Terapia antirretroviral

A decisão de iniciar a terapia antirretroviral deve ser tomada em conjunto pelo médico e pelo paciente. Antes da prescrição da terapia antirretroviral em cada caso, é necessário realizar um exame clínico e laboratorial do paciente, determinar as indicações e contraindicações clínicas, avaliar os parâmetros laboratoriais e, levando em consideração os dados obtidos, desenvolver um regime de tratamento aceitável. É extremamente importante realizar a preparação psicológica com o paciente para garantir a adesão rigorosa ao regime selecionado.

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Terapia antirretroviral: indicações

A terapia antirretroviral deve ser iniciada com base nos achados laboratoriais, e as alterações na terapia devem ser baseadas no monitoramento de parâmetros como o RNA do HIV plasmático (carga viral) e a contagem periférica de células T CD4+. Esses testes são essenciais para avaliar a replicação viral, o estado imunológico do paciente e o risco de progressão da doença. A carga viral era inicialmente determinada apenas para fins prognósticos; hoje, também serve como um teste para avaliar os desfechos dos pacientes. Numerosas observações indicam melhores desfechos clínicos (redução da mortalidade e da progressão para AIDS) com a redução da carga viral.

A Sociedade Internacional de AIDS realizou uma reunião especial nos Estados Unidos sobre terapia antirretroviral em adultos, levando em consideração o consenso de dezembro de 1999. Essa reunião, em comparação com as recomendações de 1995, forneceu informações mais detalhadas sobre o monitoramento durante o tratamento, levando em consideração a definição de resistência.

Além disso, o surgimento de novos medicamentos antirretrovirais, em particular efavirenz, abacavir e amprenavir, foi levado em consideração, o que fundamentou a revisão das recomendações anteriores. De acordo com as recomendações revisadas, a terapia antirretroviral é indicada para pacientes:

• com níveis de RNA do HIV acima de 30.000 cópias/ml,
• Nível de linfócitos CD4 350/mL,
• o tratamento também pode ser recomendado para pacientes com RNA do HIV de 5.000 a 30.000 cópias/ml e níveis de linfócitos CD4 entre 350 e 500 x 10 ⁶ /l,
• a terapia também pode ser considerada indicada se os linfócitos CD4 estiverem acima de 500 x10'7L e o RNA do HIV estiver entre 5000 e 30000 cópias/ml, levando-se em consideração a possível progressão da doença em pacientes com alta carga viral.

A terapia antirretroviral deve ser iniciada somente após o tratamento de infecções oportunistas graves.

Em 2002, a terapia antirretroviral (TAF) passou a ser prescrita de forma mais rigorosa para pacientes com infecção pelo HIV (Diretrizes da terapia antirretroviral, International AIDS Society JAMA, 2002, V. 288). De acordo com essas recomendações, recomenda-se o início da TAF em pacientes não tratados previamente para:

• infecção sintomática pelo HIV,
• infecção assintomática pelo VIH com células CD4 abaixo de 200 por ml de sangue,
• infecção assintomática pelo HIV com CD4 acima de 200 em casos de declínio rápido ou alta carga viral, superior a 50.000-100.000 cópias de RNA/ml.

Nesse caso, são considerados o risco de toxicidade individual, as interações medicamentosas e sua farmacocinética. Grande importância é atribuída ao interesse do paciente pelo medicamento e à sua capacidade de aderir à terapia.

As indicações para o início da TARV são infecção aguda pelo HIV e estágios III AB e C; as indicações laboratoriais são: diminuição dos linfócitos CD4 abaixo de 0,3x10⁻...

A medição quantitativa dos níveis plasmáticos de RNA do HIV é recomendada imediatamente antes do início da terapia antirretroviral e após 4 a 8 semanas de tratamento para avaliar a eficácia inicial. A maioria dos pacientes apresenta um rápido declínio na carga viral (0,5 a 0,7 log,0 ou aproximadamente 3 a 5 vezes) durante esse período, com a carga viral se tornando indetectável (<500 cópias de RNA/mL de plasma) após 12 a 16 semanas. A taxa de declínio da carga viral é individual e depende de muitos fatores, incluindo a carga viral inicial e o número de células CB4H, a presença de terapia anterior (sua duração), a presença de infecções oportunistas e a adesão do paciente ao regime escolhido.

Medições subsequentes da carga viral devem ser realizadas a cada 3–4 meses. Se, após 6 meses de tratamento, a carga viral medida duas vezes permanecer acima de 500 cópias de RNA/mL de plasma, a terapia antirretroviral deve ser alterada.

Métodos mais sensíveis para determinar a carga viral (até 50 cópias de RNA/ml) foram desenvolvidos. Dados clínicos confirmam que uma redução no nível de RNA do HIV abaixo de 50 cópias/ml está associada a uma supressão viral mais completa e prolongada do que uma redução no nível de RNA do HIV para 50-500 cópias/ml de plasma.

Não é recomendado medir a carga viral dentro de 4 semanas após a conclusão do tratamento para qualquer infecção intercorrente, doença sintomática ou após a imunização.

Para obter resultados mais confiáveis, a determinação da carga viral deve ser realizada nas mesmas condições devido às diferenças existentes entre os testes comerciais.

Terapia antirretroviral de primeira linha: a terapia deve ser realizada com uma combinação de medicamentos com alta atividade antiviral e boa tolerabilidade. O primeiro regime deve deixar opções estratégicas para o futuro, ou seja, incluir medicamentos que apresentem a menor resistência cruzada.

Esquemas recomendados: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson recomenda DDKD4T em vez de AZT+3TC.

Atualmente, está planejada uma transição para um novo conceito de TPA, baseado em uma variedade de medicamentos, a fim de criar regimes de tratamento mais simples, incluindo aqueles em que os medicamentos podem ser tomados uma vez ao dia. Regimes recomendados: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. O uso de regimes simples e eficazes para terapia de primeira linha pode prolongar sua eficácia, ou seja, reduzir a necessidade de TARV de segunda linha.

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Terapia antirretroviral em pacientes com infecção assintomática pelo HIV

Até o momento, há evidências convincentes de que a terapia antirretroviral é bem-sucedida e indicada para todos os pacientes com infecção sintomática pelo HIV, independentemente da carga viral e da contagem de células T CD4+, mas para indivíduos com infecção assintomática pelo HIV com contagens de células T CD4+ > 500/ml, só podemos falar sobre o sucesso teórico do uso de agentes antirretrovirais devido à falta de dados sobre observações de longo prazo.

As combinações de agentes antirretrovirais atualmente utilizadas têm um efeito antiviral pronunciado, no entanto, todas elas podem causar efeitos colaterais, complicações e interagir com outros medicamentos; portanto, a decisão de prescrever tratamento a pacientes com infecção crônica assintomática pelo HIV deve ser baseada na comparação de uma série de fatores que determinam o risco e o benefício do tratamento.

Os argumentos sérios que influenciam a decisão de iniciar a terapia são: oportunidade real ou potencial de atingir a supressão máxima da replicação viral; preservação das funções imunológicas; melhora da qualidade de vida e prolongamento da vida; redução do risco de resistência aos medicamentos devido à supressão precoce da replicação viral; efeitos tóxicos e interações medicamentosas mínimos.

Fatores negativos para a administração precoce de um tratamento como a terapia antirretroviral podem incluir: potenciais efeitos adversos aos medicamentos; risco potencial de desenvolvimento de resistência precoce aos medicamentos; potencial limitação de futuras opções de terapia, etc.

Ao decidir sobre a terapia para pacientes assintomáticos, o desejo do paciente de iniciar a terapia, o grau de imunodeficiência existente determinado pelo número de células T CD4+, o risco de progressão do HIV determinado pelo nível de RNA do HIV no plasma, o benefício e o risco potenciais da terapia inicial e a probabilidade de adesão do paciente ao regime prescrito devem ser levados em consideração.

Se a terapia for prescrita, é necessário o uso de combinações potentes para reduzir a carga viral a um nível indetectável. Em geral, a terapia antirretroviral é indicada para todos os pacientes com contagem de células T CD4+ < 500/mm³ ou carga viral > 10.000 KonHU(bDNA) ou > 20.000 cópias de RNA (RT-PCR) em 1 ml de plasma.

Entretanto, para pacientes com infecção assintomática pelo HIV, a terapia antirretroviral atualmente tem duas abordagens de administração: a primeira é uma abordagem terapeuticamente mais agressiva, quando a maioria dos pacientes deve ser tratada em estágios iniciais da doença, visto que a infecção pelo HIV é quase sempre progressiva; a segunda é uma abordagem terapeuticamente mais cautelosa, permitindo um início mais tardio da terapia antirretroviral, levando em consideração o grau de risco e benefício esperado.

A primeira abordagem baseia-se no princípio do início precoce da terapia, antes que se desenvolva imunossupressão significativa e se atinja uma carga viral indetectável. Assim, todos os pacientes com contagem de células T CD4+ inferior a 500/ml, bem como aqueles com contagem de células T CD4+ superior a 500/ml, mas com carga viral superior a 10.000 cópias (bDNA) ou 20.000 cópias (RT-PCR) em 1 ml de plasma, devem iniciar a terapia antirretroviral. A terapia antirretroviral precoce pode ajudar a preservar as células imunocompetentes e a desenvolver uma resposta imune adequada; portanto, recomenda-se que todos os pacientes com infecção primária recebam terapia antirretroviral, se possível.

Em uma abordagem mais conservadora, pacientes com baixa carga viral e baixo risco de desenvolver a doença pelo HIV, com contagem de células T CD4+ inferior a 500/ml, não recebem terapia antirretroviral. Nesses casos, o monitoramento e a observação dos pacientes continuam.

Se a terapia antirretroviral for iniciada em pacientes que não tomaram medicamentos antirretrovirais anteriormente, ela deve começar com regimes que envolvam a redução da carga viral a níveis indetectáveis.

Com base na experiência com agentes antirretrovirais, recomenda-se a terapia antirretroviral com dois inibidores de RT nucleosídeos e um inibidor de protease (IP) potente. Outros regimes alternativos são possíveis. Eles incluem dois IPs, como ritonavir e saquinavir (com um ou dois ITRNs) ou nevirapina em vez de um IP. A terapia dupla IP-antirretroviral com ritonavir e saquinavir sem ITRNs suprime a viremia abaixo do limite de detecção e é conveniente para administração duas vezes ao dia; no entanto, a confiabilidade dessa combinação não está bem estabelecida, portanto, recomenda-se adicionar pelo menos um ITRN se a terapia antirretroviral for iniciada com dois IPs.

Substituir um IP por nevirapina ou usar dois ITRNs isoladamente não reduz a carga viral abaixo dos limites de detecção, assim como dois ITRNs mais um IP, portanto, essas combinações devem ser usadas apenas quando um tratamento mais rigoroso não for possível. No entanto, alguns especialistas discutem a opção da terapia tripla, incluindo um IP ou nevirapina, para pacientes que não tomaram agentes antirretrovirais anteriormente.

Outros regimes que utilizam dois IPs ou IPs e ITRNNs como terapia inicial estão atualmente em ensaios clínicos. Estudos clínicos de dois ITRNNs aprovados, apoiados por medições de carga viral, demonstraram um benefício da nevirapina em relação à delavirdina.

Deve-se observar que, embora o 3TS seja um NRTI potente em combinação com outros NRTIs, podem surgir situações em que a supressão viral completa não é alcançada e a resistência viral ao 3TS se desenvolve rapidamente. Portanto, recomenda-se o uso ideal deste medicamento em combinação com três ou mais agentes antirretrovirais. Esses regimes também devem incluir outros agentes antirretrovirais, como os NNRTIs nevirapina e delavirdina, aos quais a resistência se desenvolve rapidamente.

Nos últimos anos, novas terapias antirretrovirais foram propostas. Estas incluem efavirenz (Sustiva), zidovudina e lamivudina (possivelmente Combivir), outra opção: indinavir, zidovudina e lamivudina, bem como efavirenz, d4T, ZTC.

O uso de agentes antirretrovirais como monoterapia não é indicado, exceto quando não há outra escolha ou em mulheres grávidas para prevenção de infecção perinatal.

Ao iniciar o tratamento, todos os medicamentos devem ser tomados simultaneamente, na dose completa, mas ao usar ritonavir, nevirapina e a combinação de ritonavir e saquinavir, as doses dos medicamentos devem ser ajustadas. Atenção especial deve ser dada às interações medicamentosas do IP com outros medicamentos.

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Terapia antirretroviral em pacientes com infecção avançada pelo HIV

O estágio da infecção pelo HIV em pacientes com infecções oportunistas, síndrome de emagrecimento ou malignidades é considerado avançado. Todos os pacientes com infecção avançada pelo HIV devem receber terapia antirretroviral, mas algumas considerações especiais devem ser levadas em consideração. Se um paciente apresentar uma infecção oportunista aguda ou outra complicação da infecção pelo HIV, a decisão de iniciar a terapia deve selecionar cuidadosamente os regimes antirretrovirais com base na toxicidade do medicamento, na aceitabilidade da terapia selecionada, nas interações medicamentosas e nas anormalidades laboratoriais. A terapia antirretroviral inicial deve incluir os regimes mais intensivos (dois ITRNs: um IP). A terapia antirretroviral iniciada não deve ser interrompida durante uma infecção oportunista aguda ou malignidade, a menos que isso seja devido à toxicidade, intolerância ou interações medicamentosas.

Em pacientes com infecção pelo HIV progredindo para AIDS recebendo combinações complexas de agentes antirretrovirais, múltiplas interações medicamentosas são possíveis, portanto a escolha deve ser feita levando em consideração todas as interações potenciais e a toxicidade cruzada dos medicamentos. Por exemplo, o uso de rifampicina para o tratamento de formas ativas de tuberculose é problemático em pacientes recebendo inibidores de protease, que afetam negativamente o metabolismo da rifampicina, mas ao mesmo tempo são necessários para a supressão eficaz da replicação viral em pacientes com infecção avançada pelo HIV. Por outro lado, a rifampicina reduz as concentrações sanguíneas de IPs, o que pode tornar o regime escolhido subótimo. No entanto, embora a rifampicina seja contraindicada ou não recomendada para uso concomitante com todos os inibidores de protease, seu uso em doses reduzidas está em discussão.

Outros fatores que complicam o curso da infecção avançada pelo HIV incluem a síndrome de emagrecimento e a anorexia, cuja presença em um paciente pode prejudicar a absorção de certos IPs e reduzir a eficácia de tratamentos como a terapia antirretroviral.

A supressão da medula óssea associada ao AZT, bem como a neutropenia causada por ddC, d4T e ddl, podem exacerbar os efeitos diretos do HIV, o que pode levar à intolerância ao medicamento.

A hepatotoxicidade associada a alguns IPs pode limitar o uso desses medicamentos, particularmente em pacientes com disfunção hepática.

A absorção e a meia-vida de alguns fármacos podem ser alteradas pelo uso concomitante de agentes antirretrovirais, especialmente IPs e ITRNNs, cujo metabolismo envolve enzimas do citocromo P450: ritonavir, indipavir, saquinavir, nelfinavir e delavirdina inibem a ação, enquanto a nevirapina induz. Os inibidores do citocromo P450 têm o potencial de aumentar as concentrações de alguns fármacos que possuem vias metabólicas semelhantes. A adição de um inibidor do citocromo P450 pode, por vezes, melhorar o perfil farmacocinético de agentes selecionados (por exemplo, adição de ritonavir ao saquinavir) e seu efeito antiviral, mas essas interações podem levar a consequências fatais. Portanto, os pacientes devem ser informados de todas as possíveis consequências e a decisão de prescrever tais combinações deve ser acordada com o paciente.

A terapia antirretroviral potente está frequentemente associada a algum grau de recuperação imunológica. Nesse sentido, pacientes com infecção avançada pelo HIV e infecções oportunistas subclínicas (micobacterioses atípicas ou CMV) podem desenvolver novas respostas imunológicas ao patógeno e, consequentemente, novos sintomas associados a alterações na resposta imunológica e/ou inflamatória. Esses fenômenos não devem ser considerados falhas da terapia antirretroviral. Nesses casos, é necessário tratar as infecções oportunistas em paralelo à terapia antirretroviral e, simultaneamente, monitorar a carga viral.

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Terapia antirretroviral para infecção aguda pelo HIV

Estima-se que pelo menos 50% e possivelmente até 90% dos indivíduos com infecção aguda pelo HIV apresentem pelo menos alguns sintomas da chamada "síndrome retroviral aguda" e, portanto, sejam candidatos à terapia precoce. Embora existam evidências de efeitos do tratamento a curto prazo sobre a carga viral e a contagem de células T CD4+, os resultados clínicos a longo prazo da terapia antirretroviral para infecção primária pelo HIV são desconhecidos. Os ensaios clínicos concluídos até o momento foram limitados por amostras pequenas, curta duração de acompanhamento e, frequentemente, por regimes que atualmente são considerados como tendo atividade antiviral subótima. No entanto, esses estudos geralmente corroboram a visão de que a terapia antirretroviral é necessária durante a infecção aguda pelo HIV. Ensaios clínicos em andamento estão examinando a eficácia clínica a longo prazo de regimes mais potentes.

A justificativa teórica para a intervenção precoce é argumentada da seguinte forma:

• é necessário suprimir a “explosão” inicial de replicação viral e reduzir o grau de disseminação do vírus no corpo;
• é necessário reduzir a gravidade da fase aguda da doença;
• É possível que a terapia antirretroviral afete a localização inicial do vírus, o que pode, em última análise, reduzir a taxa de progressão da doença;
• É possível que o tratamento reduza a taxa de mutação dos vírus ao suprimir sua replicação.

Muitos especialistas concordam com o tratamento da infecção aguda pelo HIV com base em justificativas teóricas, dados limitados de ensaios clínicos a seu favor e na experiência de clínicos especializados em HIV. No entanto, o médico e o paciente devem ter clareza de que o tratamento da infecção primária pelo HIV se baseia em considerações teóricas e que os potenciais benefícios descritos acima devem ser ponderados em relação aos possíveis riscos, que incluem:

• efeitos colaterais na qualidade de vida associados aos efeitos tóxicos dos medicamentos e às características de sua administração;
• a possibilidade de desenvolver resistência aos medicamentos se a terapia antirretroviral inicial não suprimir eficazmente a replicação viral, limitando futuras opções de tratamento;
• a necessidade de realizar tratamento de duração indeterminada.

A terapia antirretroviral é recomendada para todos os pacientes com evidências laboratoriais de infecção aguda pelo HIV, o que inclui a presença de RNA do HIV no plasma, conforme determinado por um ensaio de PCR sensível, ou bDNA, em combinação com sorologia para HIV (anticorpos anti-HIV). Embora o RNA do HIV no plasma seja o método diagnóstico preferencial, o teste do antígeno p24 pode ser apropriado caso não esteja disponível.

Uma vez que o médico e o paciente decidam iniciar a terapia antirretroviral para a infecção primária pelo HIV, eles devem tentar suprimir os níveis plasmáticos de RNA do HIV abaixo do limiar de detecção. A experiência atual sugere que a terapia antirretroviral para infecção aguda pelo HIV deve incluir uma combinação de dois ITRNs e um IP potente. Os mesmos medicamentos usados para tratar a infecção estabelecida pelo HIV podem ser usados.

Porque:

• o objetivo final da terapia é suprimir a replicação viral abaixo do limiar de detecção,
• os benefícios da terapia baseiam-se principalmente em considerações teóricas e
• Como o benefício clínico a longo prazo ainda não foi demonstrado, qualquer regime que não resulte na supressão máxima da replicação viral não é aceitável para indivíduos com infecção aguda pelo HIV. Ensaios clínicos adicionais são necessários para explorar melhor o papel da terapia antirretroviral na infecção primária.

A contagem plasmática de RNA do HIV e de células CD4+, bem como o monitoramento de toxicidades na fase aguda da infecção pelo HIV, devem ser realizados de acordo com as diretrizes usuais, ou seja, no início do tratamento, após 4 semanas e, posteriormente, a cada 3 a 4 meses. Alguns especialistas acreditam que não é necessário medir o RNA do HIV na 4ª semana para avaliar a eficácia da terapia para infecção aguda, pois a carga viral pode diminuir (em comparação com o pico) mesmo na ausência de tratamento.

Muitos especialistas também acreditam que, além de pacientes com infecção aguda pelo HIV, o tratamento também é necessário para indivíduos com soroconversão confirmada nos últimos 6 meses. Embora o "surto" inicial de viremia em adultos infectados geralmente se resolva em dois meses, o tratamento nesse momento se justifica pelo fato de que a replicação viral no tecido linfoide nos primeiros 6 meses após a infecção ainda não é suprimida ao máximo pelo sistema imunológico.

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Terapia antirretroviral e pausas

Às vezes, por um motivo ou outro (efeitos colaterais insuportáveis, interações medicamentosas, falta de um medicamento, etc.), a terapia antirretroviral é interrompida. Não há informações confiáveis sobre quantos dias, semanas ou meses um medicamento ou a combinação completa pode ser interrompida sem consequências. Se houver necessidade de interromper a terapia antirretroviral por um longo período, teoricamente é melhor interromper todos os medicamentos do que continuar a terapia com um ou dois medicamentos antirretrovirais. Essa abordagem permite minimizar o risco de surgimento de cepas resistentes do vírus.

A interrupção da terapia antiviral também é recomendada por autores nacionais. No entanto, a interrupção só é possível com o controle dos níveis de células CD4 e da carga viral.

Há muita discussão sobre interrupções no tratamento. Alguns autores sugerem terapia intermitente, outros consideram aconselhável fazer pausas no tratamento. A terapia antirretroviral intermitente é recomendada para aqueles pacientes cujo RNA do HIV cai abaixo de 500 cópias por ml, as pausas são consideradas possíveis de 3 a 6 meses. É mais promissor fazer essas pausas para aqueles pacientes cuja carga viral está abaixo de 50 cópias por ml e CD4 está acima de 300 por mm3. Dybul M et al., 2001 recomendam o seguinte regime de terapia intermitente: zerit e lamivudina, indinavir por 7 dias, 7 dias de pausa e este tratamento continua por um ano. Os autores relataram um resultado positivo do uso deste regime. De acordo com Faussi, 2001, os pacientes em terapia intermitente tiveram síndrome de lipodistrofia menos pronunciada e uma diminuição nos triglicerídeos e colesterol totais foi observada.

Posteriormente, Dybul et al. analisaram os resultados do tratamento de 70 pacientes que receberam tratamento por 8 semanas e 4 semanas sem tratamento (terapia antirretroviral intermitente). Durante cada interrupção do medicamento, o nível de carga viral aumentou em aproximadamente 20%. O número de células CD4 diminuiu, mas não significativamente. O nível de lipídios no sangue também diminuiu. De acordo com as recomendações mais recentes, com uma carga viral acima de 30-50 cópias de RNA por ml e células CD4 abaixo de 400, a terapia antirretroviral é recomendada por um longo período; no entanto, interrupções são possíveis, mas apenas em uma situação em que haja uma supressão estável da replicação viral e uma melhora significativa nos parâmetros imunológicos. Pacientes com histórico de CD4 abaixo de 200 e infecções oportunistas registradas devem estar sistematicamente em terapia medicamentosa sem quaisquer interrupções.

Estudos especiais suíço-espanhóis demonstraram que a terapia antirretroviral intermitente em pacientes com níveis de RNA do HIV abaixo de 400 cópias por ml e CD4 acima de 300 por mm³ ^, que receberam terapia antirretroviral altamente ativa em quatro ciclos de 8 semanas de tratamento e 2 semanas de pausa, foi bem-sucedida. O tratamento foi interrompido após 40 semanas e os pacientes não receberam terapia até a 52ª semana, inclusive. No entanto, a terapia antirretroviral foi prescrita se o nível plasmático de RNA do HIV ultrapassasse 5.000 cópias por ml.

Estudos multicêntricos conduzidos por C. Fagard (2000), Lori et al. (2000-2002) em cidades da Itália e dos EUA demonstraram a possibilidade e as perspectivas de interrupções na terapia antirretroviral. O uso de um complexo de 3-4 agentes antivirais pode proporcionar um efeito temporário na HAART em pacientes crônicos com infecção pelo HIV, mas pode ser acompanhado por um aumento rebote na carga viral e uma diminuição nos linfócitos CD4. Diante disso, propõe-se o uso de medicamentos que aumentem a imunidade celular das células T Th1 específicas para o HIV e os níveis de interferon gama durante as interrupções no tratamento.

Portanto, a terapia antirretroviral com interrupções é justificada e aconselhável. Ao mesmo tempo, exigem determinações de controle de CD4 e carga viral pelo menos mensalmente ou, melhor ainda, após 2 semanas da descontinuação da HAART.

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Modificação de regimes de terapia antirretroviral ineficazes

A terapia antirretroviral pode ser ineficaz. Isso ocorre devido a diversas circunstâncias, como resistência viral inicial a um ou mais agentes, absorção ou metabolismo alterados de medicamentos, efeitos adversos da farmacocinética dos medicamentos no nível dos agentes terapêuticos, etc.

O principal parâmetro na avaliação do resultado terapêutico é a carga viral. Complicações clínicas e alterações no número de células T CD4+ podem complementar o teste de carga viral na avaliação da resposta à terapia.

Em caso de falha terapêutica, os critérios para mudança de terapia antirretroviral são:

• redução do RNA do HIV no plasma após 4-8 semanas do início do tratamento em menos de 0,5-0,7 log|n;
• incapacidade de reduzir a carga viral a um nível indetectável dentro de 4 a 6 meses do início da terapia;
• retomada da detecção do vírus no plasma após supressão inicial para níveis indetectáveis, confirmando o desenvolvimento de resistência;
• aumento de três ou mais vezes no RNA do HIV no plasma;
• viremia indetectável em pacientes recebendo terapia combinada de NRTI duplo (pacientes recebendo NRTIs duplos que atingem a meta de carga viral indetectável têm a opção de continuar o regime ou mudar para um regime de maior prioridade. Experiências anteriores mostram que mais pacientes que permanecem em terapia de NRTI duplo acabam apresentando falha virológica em comparação com pacientes usando regimes de maior prioridade);
• declínio persistente na contagem de células T CD4+ confirmado por pelo menos dois estudos separados;
• deterioração clínica.

A terapia antirretroviral deve ser alterada em três categorias de pacientes:

• indivíduos tomando um ou dois ITRNs com carga viral detectável ou indetectável:
• pessoas em terapia combinada potente, incluindo IP, com neuremia recorrente após supressão inicial a níveis indetectáveis;
• pessoas em terapia combinada potente, incluindo IAs, cuja carga viral nunca caiu a níveis indetectáveis.

O regime modificado para todos os pacientes deve suprimir a atividade viral o máximo possível; no entanto, para a primeira categoria de pessoas, a escolha de novas combinações é muito mais ampla, uma vez que não tomaram IP.

A discussão de regimes alternativos deve levar em consideração a força do regime de substituição, a tolerabilidade do medicamento e a adesão do paciente ao regime.

Recomendações para modificação da terapia (Diretrizes para o tratamento da infecção pelo HIV em adultos e adolescentes, Departamento de Saúde dos EUA, maio de 1999).

As recomendações para alterações na terapia variam de acordo com as indicações. Se a redução desejada na carga viral for alcançada, mas o paciente desenvolver toxicidade ou intolerância, o agente causador da doença deve ser substituído por outro da mesma classe, com perfil de toxicidade e tolerabilidade diferente. No Sétimo Simpósio Europeu sobre Terapia do HIV "Para a Vida", em Budapeste, de 1 a 3 de fevereiro de 2002, as seguintes questões na terapia do HIV foram relevantes: o que fazer após a primeira falha, como escolher a terapia de segunda linha e tentar encontrar um regime que possa suprimir o RNA do HIV para <50 cópias, tanto quanto possível. Nesse caso, recomenda-se:

• Análise do histórico médico - seleção do medicamento antirretroviral com base na opinião de especialistas e considerações sobre o padrão de tratamento
• Análise de resistência: genotípica e/ou fenotípica, resistência cruzada.
• Avaliação cuidadosa da tolerabilidade/toxicidade.
• Ao determinar as concentrações de medicamentos no corpo, deve-se levar em consideração o seguinte:
  • adesão ao tratamento;
  • interações medicamentosas - IP, em combinação com seu potencial de potencialização pelo ritonavir, levando em consideração a toxicidade e, em particular, a hipertoxicidade mitocondrial;
  • monitoramento das concentrações de medicamentos;
  • farmacocinética de medicamentos.

Se a redução desejada da carga viral tiver sido alcançada, mas o paciente estiver recebendo um regime não prioritário (dois ITRNs ou monoterapia), a terapia iniciada pode ser continuada sob monitoramento cuidadoso do nível de carga viral, ou outro medicamento pode ser adicionado ao regime atual de acordo com regimes terapêuticos intensivos. A maioria dos especialistas acredita que o uso de regimes não intensivos termina em fracasso e recomenda regimes prioritários. Há evidências que confirmam o fracasso de regimes terapeuticamente potentes, incluindo IPs, devido ao desenvolvimento de cepas de HIV com resistência cruzada, especialmente se a replicação viral não tiver sido completamente suprimida. Tais fenômenos são mais característicos da classe IP. É óbvio que cepas virais que se tornaram resistentes a um dos IPs tornam-se menos sensíveis à maioria ou a todos os IPs. Assim, o sucesso de uma combinação IP + dois ITRNs pode ser limitado, mesmo que todos os componentes sejam diferentes do regime anterior, caso em que uma mudança para dois IPs é possível. Possíveis combinações de dois IPs estão atualmente em estudo ativo.

A alteração do regime devido à falha terapêutica deve, idealmente, envolver a substituição de todos os componentes por medicamentos não utilizados anteriormente pelo paciente. Normalmente, são utilizados dois ITRNs novos e um novo IP, dois IPs com um ou dois ITRNs novos, ou um IP em combinação com um ITRNN. Ajustes de dose podem ser necessários devido a interações medicamentosas quando inibidores de protease ou IPs+ITRNs são utilizados.

Diferentes regimes de terapia antiviral são comprovados. A terapia antirretroviral - monoterapia com medicamentos locais - timazida 0,2x3 vezes, fosfazida 0,4x3 vezes ao dia é recomendada nos estágios iniciais da infecção pelo HIV com contagem de CD4 abaixo de 500 e/ou carga viral de 20.000 a 100.000 cópias de RNA do HIV. A terapia bi-antirretroviral com inibidores da transcriptase reversa é indicada na presença de manifestações clínicas e na ineficácia da monoterapia, levando em consideração a contagem de células CD4 e o nível de carga viral. No entanto, os autores consideram possível prescrever terapia combinada apenas de acordo com as indicações clínicas, na ausência de dados laboratoriais.

O principal cientista nesta questão, B. Gazzard (1999), pinta um quadro pessimista da futura terapia da infecção pelo HIV. A terapia antirretroviral altamente ativa padrão, incluindo dois ITRNs em combinação com inibidores de protease ou ITRNNs, reduz a carga viral a um nível indetectável pelos métodos mais sensíveis. Essa terapia antirretroviral é o padrão para o tratamento de pacientes que não receberam terapia antirretroviral anteriormente.

No entanto, em primeiro lugar, estudos clínicos de longo prazo, com duração de 3 anos, levantam dúvidas sobre a eficácia do tratamento. Em segundo lugar, o custo da terapia combinada por um ano é bastante elevado. Em terceiro lugar, estudos que incluem conveniência, toxicidade, interações farmacológicas, resistência e ausência de efeito exigem novas ideias para a terapia antirretroviral.

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Conformidade com o regime de tratamento do HIV

A terapia antirretroviral altamente ativa exige a adesão ao regime de tratamento para alcançar bons resultados. A consequência da não adesão ao regime de tratamento prescrito é o risco de o medicamento não surtir efeito. O principal perigo é que uma dose insuficiente de um medicamento antirretroviral devido à não adesão ao regime de tratamento pode levar ao aumento da quantidade de DNA no plasma, ao desenvolvimento de resistência aos medicamentos e a consequências negativas em termos de progressão da doença e morte. Os fatores que influenciam a precisão da ingestão do medicamento pelo paciente são:

• estágio da doença, o paciente deve estar ciente do perigo representado pela doença e acreditar que a adesão ao regime de tratamento reduzirá esse perigo;
• o regime de tratamento deve implicar que o paciente compreenda a complexidade, a duração, a segurança e o custo do regime de tratamento que lhe é proposto;
• na relação entre o paciente e o profissional de saúde, o médico deve monitorar a necessidade de aderir consistentemente ao curso de tratamento prescrito, tendo em vista o benefício para o paciente e o curso da doença.

A terapia antirretroviral inicial deve ser cuidadosamente selecionada, levando-se em consideração os desejos e o estilo de vida do paciente. A participação de um farmacologista que conheça detalhadamente as características farmacológicas do medicamento é extremamente importante. O farmacêutico deve discutir com o paciente o número de comprimidos a serem tomados por dia, a possibilidade de escolher opções de tratamento convenientes, a necessidade de respeitar os intervalos entre as doses, as necessidades e restrições alimentares. É especialmente importante considerar as reações adversas, bem como a possibilidade de interações medicamentosas (ver apêndices). Também é necessário levar em consideração as limitações das condições de armazenamento dos medicamentos. Alguns medicamentos são armazenados em condições especiais, o que deve ser levado em consideração para aqueles que os utilizam fora de casa. Alguns pacientes têm dificuldade para engolir, para os quais os medicamentos na forma líquida devem ser selecionados.

Um dos aspectos mais importantes é a aliança entre o paciente e o profissional de saúde, baseada no respeito mútuo e na troca honesta de informações (compreensão – "adesão"). Para melhorar a adesão ao regime terapêutico, é necessário levar em consideração as necessidades individuais de cada paciente, explicar as instruções prescritas e fornecer lembretes sobre a adesão ao regime e ao cronograma terapêutico. É aconselhável verificar o que o paciente se lembrou após cada consulta. Durante as observações subsequentes, é aconselhável manter contato próximo com o paciente, a possibilidade de visitá-lo ou telefonar para esclarecer dificuldades na tomada dos medicamentos e na adesão ao regime terapêutico. É necessário seguir a regra: fornecer o melhor medicamento para um determinado paciente, levando em consideração seu estilo de vida. Um farmacêutico, discutindo com o paciente todas as questões relacionadas aos medicamentos em uso, pode desempenhar um papel importante e ajudar a pessoa infectada pelo HIV a alcançar os melhores resultados no tratamento.

Razões para baixa adesão ao APT:

• o problema da adequação psicológica do paciente (depressão, dependência de drogas, efeitos colaterais psicotrópicos das drogas),
• um número significativo de comprimidos para tomar diariamente (às vezes cerca de 40),
• múltiplas doses de medicamentos por dia,
• condições difíceis para tomar medicamentos associados a:
  • hora do dia,
  • a presença, a natureza e o horário da ingestão de alimentos,
  • tomando outros medicamentos,
  • as particularidades da administração (por exemplo, o indinavir deve ser regado com pelo menos 1,5 litros de líquido, o que, com 3 doses, dá 4,5 litros por dia),
  • comprimidos e cápsulas de grande tamanho,
  • gosto desagradável de medicamentos (ritonavir, por exemplo, tem gosto de uma mistura de álcool e óleo de rícino),
  • reações adversas graves (especialmente do sistema nervoso central, ligudistrofia, hiperglicemia, acidose láctica, hiperlipidemia, sangramento, osteoporose, erupção cutânea, etc.),
  • uso contínuo de drogas.

A baixa adesão à terapia leva a:

• aumento da carga viral, deterioração do quadro e aumento da mortalidade,
• desenvolvimento de resistência,
• uma diminuição acentuada na sua eficácia.

A adesão insuficiente ao tratamento é a principal razão para a diminuição da eficácia da TARV. Os motivos mais comuns para a baixa adesão são: pacientes muito ocupados ou esquecidos (52%), estar longe de casa (46%), mudanças no estilo de vida (45%), depressão (27%), falta de medicação (20%), etc. Ou seja, a prevalência de violações do regime de tratamento prescrito varia de 23% a 50%. Uma maneira real de melhorar a adesão é usar regimes medicamentosos mais simples, de preferência com administração única diária, por exemplo, ddl (videx) 400 mg, lamivudina (epivir) 300 mg, zerit (estavudina) 1,0 por dia, etc.

O regime de uma dose diária, como demonstrado por N. Nelson (2002), é eficaz e bem tolerado. A redução do número de comprimidos facilita a administração, melhora a adesão e, portanto, apresenta potencial sucesso terapêutico.

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Terapia antirretroviral: efeitos colaterais

De acordo com a classificação (Antirretroviral quidelines, 2002), são diferenciados os efeitos colaterais específicos de uma classe (característicos de uma classe de medicamentos) e aqueles característicos de medicamentos específicos dentro de uma classe.

Efeitos colaterais específicos de classe dos ITRNs: hiperlactatemia com possível esteatose hepática, em casos raros - lipodistrofia (Lenzon, 1997).

Os efeitos colaterais específicos dos IPs incluem distúrbios gastrointestinais, hiperlipidemia, lipodistrofia e diminuição da sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina. Os distúrbios metabólicos causados pelos IPs estão correlacionados com a duração do seu uso. Distúrbios do metabolismo lipídico podem ser um fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

Abordagens para reduzir os efeitos colaterais da APT: seleção de combinações de medicamentos com efeitos colaterais mínimos, otimização das doses dos medicamentos (uso de monitoramento), possibilidade de interrupção do tratamento, início tardio da terapia ou administração alternada de diferentes regimes, uso de novos medicamentos menos tóxicos ou formas farmacêuticas menos tóxicas.

O uso de inibidores de protease levou ao desenvolvimento da síndrome da lipodistrofia, caracterizada por uma redistribuição dos depósitos de gordura: perda de tecido adiposo na face e deposição de gordura no abdômen e pescoço (corcova de búfalo), com aumento das mamas, além de diabetes e risco de doenças cardiovasculares. Os inibidores da transcriptase reversa estão menos envolvidos nessa síndrome. O autor descreve essa síndrome considerando outros dados da literatura. Distúrbios físicos e metabólicos na síndrome da lipodistrofia

A. Um ou mais dos seguintes sintomas ao tomar inibidores de protease.

1. Redução ou perda de gordura no rosto, braços e pernas.
2. Acúmulo de gordura no abdômen, na nuca (“corcunda de búfalo”) e no peito em mulheres.
3. Pele e lábios secos.

B. Distúrbios metabólicos

A hiperlipidemia é um efeito específico dos IPs. A duração do tratamento com IPs é um fator de risco significativo para o desenvolvimento de distúrbios metabólicos. A hipercolesterolemia se desenvolve em 26% dos pacientes que tomaram IPs por 1 ano, em 51% após 2 anos e em 83% após 3 anos. A lipodistrofia se desenvolve em mais de 60% dos pacientes que tomaram IPs (Saag M., 2002). Esses pacientes apresentam risco aumentado de doenças cardiovasculares. Os sintomas não são motivo para a descontinuação dos inibidores de protease. É necessário decidir entre mudar para naefavirenz ou prescrever o inibidor de protease atazanavir, que não causa lipopolidistrofia e é até capaz de corrigir a síndrome.

Medicamentos para o tratamento da dislipidemia:

• Estatinas - suprimem a síntese de colesterol.

Fibratos - estimulam a atividade da LP-lipase. Resinas adsorventes de bile - aumentam a remoção de colesterol e lipídios do corpo.

Lipostat (pravastatina sódica). Cada comprimido contém 10 ou 20 mg de pravastatina sódica. Excipientes: lactose, povidona, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica e estearato de magnésio.

O Lipostat pertence à classe dos inibidores da HMG-CoA redutase, novos agentes hipolipemiantes que reduzem a biossíntese do colesterol. Esses agentes são inibidores competitivos da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, uma enzima que catalisa a etapa inicial da biossíntese do colesterol, ou seja, a conversão de HMG-CoAM em mevalonato, que determina a velocidade do processo como um todo.

O tratamento com Lipostat deve ser considerado como um componente de intervenção para abordar múltiplos fatores de risco em indivíduos com risco aumentado de doença vascular aterosclerótica devido à hipercolesterolemia.

O Lipostat deve ser usado em adição a uma dieta restrita em gordura saturada e colesterol nos casos em que a resposta à dieta e outros tratamentos não medicamentosos for insuficiente.

Modo de administração e dosagem. Antes de iniciar o tratamento com Lipostat, o paciente deve seguir uma dieta padrão para reduzir o colesterol. Durante o tratamento com o medicamento, o paciente deve continuar a seguir essa dieta. A dose recomendada de Lipostat é de 10 a 40 mg, uma vez ao dia antes de dormir. A dose inicial usual é de 10 a 20 mg. Se a concentração sérica de colesterol estiver significativamente elevada (por exemplo, colesterol total acima de 300 mg/dL), a dose inicial pode ser aumentada para 40 mg por dia. Lipostat pode ser tomado independentemente do horário das refeições e a dose diária pode ser dividida em várias doses. Como o efeito máximo da dose prescrita se manifesta em quatro semanas, os níveis lipídicos devem ser determinados regularmente durante esse período e a dose deve ser ajustada de acordo, levando em consideração a resposta do paciente ao medicamento e as regras de tratamento estabelecidas.

Complicações graves incluem osteopenia, osteoporose e osteoneurose. Pacientes com dores ósseas ou articulares devem ser submetidos a exames de raio-X. O tratamento é realizado com preparações de cálcio-fósforo e vitaminas. O tratamento cirúrgico é indicado para osteonecrose e fraturas patológicas.

Diretrizes para o uso integrado de medicamentos

1. Esteja preparado para desvios do regime de tratamento. Sempre presuma que o regime de tratamento não será seguido.
2. Considere o tratamento da perspectiva do paciente. Os profissionais de saúde devem compreender a situação individual de cada paciente. O médico deve estar ciente das expectativas, objetivos, sentimentos e opiniões do paciente em relação à doença e ao tratamento.
3. Desenvolver uma parceria entre o paciente e o médico. A responsabilidade pelas decisões tomadas deve ser compartilhada igualmente entre o paciente e o médico. Isso significa que o paciente deve receber informações acessíveis e compreensíveis para poder tomar decisões adequadas em relação à terapia.
4. Adote uma postura centrada no paciente. A satisfação do paciente é o principal critério. As perguntas, os desejos e os sentimentos do paciente devem constituir o ponto de partida da terapia. Quaisquer desvios devem ser discutidos.
5. Individualize o tratamento. Todos os aspectos da terapia e todos os recursos necessários devem ser discutidos individualmente. Soluções universais devem ser evitadas.
6. Envolva a família no trabalho conjunto. Familiares e amigos próximos devem ser envolvidos no processo de tratamento para apoio. O paciente deve ser ajudado a não abandonar o ambiente social enquanto luta contra a doença.
7. Garanta a duração e a disponibilidade. O paciente deve ter absoluta certeza da duração e da disponibilidade da terapia.
8. Considere os serviços de outros profissionais sociais e de saúde. Um médico pode fornecer apenas uma parte da ajuda profissional no combate à doença. Outros especialistas devem estar envolvidos.
9. Repita tudo. Esforços para alcançar a colaboração dentro do relacionamento terapêutico devem ser feitos continuamente ao longo do tratamento.
10. Não desista. A questão da adesão ao tratamento é extremamente complexa e multifacetada. A atitude em relação à doença e à morte é um tema fundamental na vida, especialmente na relação entre médico e paciente. Somente em cooperação próxima e constante médico e paciente podem alcançar o sucesso.

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