Toxoplasmose - Causas e patogénese

Causas da toxoplasmose

A causa da toxoplasmose é o Toxoplasma gondii (sub-reino Protozoa, tipo Apicomplecxa, ordem Coccidia, subordem Eimeriina, família Eimeriidae).

No corpo de humanos e animais, o T. gondii passa por vários estágios de desenvolvimento: trofozoíto (endozoíto, taquizoíto), cistos (cistozoíto, bradizoíto) e oocistos. Os trofozoítos medem 4-7 x 2-4 µm e assemelham-se a uma meia-lua. Os cistos são revestidos por uma membrana densa, com até 100 µm de tamanho. Os oocistos têm formato oval, com 10-12 µm de diâmetro.

De acordo com dados de genotipagem, distinguem-se três grupos de cepas de Toxoplasma. Representantes do primeiro grupo causam toxoplasmose congênita em animais. Cepas do segundo e terceiro grupos de Toxoplasma são detectadas em humanos, e representantes do último grupo são mais frequentemente encontrados em pacientes com infecção pelo HIV. A estrutura antigênica de vários estágios do desenvolvimento do Toxoplasma foi determinada e estabeleceu-se que trofozoítos e cistos possuem antígenos comuns e específicos para cada um deles.

T. gondii é um parasita intracelular obrigatório que penetra nas células epiteliais intestinais e se reproduz nelas por endodiogênese. Em seguida, os trofozoítos (taquizoítos) entram em outros órgãos e tecidos (linfonodos, fígado, pulmões, etc.) com o fluxo sanguíneo e linfático, onde penetram ativamente nas células. Nas células afetadas, surgem aglomerados de endozoítos de uma geração, envoltos por uma membrana de um vacúolo parasitóforo (os chamados pseudocistos). Como resultado da resposta imune do hospedeiro, os parasitas desaparecem do sangue e cistos revestidos por uma membrana densa são formados nas células-alvo infectadas. Em casos crônicos da doença, o T. gondii, na forma de cistos intracelulares, permanece viável indefinidamente. Os cistos estão localizados principalmente no cérebro, músculos cardíacos e esqueléticos, útero e olhos.

Os principais hospedeiros do T. gondii são representantes da família Felidae (gatos) e podem ser simultaneamente hospedeiros intermediários, visto que, em seus corpos, os toxoplasmas são capazes de se mover do intestino para as células de vários órgãos. Por meio da merogonia, o parasita se reproduz nas células epiteliais do intestino; como resultado, formam-se merozoítos. Alguns deles dão origem a células reprodutivas masculinas e femininas - gamontes. Após deixarem os enterócitos, os gamontes masculinos se dividem repetidamente, formando microgametas ("espermatozoides"); macrogametas ("óvulos") são formados a partir dos gamontes femininos. Após a fertilização, forma-se um oocisto imaturo, que é excretado no ambiente com as fezes. Em condições favoráveis, a maturação dos oocistos (esporogonia) dura de 2 dias a 3 semanas. Os cistos maduros são resistentes a fatores ambientais adversos e podem permanecer viáveis por até um ano ou mais.

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Patogênese da toxoplasmose

Do local de introdução (na maioria das vezes, os órgãos digestivos ocos), o Toxoplasma, com o fluxo linfático, entra nos linfonodos regionais, onde se multiplica e causa o desenvolvimento de linfadenite. Em seguida, os parasitas entram na corrente sanguínea em grandes quantidades e são transportados por todo o corpo, resultando em lesões no sistema nervoso, fígado, baço, linfonodos, músculos esqueléticos, miocárdio e olhos. Devido à multiplicação dos trofozoítos, as células infectadas são destruídas. Granulomas específicos se formam ao redor dos focos de necrose e acúmulo de Toxoplasma. Com uma resposta imunológica normal do corpo, os trofozoítos desaparecem dos tecidos e inicia-se o processo de formação de cistos (a reação inflamatória ao redor deles é fraca). A toxoplasmose passa da fase aguda para a crônica e, ainda mais frequentemente, para a fase crônica, com a preservação dos cistos nos tecidos dos órgãos. Em condições desfavoráveis para o organismo (doenças agudas e situações estressantes que têm efeito imunossupressor), as membranas dos cistos são destruídas; Os parasitas liberados, multiplicando-se, afetam células intactas e entram na corrente sanguínea, o que se manifesta clinicamente por uma exacerbação da toxoplasmose crônica. Infiltrados inflamatórios e necrose são encontrados nos músculos esqueléticos, miocárdio, pulmões e outros órgãos. Focos inflamatórios com necrose subsequente aparecem no cérebro, o que às vezes leva à formação de petrificações. Inflamação necrótica produtiva ocorre na retina e na coroide. A toxoplasmose adquire um curso maligno no contexto de um quadro detalhado de AIDS, enquanto uma forma generalizada da doença se desenvolve, em alguns casos causando a morte dos pacientes.

Em resposta aos antígenos do toxoplasma, anticorpos específicos são produzidos e uma reação imunológica semelhante à DTH se desenvolve.

Na toxoplasmose congênita, como resultado da parasitemia, o patógeno é introduzido na placenta, formando um foco primário, e de lá entra no feto com a corrente sanguínea. O feto é infectado independentemente da presença de manifestações clínicas na gestante, mas o desfecho depende do estágio da gravidez em que a infecção ocorreu. A infecção nos estágios iniciais da embriogênese termina em aborto espontâneo, natimorto, causa distúrbios graves do desenvolvimento, frequentemente incompatíveis com a vida (anencefalia, anoftalmia, etc.) ou leva ao desenvolvimento de toxoplasmose generalizada. Quando infectado no terceiro trimestre da gravidez, predominam as formas assintomáticas do curso, cujos sinais clínicos tardios aparecem meses e anos depois.

Ciclo de vida do toxoplasma

O agente causador da toxoplasmose é um parasita intracelular obrigatório; a possibilidade de parasitismo intranuclear do toxoplasma foi comprovada. O agente causador foi descoberto em 1908, independentemente, pelos franceses Nicoll e Manso, na Tunísia, em roedores gondi, e pelo italiano Splendore, no Brasil, em coelhos. A designação genérica de toxoplasma reflete a forma crescente do estágio assexuado do parasita ("táxon" - arco, "plasma" - forma), a designação da espécie - o nome dos roedores (gondi).

Do ponto de vista biológico geral, o T. gondii apresenta características que o permitem ser considerado um parasita com adaptações muito profundas. É encontrado em todos os continentes e em todas as latitudes geográficas, pode parasitar e reproduzir-se em centenas de espécies de mamíferos e aves e é capaz de afetar uma ampla variedade de tecidos e células de seus hospedeiros.

Em 1965, Hutchison demonstrou experimentalmente pela primeira vez que os gatos participam da transmissão do T. gondii. Em 1970, cientistas da Inglaterra, Dinamarca e EUA, quase simultânea e independentemente, descobriram oocistos nas fezes de gatos infectados com toxoplasmose, muito semelhantes aos dos coccídios. Isso provou que o toxoplasma pertence aos coccídios, e logo o ciclo de vida do parasita foi completamente decifrado, consistindo em duas fases: intestinal e extraintestinal, ou não tecidual.

A fase intestinal do ciclo de vida do Toxoplasma envolve o desenvolvimento nas células da mucosa intestinal do hospedeiro definitivo, que são o gato doméstico e outros felinos (gato selvagem, lince, tigre de bengala, jaguatirica, leopardo-das-neves, onça-pintada, eir).

O ciclo completo de desenvolvimento (de oocisto a oocisto) do T. gondii só pode ser realizado no corpo de representantes da família dos felinos. O ciclo de vida do Toxoplasma inclui quatro estágios principais de desenvolvimento: esquizogonia, endodiogenia (brotamento interno), gametogonia e esporogonia. Esses estágios ocorrem em diferentes ambientes ecológicos: a esquizogonia, a gametogonia e o início da esporogonia ocorrem apenas nos intestinos dos representantes da família dos felinos (os hospedeiros finais do Toxoplasma); a esporogonia se completa no ambiente externo e a endodiogenia ocorre nas células dos tecidos do hospedeiro intermediário (incluindo humanos) e nas células do hospedeiro principal - os gatos.

Antes de prosseguirmos com uma análise detalhada do ciclo de vida do toxoplasma, é necessário abordar a questão da terminologia dos estágios do parasita. Considerando que o ciclo de desenvolvimento do toxoplasma foi decifrado apenas em 1970, e muitos detalhes ainda não estão claros, questões de terminologia do toxoplasma estão em processo de esclarecimento, e diferentes autores oferecem seus próprios termos para os mesmos estágios do parasita.

Assim, para designar o tecido (fase extraintestinal do desenvolvimento da toxoplasmose, estágio assexuado - endodiogênese) em caso de invasão aguda, utilizam-se os seguintes termos: "forma proliferativa", "endodizoíta", "endozoíta", "trofozoíta", "taquiozoíta", e o estágio característico do curso crônico da invasão é designado pelos termos "forma cística", "zoíta", "cistozoíta" e "bradizoíta". No nível atual de conhecimento sobre o ciclo de vida do toxoplasma, segundo a maioria dos estudos nacionais, os termos mais aceitáveis são: endozoíta - estágio tecidual assexuado do toxoplasma, geralmente de multiplicação rápida, localizado no toxoplasma ou em vacúolos celulares, característico de infecção aguda; início do cistozoíta - forma tecidual localizada dentro do cisto e característica do curso crônico da infecção.

Todos os outros termos usados para designar estágios do tecido do ciclo de vida do Toxoplasma devem ser considerados sinônimos de "endozoíto" e "cistozoíto".

A terminologia dos estágios de desenvolvimento do Toxoplasma no epitélio intestinal do hospedeiro principal é semelhante à dos coccídios típicos.

Fase intestinal do desenvolvimento do toxoplasma

Fase intestinal do desenvolvimento do toxoplasma no corpo do hospedeiro final. A fase intestinal do desenvolvimento inicia-se com a infecção (oral) de felinos – os principais hospedeiros do parasita – tanto por oocistos com esporozoítos quanto por formas vegetativas – endozoítos e cistozoítos, ingeridos com os tecidos dos hospedeiros intermediários. Os cistozoítos entram no intestino em cistos teciduais, cuja membrana é rapidamente destruída por enzimas proteolíticas. Os endozoítos e cistozoítos liberados da membrana penetram nas células da mucosa intestinal e multiplicam-se intensamente por reprodução assexuada (endodozoogenia e esquizogonia).

Após aproximadamente 2 dias, como resultado de ciclos repetidos de reprodução assexuada (esquizogonia), um tipo especial de esquizontes é formado - merozoítos, que dão origem ao próximo estágio do desenvolvimento do parasita - gametogonia.

Quando oocistos maduros de toxoplasma, liberados de suas membranas, entram no intestino do gato, os esporozoítos penetram nas células do epitélio ciliado intestinal e também começam a se reproduzir por esquizogonia. Como resultado da reprodução assexuada, de 4 a 30 merozoítos são formados a partir de um esquizonte. Estudos submicroscópicos demonstraram que o esquizonte é circundado por uma película, que consiste em uma membrana interna e externa. Uma ou mais mitocôndrias, um ribossomo, um núcleo, um retículo endoplasmático bem desenvolvido e um conoide na extremidade anterior são encontrados. Os túbulos subpeliculares estão ausentes.

Ao contrário dos coccídios, durante a esquizogonia do Toxoplasma, os merozoítos são formados perto do núcleo, não na periferia do esquizonte. No intestino dos gatos, o Toxoplasma passa por várias esquizogonias sucessivas, após as quais os merozoítos dão origem ao estágio sexuado do desenvolvimento do parasita (gametogonia). Os gametócitos (células sexuais imaturas) são encontrados aproximadamente 3 a 15 dias após a infecção em todo o intestino delgado, mas mais frequentemente no íleo do gato. A gametogonia começa com a formação de microgametócitos, que ocorre na parte inferior do intestino delgado e no intestino grosso do hospedeiro principal. O desenvolvimento dos microgametócitos é acompanhado por uma série de divisões sucessivas do ovo. Ao longo da periferia do macrogametócito, 12 a 32 microgametas são formados pela exvaginação de sua membrana. Eles têm a forma de um crescente fortemente alongado com pontas afiadas e, juntamente com os flagelos, atingem 3 µm de comprimento, e também possuem 2 flagelos (o terceiro é rudimentar), com a ajuda dos quais se movem no lúmen do intestino e se movem para o macrogameta.

O desenvolvimento do macrogametócito ocorre sem divisão do núcleo. Nesse caso, o gametócito aumenta de tamanho (de 5-7 para 10-12 µm de comprimento), o grande núcleo com o nucléolo torna-se compacto, uma grande quantidade de glicogênio se acumula no citoplasma e muitos ribossomos, mitocôndrias e retículo endoplasmático são encontrados.

A fertilização, ou seja, a fusão de macro e microgametas, ocorre em uma célula epitelial, resultando na formação de um zigoto, que forma uma membrana densa e se transforma em um oocineto e, em seguida, em um oocisto. O formato dos oocistos é redondo-ovalado, com diâmetro de 9-11 a 10-14 μm. Por algum tempo, os oocistos permanecem nas células epiteliais, mas depois caem no lúmen do intestino, e o toxoplasma entra no próximo estágio de desenvolvimento - esporogonia, que continua nas fezes e no ambiente externo. Os oocistos maduros têm uma membrana densa e incolor de duas camadas, devido à qual são resistentes aos efeitos de vários fatores ambientais, incluindo uma série de agentes químicos. Com umidade, temperatura e acesso de oxigênio suficientes, após alguns dias, dois esporocistos com quatro esporozoítos em forma de banana em cada um são formados dentro do oocisto. Os esporocistos, por sua vez, possuem uma membrana densa de duas camadas. Seus tamanhos variam, em média, de 6-7 x 4-5 a 8 x 6 µm. Os esporozoítos são semelhantes em estrutura aos endozoítos e cistozoítos – estágios teciduais do Toxoplasma. Oocistos maduros com esporozoítos são estágios invasivos do parasita tanto para o hospedeiro final (gatos) quanto para hospedeiros intermediários, incluindo humanos. Em condições úmidas, os esporozoítos nos oocistos permanecem invasivos por até 2 anos.

Fase extraintestinal (tecidual) do desenvolvimento do toxoplasma no corpo de hospedeiros intermediários

Nas células de vários tecidos de hospedeiros intermediários, incluindo humanos, a reprodução assexuada ocorre por endodiogenia, ou seja, a formação de duas células-filhas dentro da célula-mãe. Em 1969-1970, foi descoberto um método de brotamento interno múltiplo, para o qual foi proposto o termo endopoligenia. Esses dois métodos de reprodução assexuada, juntamente com a esquizogonia, também foram descobertos nos intestinos do principal hospedeiro do parasita – o gato.

A fase tecidual do desenvolvimento do Toxoplasma começa quando os estágios sexuados do parasita – oocistos com esporozônios, ou os estágios assexuados (endozoítos e cistozoítos) com tecidos de animais invadidos – entram nos intestinos de animais e humanos (hospedeiros intermediários). No intestino delgado, sob a influência de enzimas proteolíticas, esporozoítos liberados de oocistos, ou cistozoítos ou endozoítos de cistos, penetram nas células epiteliais da mucosa intestinal, onde se inicia a reprodução assexuada – endodiogenia e endopoligenia.

Os endozoítos surgem como resultado da reprodução. Dentro de 2 a 10 horas a partir do momento da introdução do esporozoíto (endozoíto) na célula, 12, 24 e 32 endozoítos-filhos emergem da célula hospedeira destruída. Os endozoítos recém-formados penetram ativamente nas células vizinhas. Focos necróticos locais são formados no intestino delgado do hospedeiro, de onde os endozoítos podem entrar nos vasos sanguíneos e linfáticos e, em seguida, em vários tecidos. A disseminação de endozoítos por todo o corpo do hospedeiro intermediário também é facilitada pela fagocitose do parasita pelas células do sistema reticuloendotelial. Nesse estágio, a rápida reprodução assexuada por endodiogênese é repetida ciclicamente. Os endozoítos ficam fora da célula durante o período após deixar a célula destruída e antes de penetrar em uma nova célula. Eles se reproduzem apenas em células vivas, onde seu acúmulo se assemelha a um cisto. Mas esses aglomerados de endozoítos estão localizados diretamente no citoplasma ou no vacúolo citoplasmático. A delicada membrana que envolve esses aglomerados de parasitas é formada pela célula hospedeira na fase aguda do toxoplasma. Esses aglomerados não possuem membrana própria, portanto, na realidade, são pseudocistos. Se os endozoítos estiverem localizados em vacúolos citoplasmáticos, esses vacúolos são chamados de parasitóforos.

Gradualmente, uma membrana parasitária se forma ao redor dos aglomerados de endozoítos, e o toxoplasma passa para um novo estágio: um verdadeiro cisto tecidual. Os próprios parasitas participam da formação de uma membrana cística complexa, o que ocorre na toxoplasmose crônica. Essas membranas são impermeáveis a anticorpos e garantem a viabilidade do parasita por muitos anos e, às vezes, por toda a vida. Como regra, os cistos estão localizados dentro da célula, embora a localização extracelular também tenha sido comprovada. O diâmetro dos cistos varia de 50 a 70 µm a 100 a 200 µm. Com a formação de um cisto, os endozoítos nele presentes passam para um novo estágio: os cistozoítos. Um cisto maduro pode conter vários milhares de cistozoítos.

A finalidade biológica dos cistos teciduais é muito ampla. Em primeiro lugar, os cistos garantem a sobrevivência do parasita no organismo imune e, assim, aumentam as chances de infecção por toxoplasmose tanto dos indivíduos finais quanto dos novos hospedeiros intermediários. A formação do estágio cístico é uma etapa importante no ciclo de vida do Toxoplasma, visto que o estágio cístico – cistozoítos – é muito mais resistente a fatores externos. Assim, se os endozoítos ingeridos morrem sob a ação do suco gástrico após um ou dois minutos, os cistozoítos permanecem viáveis nesse ambiente por 2 a 3 horas, embora a membrana do cisto seja destruída quase instantaneamente sob a ação da pepsina. Foi comprovado experimentalmente que a partir dos cistozoítos no intestino de um gato, a fase intestinal do desenvolvimento do Toxoplasma no corpo do hospedeiro final é concluída com maior constância e rapidez, ou seja, mais cedo.

Assim, a partir da descrição do ciclo de vida do toxoplasma, conclui-se que os hospedeiros intermediários (animais selvagens e de fazenda, bem como humanos) são portadores dos estágios vegetativos (teciduais) do parasita, que são endozoítos em cistos. É com eles que médicos, veterinários e parasitologistas precisam lidar ao diagnosticar a toxoplasmose.

A ultraestrutura dos endozoítos e cistozoítos é idêntica à dos merozoítos coccídios. Do ponto de vista de um parasitologista-epidemiologista e clínico, é muito importante conhecer uma série de características da biologia do Toxoplasma. Primariamente, o Toxollasma é um parasita de gatos, em cujo organismo é capaz de completar as fases de desenvolvimento intestinal e extraintestinal (tecidual) sem a participação de outros hospedeiros. Assim, os gatos podem desempenhar simultaneamente as funções de hospedeiros intermediários e definitivos e garantir o desenvolvimento da fase do Toxoplasma de oocisto a oocisto. Mas o Toxoplasma não é um parasita monoxênico: hospedeiros intermediários participam do seu ciclo de vida, embora sua participação seja opcional; portanto, o Toxoplasma é caracterizado pela heterogeneidade facultativa. Além disso, endozoítos e cistozoítos - estágios de hospedeiros intermediários - podem infectar não apenas hospedeiros definitivos, mas também novos hospedeiros intermediários (carnívoros e humanos). Aqui, ocorre uma espécie de trânsito ou transferência sem a participação do hospedeiro final e sem a liberação do toxoplasma no ambiente externo.

Em muitos animais (camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, hamsters, coelhos, cães, ovelhas, porcos) e em humanos, foi observada transmissão transplacentária de toxoplasma no estágio de endozoíto, causando toxoplasmose congênita.

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