]

Os algoritmos de tratamento não mencionam a terapia eletroconvulsiva (TEC) no primeiro episódio. No entanto, ela pode ser considerada uma opção de tratamento, especialmente em pacientes com risco de causar danos a si próprios ou a terceiros. A TEC é usada com mais frequência em pacientes com "primeiro episódio psicótico", que inclui possível mania psicótica, do que em pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia.[ 52 ]

Tratamento de agitação e insônia

Os pacientes frequentemente ficam agitados e hostis imediatamente após a hospitalização. A agitação geralmente pode ser reduzida colocando o paciente em um ambiente calmo e controlado. Além disso, lorazepam (0,5-2 mg), que tem efeito ansiolítico e hipnótico, pode ser prescrito para acalmar o paciente. [ 53 ] Lorazepam geralmente é usado por um curto período, necessário para normalizar o comportamento do paciente. A maioria dos pacientes responde favoravelmente a um ambiente calmo e comedido; lorazepam é necessário apenas por 1-2 dias. Se benzodiazepínicos de curta ação forem contraindicados, neurolépticos são usados em doses relativamente altas para suprimir a agitação, como haloperidol (1-5 mg por via oral ou 1-2 mg por via intramuscular) ou droperidol (1-2 mg por via intramuscular). Esses medicamentos devem ser considerados medicamentos de reserva devido à possibilidade de desenvolver distúrbios extrapiramidais, incluindo distonia. O droperidol deve ser administrado apenas quando houver condições para correção emergencial de possível disfunção cardiovascular, pois este medicamento, embora raro, pode causar colapso com risco de vida. Assim como o lorazepam, esses medicamentos são prescritos por um período limitado (os primeiros 1 a 2 dias de hospitalização).

A segunda complicação de um episódio psicótico agudo que frequentemente requer correção é a perturbação do sono. O medicamento de escolha neste caso também são os benzodiazepínicos (por exemplo, lorazepam). Se forem contraindicados, a difenidramina ou o hidrato de cloral podem ser usados como pílulas para dormir. O uso de pílulas para dormir também deve ser limitado no tempo, visto que a normalização do sono geralmente ocorre dentro de 1 a 2 semanas após o início de um episódio psicótico agudo. [ 54 ], [ 55 ]

Tratamento de distúrbios extrapiramidais

Os distúrbios extrapiramidais são uma das complicações mais graves da terapia neuroléptica. Eles podem ser representados por sintomas de parkinsonismo, acatisia e distonia, que aparecem rápida ou gradualmente. [ 56 ] Ao usar neurolépticos de nova geração, a probabilidade de desenvolver parkinsonismo induzido por drogas é reduzida ao mínimo. No entanto, apenas a clozapina, sendo um medicamento antipsicótico eficaz, quase nunca causa parkinsonismo. No entanto, devido ao risco de agranulocitose, não é recomendado usá-la como medicamento de primeira escolha. Outros neurolépticos atípicos (risperidona, olanzapina, sertindol e quetiapina), embora causem distúrbios extrapiramidais com menos frequência do que os neurolépticos típicos, ainda podem causar parkinsonismo, especialmente em altas doses. Portanto, ao usar esses medicamentos, é importante não exceder as doses geralmente recomendadas e monitorar regularmente a condição dos pacientes.

Uma das vantagens mais importantes dos neurolépticos atípicos é que os sintomas do parkinsonismo induzido por medicamentos podem ser eliminados pela redução da dose do medicamento sem sacrificar o efeito antipsicótico. [ 57 ] Se os sintomas crescentes do parkinsonismo limitarem significativamente a vida do paciente, medicamentos antiparkinsonianos de ação rápida, como difenidramina ou benzotropina, devem ser prescritos para corrigi-los. Seu uso também reduz a probabilidade de desenvolver uma reação distônica aguda. No entanto, o principal método para corrigir os sintomas do parkinsonismo em um paciente que toma um neuroléptico atípico é reduzir a dose do medicamento, e o medicamento antiparkinsoniano é prescrito apenas por um tempo limitado. [ 58 ]

O parkinsonismo que se desenvolve durante o uso de neurolépticos típicos é geralmente mais pronunciado e persistente. O principal método para sua correção também é a redução da dose do neuroléptico, que na maioria dos casos traz o efeito desejado. Um medicamento antiparkinsoniano pode ser útil, mas, se possível, deve ser usado apenas em situações agudas. Se o parkinsonismo ou outro efeito colateral extrapiramidal se desenvolveu durante o uso de um neuroléptico típico por um longo período e não diminui quando sua dose é reduzida, então um neuroléptico atípico deve ser tomado. [ 59 ] Se o parkinsonismo persistente se desenvolveu durante o uso de um neuroléptico atípico, então outro medicamento do mesmo grupo deve ser tomado. Se essas medidas forem ineficazes, a clozapina pode ser prescrita.

Tratamento da acatisia

A acatisia pode estar associada a outras síndromes extrapiramidais. A acatisia é causada por neurolépticos atípicos e típicos. Essa complicação é corrigida pela redução da dose do neuroléptico e pela prescrição adicional de betabloqueadores. Em alguns casos, é necessário trocar o medicamento por um neuroléptico de outra classe. A clozapina pode reduzir a acatisia resistente a outros métodos de tratamento.

• Recomendação (Nível D) Para reduzir o risco de desenvolver acatisia aguda, os médicos devem evitar aumentar rapidamente a dose de medicamentos antipsicóticos.
• Recomendação (Nível D) Os médicos devem considerar a redução da dose em pacientes com acatisia persistente recebendo uma dose estável de medicação antipsicótica, dado o risco potencial de piora clínica do transtorno mental.
• Recomendação (Nível D) Ao considerar os riscos e benefícios do uso de antipsicóticos combinados em um paciente, os médicos devem levar em conta o risco aumentado de acatisia e a falta de evidências da eficácia clínica dessa estratégia.
• Recomendação: (Nível D) Se for prescrita polifarmácia antipsicótica e for observada acatisia persistente e clinicamente significativa, os médicos devem tentar obter uma terapia mono-antipsicótica, reduzindo gradualmente e descontinuando um dos antipsicóticos ou mudando para outro antipsicótico, se isso puder ser alcançado sem deterioração clínica.[ 60 ]

Tratamento de manutenção da esquizofrenia

A maioria das diretrizes atuais para o primeiro episódio de psicose recomenda a continuação da medicação antipsicótica por um período de tempo após a remissão do primeiro episódio de psicose para prevenir recaídas. Por exemplo, as Diretrizes Clínicas Australianas para Psicose Precoce afirmam que o tratamento antipsicótico pode ser continuado por 12 meses ou mais, e a diretriz do Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados, Psicose e Esquizofrenia em Adultos: Tratamento e Gestão, afirma: "Avise o paciente que há um alto risco de recaída se ele parar de tomar a medicação nos próximos 1 a 2 anos." [ 61 ] Uma vez que os sintomas tenham desaparecido e o paciente esteja estabilizado, a terapia de manutenção de longo prazo é administrada para evitar que os sintomas piorem ou recaiam. O tratamento nesta fase geralmente é fornecido em regime ambulatorial, por isso é importante minimizar os efeitos colaterais e garantir a adesão às recomendações de tratamento. A qualidade de vida e a relação custo-efetividade são de particular importância durante esta fase do tratamento. Alcançar esses objetivos só é possível com uma reabilitação psicossocial eficaz combinada com farmacoterapia. [ 62 ]

A terapia antipsicótica de longo prazo é há muito reconhecida como a abordagem mais adequada para o tratamento da maioria dos pacientes com esquizofrenia. Estudos controlados mostram que as exacerbações ocorrem três vezes menos frequentemente com neurolépticos do que com placebo. Altas doses de neurolépticos (equivalentes a 600-1200 mg de clorpromazina) têm sido usadas para terapia de manutenção por muitos anos. No contexto dessa abordagem, a frequência de recaídas e reinternações nas décadas de 1960-80 diminuiu, mas permaneceu bastante significativa. Tentativas foram feitas para aumentar a eficácia do tratamento prescrevendo doses muito altas. No entanto, estudos controlados não mostraram vantagens nessa tática. Além disso, ao prescrever altas doses, a frequência de discinesia tardia aumentou e a disposição dos pacientes em cooperar (adesão) diminuiu. [ 63 ]

Para melhorar a adesão ao tratamento, foram introduzidas formulações de depósito de longa ação de flufenazina e haloperidol, nas quais a substância ativa estava ligada ao decanoato lipídico. As formulações são administradas por via intramuscular. Uma única injeção proporciona níveis sanguíneos estáveis do medicamento por 4 semanas. Em ensaios clínicos, as formulações de depósito proporcionaram uma taxa maior de prevenção de recaídas do que os agentes orais (Davis et al., 1993). Como resultado, muitos especialistas acreditam que as formulações de depósito são subutilizadas nos Estados Unidos. [ 64 ]

Foi estabelecido que, se a dose de neuroléptico exceder o valor equivalente a 375 mg de clorpromazina, a eficácia da terapia de manutenção não aumenta. Ao mesmo tempo, em cerca de metade dos pacientes, a dose mínima eficaz é equivalente a cerca de 50-150 mg de clorpromazina. De acordo com as recomendações modernas, a dose de manutenção padrão deve ser equivalente a 300-600 mg de clorpromazina.

Na última década, vários métodos foram testados para alterar a relação risco-efetividade da terapia de manutenção em uma direção mais favorável. Descobriu-se que, com uma redução significativa na dose de manutenção, é possível reduzir o risco de efeitos colaterais, aumentar a adesão e, ao mesmo tempo, manter o efeito terapêutico para a maioria dos parâmetros. Os resultados desses estudos geraram amplo interesse e levaram a mudanças na prática terapêutica. Com o uso prolongado de um neuroléptico na dose de 10% da dose padrão, a frequência de exacerbações aumentou, mas o grau de adaptação social do paciente foi maior e o risco de efeitos colaterais foi menor. Ao prescrever uma dose de 20% da dose padrão, a frequência de exacerbações também foi maior, mas foram menos pronunciadas. Além disso, essas exacerbações puderam ser tratadas ambulatorialmente, prescrevendo-se adicionalmente a administração oral do medicamento. Ao mesmo tempo, outras manifestações da doença, incluindo sintomas negativos, foram reduzidas.

Resultados semelhantes foram obtidos quando os pacientes não receberam tratamento de manutenção e a terapia antipsicótica intensiva foi iniciada apenas aos primeiros sintomas de uma recaída. No entanto, esse esquema revelou-se mais oneroso tanto para os pacientes quanto para os psiquiatras, e seus resultados geralmente não foram tão convincentes quanto os da terapia de manutenção em baixa dose. Um estudo que comparou diretamente a eficácia da terapia de manutenção padrão e de baixa dose com a terapia administrada apenas no início dos sintomas mostrou que, com o uso contínuo de uma dose baixa, a dose total do medicamento (ao longo do período do estudo) foi menor e a frequência de recaídas dos sintomas psicóticos foi menor do que com o tratamento apenas das exacerbações. No entanto, ambos os esquemas reduziram o impacto dos antipsicóticos no paciente e a gravidade dos sintomas negativos em comparação com a terapia de manutenção em dose padrão. No entanto, ao final do período de estudo de dois anos, a taxa de recaída nos grupos de tratamento alternativo foi maior do que em pacientes recebendo terapia de manutenção em dose padrão, mas não houve diferenças significativas na gravidade dos sintomas psicóticos.

Os dados fornecidos permitem-nos formular as seguintes recomendações.

1. Para a maioria dos pacientes, a terapia de manutenção de longo prazo com doses constantes de neurolépticos é ideal.
2. As doses de neurolépticos típicos devem ser significativamente menores do que as usadas anteriormente (600-1000 mg de clorpromazina). Atualmente, é comum usar doses de 200-400 mg e, em muitos pacientes, doses de 150-300 mg (em equivalente de clorpromazina) são eficazes.
3. Preparações de depósito melhoram a adesão dos pacientes que concordam com esse tipo de tratamento. A maior experiência com terapia de manutenção em baixas doses foi obtida com o uso de preparações de depósito. Se for possível a observação regular dos pacientes, 12,5 mg de decanoato de flufenazina são administrados uma vez a cada 2 a 3 semanas, 25 a 50 mg de decanoato de haloperidol uma vez a cada 4 semanas e 25 a 75 mg de resperidona (consta) uma vez a cada 2 semanas. Essas doses produzem o efeito necessário na maioria dos pacientes. Em caso de exacerbação periódica da psicose, um neuroléptico adicional pode ser prescrito por via oral por várias semanas.
4. Em pacientes que recusam o uso prolongado de neurolépticos, bem como em remissão prolongada após um único episódio psicótico, a terapia é realizada apenas durante uma exacerbação.
5. Efeitos colaterais persistentes são uma indicação para redução da dose.
6. O aparecimento dos primeiros sintomas de discinesia tardia é uma indicação para descontinuação da terapia de manutenção (com retomada da administração de neurolépticos apenas em caso de exacerbação da psicose), redução significativa da dose de neuroléptico ou sua substituição por clozapina.

Essas recomendações podem ser revisadas após a disponibilização dos resultados de estudos sobre terapia de manutenção com neurolépticos de nova geração. Já existem informações sobre a maior eficácia da clozapina na prevenção de exacerbações em pacientes crônicos resistentes a neurolépticos típicos. O risco relativo de efeitos colaterais extrapiramidais nos permite esperar que os pacientes sigam melhor as recomendações do médico, o que aumentará a eficácia do tratamento. No entanto, em relação aos neurolépticos de nova geração, ainda não está claro se a redução da dose permite otimizar a relação risco-efetividade. Por outro lado, é importante comparar os resultados da terapia de manutenção com neurolépticos atípicos e baixas doses de neurolépticos típicos. O tratamento com risperidona na dose de 4 mg/dia terá vantagens inquestionáveis sobre a prescrição de haloperidol na dose de 15-20 mg/dia. Mas ainda não está claro se essas vantagens se manteriam se a comparação fosse feita com haloperidol na dose de 4-6 mg/dia ou decanoato de flufenazina na dose de 12,5 mg a cada três semanas. A escolha do medicamento, sem dúvida, também envolve a relação custo-efetividade.

Resistência ao tratamento na esquizofrenia

A esquizofrenia resistente ao tratamento, a persistência de sintomas positivos apesar de ≥ 2 estudos de dose e duração adequadas de medicação antipsicótica com adesão documentada, é um problema clínico grave com manifestações heterogêneas. A resposta parcial ou inadequada ao tratamento é um dos problemas mais difíceis na farmacoterapia da esquizofrenia. No passado, a resistência ao tratamento era superada pela variação da dose do medicamento ou pela prescrição de agentes adicionais, como lítio, anticonvulsivantes ou benzodiazepínicos. Com o advento da clozapina, os neurolépticos de nova geração tornaram-se mais amplamente utilizados no tratamento desses pacientes. Isso se deve ao fato de que os neurolépticos atípicos são mais eficazes ou causam significativamente menos efeitos colaterais do que os medicamentos tradicionais.

A resistência ao tratamento é entendida como a persistência dos sintomas psicóticos (percepção distorcida da realidade e comportamento desorganizado) e dos transtornos associados, apesar da farmacoterapia adequada. [ 65 ]

Neurolépticos típicos

Os neurolépticos típicos têm sido, há muito tempo, os medicamentos de escolha para o tratamento da esquizofrenia. São considerados equivalentes em eficácia. Apenas um de mais de 100 estudos comparativos encontrou diferenças na eficácia. Em estudos controlados, menos de 5% dos pacientes resistentes a um dos neurolépticos típicos conseguiram obter sucesso substituindo-o por outro medicamento tradicional. A escolha do medicamento foi guiada principalmente pelo desejo de reduzir o risco de efeitos colaterais e de poder variar a dose. Agentes de alta potência, como haloperidol e flufenazina, têm maior probabilidade de causar efeitos colaterais extrapiramidais, mas menor probabilidade de causar sonolência e hipotensão ortostática do que agentes de baixa potência, como clorpromazina e tioridazina. Haloperidol e flufenazina são os únicos neurolépticos disponíveis como preparações de depósito para administração parenteral. Eles melhoram a adesão e, às vezes, alcançam um efeito mais pronunciado. [ 66 ]

A escolha do neuroléptico para um paciente específico depende da eficácia e tolerabilidade dos medicamentos prescritos anteriormente. Na ausência de melhora clínica após três semanas de tratamento, é necessário verificar se o paciente está seguindo o regime terapêutico prescrito, medindo o nível do medicamento no sangue. Se o paciente estiver tomando o medicamento de forma consciente, na ausência de melhora perceptível após 4 a 8 semanas, é necessário considerar a troca do medicamento.

Antipsicóticos atípicos

Quando os neurolépticos típicos são ineficazes, os neurolépticos atípicos tornam-se os medicamentos de escolha. Deste grupo, quatro medicamentos são os mais frequentemente utilizados: clozapina, risperidona, olanzapina e quetiapina. [ 67 ]

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Clozapina

É recomendado para uso quando os neurolépticos típicos não atingem o efeito desejado, seja pela baixa eficácia do medicamento ou por efeitos colaterais graves. A clozapina continua sendo o único medicamento cuja capacidade de superar a resistência ao tratamento da esquizofrenia, estabelecida de acordo com critérios rigorosos, é considerada comprovada.

Apesar da significativa eficácia clínica da clozapina, seu uso não melhora a adaptação social nem reduz os custos do tratamento em todos os pacientes, especialmente no primeiro ano de terapia. Isso pode ser parcialmente explicado pelo fato de a clozapina ser geralmente prescrita para pacientes de difícil tratamento e que passam muito tempo internados em hospitais psiquiátricos. Além disso, é usada por um número limitado de psiquiatras acostumados a trabalhar com ela. Outros estudos mostram que o tratamento de longo prazo com clozapina é custo-efetivo.

A estratégia ideal para o uso de clozapina é o aumento gradual da dose. O efeito pode ser esperado com uma dose de 200-600 mg/dia. Somente se o medicamento for bem tolerado, a dose pode ser aumentada acima de 600 mg/dia. Não é recomendado aumentar a dose de clozapina se ocorrerem espasmos mioclônicos, que podem ser precursores de crises epilépticas. Em pacientes que respondem à clozapina, a melhora geralmente ocorre dentro de 8 semanas após atingir a dose ideal.

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Risperidona

A risperidona suprime eficazmente os sintomas positivos da esquizofrenia. Além disso, quando o medicamento é prescrito em doses de até 6 mg/dia, o risco de desenvolver distúrbios extrapiramidais não é maior do que o de um placebo. No entanto, em doses de 10 mg/dia ou mais, o medicamento causa distúrbios extrapiramidais, e esse efeito colateral é dose-dependente. Portanto, doses baixas e altas de risperidona podem ter efeitos clínicos diferentes. Não há evidências de que altas doses de risperidona (8 mg/dia ou mais) sejam mais eficazes; portanto, para a maioria dos pacientes, uma dose de 2 a 6 mg/dia é considerada ideal.

Embora existam evidências de que a risperidona seja mais eficaz que o haloperidol, permanece a questão se ela é superior aos antipsicóticos convencionais na esquizofrenia resistente ao tratamento, definida de acordo com critérios claros. Embora existam relatos de casos de melhora com risperidona em pacientes previamente resistentes ao tratamento, esses estudos foram abertos ou retrospectivos e não controlados.

Um estudo desse tipo constatou que a risperidona foi tão eficaz quanto a clozapina no tratamento da dor crônica. No entanto, o estudo não estratificou os pacientes com base na resistência à terapia e não foi amplo o suficiente para comparar adequadamente a eficácia dos dois medicamentos.

Está bem estabelecido que a risperidona é ineficaz em pacientes resistentes à clozapina. No entanto, há relatos de sua capacidade de melhorar a qualidade de vida e reduzir o tempo de hospitalização em pacientes resistentes ao tratamento. Como a risperidona é significativamente mais segura do que a clozapina e melhor tolerada do que os antipsicóticos típicos, a risperidona é recomendada para pacientes resistentes ao tratamento antes da troca para a clozapina.

Olanzapina

É semelhante à clozapina em sua ação farmacológica e é eficaz na esquizofrenia passível de tratamento com neurolépticos. Causa distúrbios extrapiramidais com menos frequência do que os neurolépticos típicos, e acatisia ocorre com a mesma frequência durante o tratamento com o fármaco como com placebo. Em um ensaio clínico aberto, a olanzapina foi eficaz em alguns pacientes que eram significativamente resistentes à terapia antipsicótica. No entanto, esse resultado não pôde ser confirmado em um estudo duplo-cego; apenas uma diminuição na ansiedade e depressão foi observada. Na dose mais eficaz (15-25 mg/dia), a olanzapina é significativamente melhor tolerada do que a clorpromazina. A olanzapina pode ser prescrita para pacientes resistentes aos neurolépticos típicos, mas é improvável que melhore significativamente a condição de pacientes resistentes à risperidona.

Quetiapina

Possui maior afinidade pelos receptores de serotonina (5-HT1A) do que pelos receptores de dopamina. É um neuroléptico com atividade relativamente baixa. Apresenta maior efeito na dose de 300-450 mg/dia, como a clozapina. O medicamento é mais seguro do que os neurolépticos comuns, e a probabilidade de desenvolver distúrbios extrapiramidais (incluindo acatisia) com seu uso não é maior do que com placebo.

Ao tratar pacientes resistentes à terapia, os seguintes pontos devem ser lembrados.

1. A resistência à terapia é determinada pela presença de transtornos psicóticos persistentes ou outras manifestações psicopatológicas difíceis de tratar.
2. A resistência ao tratamento é um espectro de condições, e os pacientes que são completamente resistentes (refratários) ao tratamento constituem a parte mais grave desse espectro.
3. A clozapina é o medicamento antipsicótico mais eficaz em pacientes resistentes ao tratamento.
4. Embora os antipsicóticos de nova geração sejam mais seguros que a clozapina e os antipsicóticos típicos, sua eficácia em pacientes resistentes ao tratamento não foi definitivamente determinada.

Tratamento da esquizofrenia com métodos alternativos

Se o tratamento tradicional para esquizofrenia não for bem-sucedido, a doença deve ser tratada com terapias alternativas. Estas incluem medicamentos adjuvantes, reserpina e terapia eletroconvulsiva (TEC). Como a eficácia desses métodos não pode ser considerada comprovada, eles só podem ser usados em determinadas situações.

Preparações de lítio

A adição de lítio permite que alguns pacientes com esquizofrenia superem a resistência ao tratamento. Um tratamento experimental de 4 semanas é suficiente para avaliar a eficácia do lítio. Embora o lítio seja mais eficaz em pacientes com transtornos afetivos, seu uso também produz resultados positivos em outras categorias de pacientes. De acordo com alguns dados, o lítio reduz a hostilidade em pacientes resistentes e pode ser especialmente útil em casos de agitação. [ 82 ]

Embora estudos com lítio (como adjuvante) em pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento tenham apresentado resultados positivos, eles foram conduzidos em pequenos grupos de pacientes. Portanto, a eficácia do lítio não pode ser considerada comprovada. Deve-se ter cautela ao usar lítio em combinação com um neuroléptico típico ou clozapina devido ao risco de delírio e encefalopatia.

Anticonvulsivantes

A carbamazepina e o ácido valproico são eficazes no transtorno afetivo bipolar com manifestações psicóticas. No entanto, são frequentemente usados como adjuvantes na esquizofrenia. Vários estudos controlados demonstraram a eficácia inquestionável da carbamazepina como adjuvante em pacientes com esquizofrenia, mas esses estudos incluíram um pequeno número de pacientes. As mudanças positivas foram geralmente moderadas e envolveram mais áreas como comportamento e adaptação social. A carbamazepina não pode servir como alternativa aos neurolépticos, uma vez que não é capaz de prevenir recaídas da esquizofrenia.

A carbamazepina deve ser usada com cautela, pois pode causar desorientação, ataxia e agranulocitose. Além disso, a carbamazepina pode reduzir a concentração sanguínea de haloperidol em aproximadamente 50%. Devido ao risco de hepatite tóxica, também se deve ter cautela ao prescrever ácido valproico.

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Benzodiazepínicos

Existem vários relatos sobre o uso de benzodiazepínicos como adjuvante na esquizofrenia resistente ao tratamento. Os resultados são mistos: alguns estudos duplo-cegos demonstraram um efeito positivo dos benzodiazepínicos, enquanto outros demonstraram sua ineficácia. Como irritabilidade e ansiedade são comuns em pacientes com esquizofrenia, não é surpreendente que benzodiazepínicos sejam frequentemente prescritos a eles. No entanto, deve-se ter cautela ao prescrever esses medicamentos, pois seu uso pode causar sonolência persistente, fadiga, ataxia, dependência de drogas e desinibição comportamental. Além disso, os benzodiazepínicos podem potencializar o efeito tóxico da clozapina. Ansiolíticos na esquizofrenia são usados principalmente para aliviar a agitação ou tratar sintomas prodrômicos (sintomas precoces de recaída) em pacientes que se recusam a tomar neurolépticos.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepressivos

Muitos pacientes com esquizofrenia apresentam depressão durante o episódio agudo e frequentemente ficam desmoralizados durante a fase crônica. Neurolépticos podem agravar os sintomas depressivos. No passado, os antidepressivos raramente eram usados na esquizofrenia, por medo de que pudessem desencadear psicose. Isso é provavelmente improvável. Em geral, os antidepressivos são apenas moderadamente eficazes na maioria dos pacientes com esquizofrenia e não revertem a desmoralização. No entanto, pacientes com depressão persistente ou um episódio depressivo que ocorre separadamente de transtornos psicóticos devem receber antidepressivos na menor dose eficaz. A clozapina demonstrou ter um efeito positivo no humor deprimido e reduzir o risco de suicídio.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Outros tratamentos para esquizofrenia

Embora diversos estudos nos últimos anos tenham demonstrado efeitos benéficos dos betabloqueadores e da reserpina na esquizofrenia resistente ao tratamento, não há ensaios controlados com esses medicamentos utilizando os critérios diagnósticos atuais. Portanto, há poucas evidências de que a terapia de longo prazo com qualquer um dos medicamentos seja eficaz.

Também não existem ensaios clínicos controlados de TEC em esquizofrenia resistente ao tratamento. Antes da introdução da clozapina, vários estudos com TEC mostraram que ela poderia ser eficaz em pacientes resistentes a medicamentos, embora o efeito tenha sido maior em pacientes com histórico de doença mais curto. Dois estudos abertos demonstraram que a TEC pode ter algum benefício em pacientes resistentes à clozapina. No entanto, a durabilidade do efeito e a eficácia a longo prazo da TEC não foram relatadas.

Para aumentar a eficácia da terapia medicamentosa antipsicótica, os seguintes princípios devem ser seguidos.

1. Definição precisa do alvo terapêutico – os sintomas que o tratamento visa corrigir. Os neurolépticos são mais eficazes no tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia, que incluem alucinações, delírios, distúrbios do pensamento e comportamento inadequado. Medicamentos de nova geração também podem afetar os sintomas negativos, como isolamento social, retraimento e embotamento afetivo, especialmente se forem causados por neurolépticos típicos. A clozapina é especialmente eficaz no tratamento de pacientes hostis e agressivos com psicose. A escolha do alvo terapêutico permite uma avaliação mais precisa da eficácia do medicamento.
2. A eficácia de um neuroléptico só pode ser avaliada após sua prescrição em doses ideais por um período suficientemente longo. Essa regra é especialmente importante antes da inclusão de medicamentos auxiliares no regime de tratamento. Caso contrário, podem surgir dificuldades insuperáveis na seleção da terapia ideal. Os neurolépticos típicos são frequentemente prescritos em doses muito altas, o que afeta negativamente a eficácia do tratamento (mesmo em psicoses agudas) devido aos efeitos colaterais e à baixa adesão do paciente.
3. Deve-se ter em mente que a causa da aparente resistência ao tratamento pode ser a baixa tolerância ao medicamento e a não adesão ao regime terapêutico (não adesão). Apoio social inadequado ou a falta de assistência psicossocial podem criar a aparência de resistência ao tratamento. Portanto, antes de reconhecer um determinado medicamento como ineficaz, esses fatores devem ser descartados. Embora a faixa de dose terapêutica para a maioria dos neurolépticos não seja precisamente estabelecida, a medição da concentração do medicamento no sangue pode ser útil, pois ajuda a verificar se o paciente está tomando o medicamento regularmente.
4. É necessário avaliar com precisão a eficácia da monoterapia com um medicamento específico antes de passar para uma combinação de medicamentos. O médico frequentemente tenta (às vezes sob pressão externa) selecionar um tratamento que liberte rapidamente o paciente de todas as suas manifestações psicopatológicas. Mas é importante lembrar que a capacidade de aumentar a eficácia da terapia neuroléptica não foi comprovada por nenhum dos meios auxiliares. Hostilidade, irritabilidade, insônia e isolamento podem ser consequências da psicose e só podem regredir com o sucesso da terapia antipsicótica.
5. A escolha do medicamento é feita levando-se em consideração o risco de efeitos colaterais extrapiramidais. Os neurolépticos de nova geração são eficazes em doses que não causam complicações extrapiramidais na maioria dos pacientes. Isso permite evitar efeitos colaterais persistentes que são a causa da baixa eficácia do tratamento.
6. É importante manter uma atitude terapêutica positiva. A cada ano, a escolha de medicamentos antipsicóticos se amplia. É necessário manter a crença do paciente de que, mesmo na doença mental mais grave, um tratamento eficaz será encontrado.
7. É necessário dar a máxima atenção aos fatores sociopsicológicos, protegendo o paciente do estresse, promovendo a compreensão adequada por parte do paciente e sua família da natureza da doença - isso aumenta significativamente a eficácia do tratamento.

Os antipsicóticos atípicos têm um mecanismo de ação diferente dos medicamentos típicos, portanto, os médicos devem aproveitar ao máximo as características de ação específicas dos diferentes grupos de medicamentos ao tentar ajudar pacientes resistentes à terapia. A clozapina é atualmente o único medicamento capaz de superar a resistência terapêutica. A eficácia de outros medicamentos de nova geração no tratamento da esquizofrenia resistente à terapia deve ser determinada em estudos duplo-cegos bem delineados, com critérios rigorosos de seleção de pacientes.

Eliminando os sintomas negativos da esquizofrenia

Embora a maioria dos casos de resistência ao tratamento se concentre na persistência de sintomas positivos, há um reconhecimento crescente da importância dos problemas associados à persistência de sintomas negativos. A clozapina e outros antipsicóticos de nova geração (risperidona, olanzapina, quetiapina) demonstraram ser mais eficazes na redução dos sintomas negativos do que os antipsicóticos convencionais em estudos duplo-cegos. No entanto, ainda não está claro se esses medicamentos atuam diretamente nos sintomas negativos primários da esquizofrenia ou se esse efeito se deve ao alívio de outros sintomas.

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Tratamento de condições comórbidas

Depressão

Muitos pacientes com esquizofrenia tratados com antipsicóticos típicos desenvolvem sintomas persistentes de depressão após a exacerbação. Nesses casos, é necessário tentar identificar os efeitos colaterais extrapiramidais no paciente, avaliar a gravidade dos sintomas negativos e a eficácia do tratamento. Se essas causas de humor deprimido forem excluídas, a "depressão pós-psicótica" é diagnosticada e antidepressivos são prescritos. Os medicamentos de escolha nesses casos são os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), pois, diferentemente dos antidepressivos tricíclicos, são desprovidos de ação colinolítica, o que pode complicar a recuperação e o tratamento do paciente. Além disso, com uma overdose de ISRS, o risco de morte é menor do que com antidepressivos tradicionais.

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Vício

Muitos pacientes com esquizofrenia crônica ou psicoses semelhantes à esquizofrenia desenvolvem dependência química. Esses pacientes precisam ser reconhecidos e tratados prontamente. O programa de 12 passos é eficaz para muitos deles. É importante combiná-lo com medicamentos antipsicóticos que ajudem a manter a remissão nos pacientes. Como o abuso de drogas aumenta o risco de desenvolver discinesia tardia, esses pacientes devem receber prescrição de neurolépticos atípicos sempre que possível.

[ 111 ], [ 112 ]

Polidipsia psicogênica

Pacientes com psicoses crônicas frequentemente sofrem de polidipsia psicogênica. Esse distúrbio parece surgir secundariamente devido à disfunção dos mecanismos cerebrais de supressão da sede e frequentemente é resistente à terapia comportamental. A polidipsia psicogênica é uma complicação potencialmente perigosa, pois pode levar à disfunção renal e cardíaca. Nesse caso, o medicamento de escolha é um neuroléptico com ação anticolinérgica mínima, como risperidona ou sertindol. Se isso for ineficaz, pode-se prescrever clozapina, que pode ser útil na polidipsia psicogênica crônica, reduzindo os sintomas psicóticos, por um lado, e o consumo de água, por outro.

Não cumprimento das ordens do médico pelo paciente (não conformidade do paciente)

Pacientes que sofrem de esquizofrenia e psicoses semelhantes à esquizofrenia por um longo período podem ter dificuldade em seguir as ordens médicas. Como muitos deles não conseguem avaliar adequadamente sua condição, muitas vezes param de seguir as ordens médicas com o tempo. As razões para o não cumprimento das ordens podem ser efeitos colaterais e a ausência de um efeito óbvio do tratamento para o paciente. Se houver suspeita de que o paciente tenha interrompido o regime de tratamento, é necessário submetê-lo a um exame completo para detectar até mesmo manifestações mínimas de distúrbios extrapiramidais e acatisia. Muitas vezes, esses sintomas, quase imperceptíveis durante o exame, podem perturbar muito o paciente. Sua terapia ativa aumenta significativamente a adesão. Para evitar o desenvolvimento de distúrbios extrapiramidais, pode ser necessário um ajuste cuidadoso da dose de neurolépticos, permitindo manter o efeito antipsicótico, mas minimizar os efeitos colaterais. Entre os medicamentos de nova geração, o menor risco de complicações extrapiramidais, além da clozapina, é característico do sertindol e da quetiapina. A olanzapina e a risperidona podem causar distúrbios extrapiramidais (embora em menor grau do que os neurolépticos típicos), o que requer monitoramento regular do estado do paciente. Em particular, a probabilidade de desenvolver complicações extrapiramidais com o uso de risperidona torna-se significativa se a dose exceder 8 mg/dia.

Caso os pacientes não sigam as recomendações, apesar da ausência de efeitos colaterais, recomenda-se a prescrição de um medicamento de depósito. Atualmente, dois desses medicamentos são utilizados: o decanoato de haloperidol e o decanoato de flufenazina. O decanoato de haloperidol é prescrito na dose de 25 a 100 mg por via intramuscular, uma vez a cada 4 semanas. Embora o tratamento às vezes seja iniciado com uma dose mais alta, o medicamento é melhor tolerado se a dose não exceder 100 mg. O decanoato de flufenazina é prescrito na dose de 25 a 50 mg por via intramuscular, uma vez a cada 3 a 4 semanas. Ao usar medicamentos de depósito, é necessário examinar cuidadosamente o paciente quanto a distúrbios extrapiramidais e tentar encontrar a dose mínima eficaz (Schooler, 1996).

Efeitos colaterais persistentes

Se o paciente desenvolver bradicinesia persistente ou rigidez muscular, a dose do neuroléptico provavelmente está muito alta e deve ser reduzida. Se os sintomas persistirem após a redução da dose, o medicamento que o paciente está tomando deve ser substituído por um neuroléptico de classe diferente. Se o paciente estiver sendo tratado com um neuroléptico típico, recomenda-se a troca para um dos medicamentos atípicos. A bradicinesia e a rigidez muscular podem regredir dentro de alguns meses após a descontinuação do neuroléptico típico, uma vez que o medicamento continua a ser liberado lentamente do "depósito". Portanto, é importante explicar ao paciente que, após a troca para um novo medicamento, a melhora só pode ser esperada após algumas semanas.

Da mesma forma, se a acatisia persistir, deve-se tentar reduzir a dose do neuroléptico em uso, mas primeiro, verificar se ela excede a dose mínima eficaz. Se a acatisia persistir, adicionar propranolol ou outro betabloqueador pode ajudar. Às vezes, faz sentido trocar para um antipsicótico de classe diferente, inclusive de um neuroléptico atípico para outro. Se a acatisia não puder ser corrigida dessa forma, é aconselhável prescrever clozapina.

Pacientes que tomam neurolépticos frequentemente apresentam problemas na área genital, como, por exemplo, falta de lubrificação ou impotência. Mulheres podem apresentar amenorreia ou dismenorreia; homens e mulheres podem apresentar galactorreia, dor e inchaço das glândulas mamárias. Diminuição da ereção, lubrificação prejudicada e relações sexuais dolorosas também podem ser explicadas pelo uso de medicamentos com atividade colinolítica pronunciada. Essas complicações podem ser tratadas reduzindo a dose ou prescrevendo um medicamento com atividade colinolítica mínima. Medicamentos com propriedades bloqueadoras adrenérgicas pronunciadas também podem causar distúrbios na área genital. Assim, distúrbios de ejaculação foram relatados durante o tratamento com tioridazina; provavelmente, o mesmo pode ser causado por outros neurolépticos. Nesses casos, também é indicada a redução da dose do medicamento e, se essa medida for ineficaz, a troca do medicamento. Inchaço e sensibilidade nas glândulas mamárias, assim como irregularidades menstruais, podem estar associados ao aumento dos níveis de prolactina, causado pelo uso de um neuroléptico que bloqueia eficazmente os receptores de dopamina. Tais complicações são observadas tanto com o uso de neurolépticos comuns, especialmente os de alto potencial, quanto com o uso de risperidona. Embora, neste caso, uma redução na dose do medicamento possa ajudar, muitas vezes é necessário trocar para um medicamento de classe diferente.