Sintomas de deficiência de vitamina B12

Existem formas hereditárias e adquiridas de anemia por deficiência de vitamina _B12.

Formas hereditárias de anemia por deficiência de vitamina _B12

São raros. Clinicamente, caracterizam-se por um quadro típico de anemia megaloblástica com sintomas de lesão do trato gastrointestinal e do sistema nervoso.

Causas de formas congênitas (hereditárias) de anemia por deficiência de vitamina_B12

1. Distúrbio de absorção de _{vitamina B12}
   1. Secreção insuficiente de fator intrínseco:
      1. deficiência congênita do fator intrínseco
         1. quantitativo
         2. qualitativo
      2. anemia psoriática juvenil (autoimune)
      3. anemia pericárdica juvenil (anticorpos contra a mucosa gástrica) com poliendocrinopatia autoimune
      4. anemia perniciosa juvenil com deficiência de IgA
   2. Absorção insuficiente no intestino delgado (má absorção seletiva de vitamina B ₁₂ ).
      1. fator intrínseco anormal
      2. interrupção do transporte de cobalamina para os enterócitos (síndrome de Imerslund-Gresbeck)
2. Distúrbio de transporte _{de vitamina B12}
   1. Deficiência congênita de transcobalamina II
   2. Deficiência transitória de transcobalamina II
   3. Deficiência parcial de transcobalamina I
3. Distúrbio do metabolismo _{da vitamina B12}
   1. Deficiência de adenosilcobalamina: doenças da cobalamina A e B
   2. Deficiência de metilmalonil-CoA mutase (mut°, mut~)
   3. Deficiência combinada de adenosilcobalamina e metilcobalamina: doenças da cobalamina C, D e F
   4. Deficiência de metilcobalamina: doenças por cobalamina E e G.

Distúrbio de absorção de _{vitamina B12}

As doenças são herdadas de forma autossômica recessiva, casamentos consanguíneos são comuns. Foi estabelecido que o gene do fator intrínseco humano está localizado no cromossomo I; o locus da síndrome de Imerslund-Gräsbeck está localizado no cromossomo 10. Os sintomas da doença geralmente aparecem gradualmente. As crianças apresentam letargia ou irritabilidade, ansiedade; diminuição do apetite até anorexia; ganho de peso lento, desenvolvimento físico atrasado. Náuseas, vômitos e diarreia são possíveis. A palidez da pele e das membranas mucosas aumenta gradualmente, aparecendo subictericidade. Estomatite aftosa, glossite e hepatoesplenomegalia são características. Distúrbios neurológicos são típicos - hiporreflexia, aparecimento de reflexos patológicos, ataxia, defeitos da fala, parestesia e o desenvolvimento de clônus e coma são possíveis. Exames laboratoriais em pacientes com concentração reduzida de vitamina B12 _no soro sanguíneo, acidúria metilmalônica é observada. O tratamento é realizado com administração parenteral de altas doses de vitamina B12 ₍ 1000 mcg por via intramuscular diariamente por pelo menos 2 semanas); após a normalização do quadro clínico e hematológico da doença, a terapia de manutenção com vitamina B12 _é realizada ao longo da vida (1000 mcg por via intramuscular uma vez por mês). Pacientes com deficiência hereditária de IC, além da administração parenteral de vitamina B12 _, recebem terapia de reposição com fator intrínseco humano.

Distúrbio de transporte _{de vitamina B12}

Deficiência congênita de transcobalamina II (TC II)

_{A vitamina B12} é o principal veículo de transporte da vitamina B12, sua deficiência congênita é herdada de forma autossômica recessiva e é acompanhada por absorção e transporte prejudicados da vitamina. As manifestações clínicas da doença são notadas na idade de 3 a 5 semanas e são caracterizadas pelo aparecimento de letargia, diminuição do apetite, ganho de peso lento com desenvolvimento de desnutrição, vômitos e diarreia; infecções recorrentes são observadas devido à imunodeficiência de tipos celular e humoral; posteriormente, surgem danos ao sistema nervoso. Pancitopenia progressiva é observada no sangue periférico - anemia megaloblástica pronunciada com neutropenia e trombocitopenia. O nível de cobalamina no soro sanguíneo geralmente é normal. Homocistinúria e acidúria metilmalônica são observadas. Para diagnosticar a deficiência de TK II, utiliza-se cromatografia de troca iônica ou eletroforese sérica em gel de poliacrilamida marcado com "Co B12 _". Como a TK II é sintetizada por amniócitos, o diagnóstico pré-natal da deficiência de TK II é possível.

Anemias hereditárias por deficiência de vitamina _B12 causadas pela absorção prejudicada da vitamina

Sinais	Forma da doença
	Deficiência hereditária do fator intrínseco (anemia perniciosa congênita)	Anemia perniciosa juvenil (autoimune)	Anemia perniciosa juvenil com poliendocrinopatias autoimunes ou deficiência seletiva de IgA	Síndrome de Imerslund-Graesbeck (epitelização essencial com síndrome de anemia megaloblástica)
Razão do desenvolvimento	Ausência congênita de síntese de HF ou defeitos congênitos na molécula de HF	Presença de anticorpos que bloqueiam a secreção de HF pela mucosa gástrica	Presença de anticorpos que bloqueiam a secreção de HF pela mucosa gástrica	Transporte prejudicado do complexo VF-B 12 para os enterócitos devido à ausência de receptores para o complexo VF-B 12
Momento do início dos sintomas	Os primeiros 2 anos de vida, às vezes em adolescentes e adultos	9 meses - 5 anos (período de esgotamento das reservas de vitamina B 12 adquiridas pelo feto no útero)	10 anos ou mais	Os primeiros 2 anos de vida, às vezes mais tarde
Histologia da mucosa gástrica	A membrana mucosa permanece inalterada.	Atrofia da membrana mucosa	Atrofia da membrana mucosa	A membrana mucosa permanece inalterada.

Tratamento: 1000 mcg de vitamina B12 _por via intramuscular, 2 vezes por semana. Após a normalização do quadro clínico e hematológico da doença, é realizada terapia de manutenção - 250-1000 mcg de vitamina B12 _mensalmente, ao longo da vida.

Deficiência parcial de transcobalamina I (TK I)

A deficiência parcial de TK I (também conhecida como "ligante de R" ou haptocorrina) foi descrita. A concentração de vitamina _B12 no soro sanguíneo desses pacientes é muito baixa, mas não há sinais clínicos e hematológicos de deficiência de vitamina B12 _, visto que os pacientes apresentam níveis normais de TK I. A concentração de TK I é de 2,5 a 5,4% do normal. Clinicamente, a doença se manifesta como mielopatia, que não pode ser explicada por outras causas.

Distúrbios do metabolismo _{da vitamina B12}

A cobalamina é um cofator de duas enzimas intracelulares: metilmalonil-CoA mutase e homocisteína-metionina metiltransferase (metionina sintetase).

A metilmalonil-CoA mutase é uma enzima mitocondrial que dissimila a metionina e outros aminoácidos – valina, isoleucina e treonina – na fase de isomerização da metilmalonil-CoA em succinil-CoA. Com a deficiência de vitamina B12 _, a atividade da metilmalonil-CoA mutase diminui, o que leva à interrupção da via do propionato no metabolismo de aminoácidos. O metabólito intermediário – metilmalonato – é excretado do corpo sem ser convertido em succinil-CoA e, portanto, sem entrar no ciclo de Krebs, que está associado ao metabolismo de aminoácidos, carboidratos e lipídios.

A metionina sintetase catalisa a transferência de grupos metil do N-metiltetraidrofolato para a homocisteína, formando metionina; simultaneamente, mantém o sistema folato em estado ativo, o que permite a transferência de compostos de um carbono no metabolismo da histidina, na biossíntese de purinas, timidina e, consequentemente, na síntese de ácidos nucleicos. Com a deficiência de vitamina B12 _, a ressíntese de metionina por esse sistema cessa, e o ácido fólico se acumula na forma de metiltetraidrofolato, que não é utilizado em outras reações. Essa enzima está presente em células em proliferação ativa da medula óssea e do epitélio.

A diminuição da atividade da metilmalonil-CoA mutase é acompanhada por aumento da excreção de ácido metilmalônico. A diminuição da atividade da metionina sintetase leva à hiper-homocisteinemia e homocistinúria. A acidúria metilmalônica é caracterizada por acidose metabólica grave com acúmulo de grandes quantidades de ácidos no sangue, urina e líquido cefalorraquidiano. A incidência é de 1:6/1.000.

Todos os distúrbios do metabolismo da cobalamina são herdados de forma autossômica recessiva; diferem nas manifestações clínicas; seu diagnóstico pré-natal é possível. Os defeitos das cobalaminas A, B, C, E e F no feto são determinados por cultura de fibroblastos ou por análise bioquímica no líquido amniótico ou na urina materna. Em alguns casos, a administração intrauterina de cobalamina é bem-sucedida.

Deficiência de adenosilcobalamina: doenças da cobalamina A e B.

A adenosilcobalamina não é sintetizada nas células dos pacientes, o que causa o desenvolvimento de acidúria metilmalônica sem homocistinúria. Nas primeiras semanas ou meses de vida, os pacientes desenvolvem acidose metabólica grave, levando a atrasos no desenvolvimento da criança. Hipoglicemia e hiperglicinemia são observadas. A concentração de vitamina B12 _no soro sanguíneo é normal, mas não há anemia megaloblástica.

Tratamento: hidroxocobalamina ou cianocobalamina 1.000-2.000 mcg por via intramuscular 2 vezes por semana por toda a vida.

Deficiência de metilmalonil-CoA mutase

Existem 2 tipos de deficiência enzimática:

• mut" - a atividade enzimática não é determinada;
• mutr é uma atividade enzimática residual que pode ser estimulada por altas doses de cobalamina. Ocorre acidúria metilmalônica, causando acidose metabólica grave. Clinicamente, são observados vômitos repetidos que levam à exsicose, hipotonia muscular, apatia e atrasos no desenvolvimento. O nível de cetonas, glicina e amônio no sangue e na urina está elevado. Muitos pacientes apresentam hipoglicemia, leucopenia e trombocitopenia. Tratamento: limitar a quantidade de proteína na dieta (excluir a ingestão de aminoácidos - valina, isoleucina, metionina e treonina). A carnitina é prescrita para os pacientes com deficiência. Lincomicina e metronidazol são prescritos para reduzir a produção de propionato no intestino por bactérias anaeróbicas. Apesar da terapia, os pacientes podem desenvolver complicações: infarto dos gânglios da base, nefrite tubulointersticial, pancreatite aguda, cardiomiopatia.

Deficiência combinada de adenosilcobalamina e metilcobalamina: doenças da cobalamina C, D e F

Os pacientes não sintetizam metilcobalamina (o que leva à homocistinúria e hipometioninemia) nem adenosilcobalamina (o que leva à acidúria metilmalônica), o que causa uma deficiência na atividade da metilmalonil-CoA mutase e da metionina sintetase. A doença começa nos primeiros anos de vida. Clinicamente, há anemia megaloblástica, atraso no desenvolvimento físico, retardo mental, apatia, possíveis convulsões e delírio. Hidrocefalia, doença cardíaca pulmonar, insuficiência hepática e retinopatia pigmentar são observadas. Pacientes com início precoce da doença podem morrer nos primeiros meses de vida; com início tardio da doença, o prognóstico é mais favorável. Tratamento: altas doses de vitamina B12 ₍ 1.000-2.000 mcg) por via intramuscular, duas vezes por semana, constantemente.

Deficiência na síntese de metilcobalamina: doenças da cobalamina E e G

A síntese prejudicada de metilcobalamina resulta em diminuição da atividade da metionina sintetase, o que causa o desenvolvimento de homocistinúria e hipometioninemia, geralmente sem acidúria metilmalônica, embora acidúria metilmalônica transitória possa ser observada na doença da cobalamina E. A doença começa nos primeiros dois anos de vida, às vezes em adultos. Clinicamente, são observados anemia megaloblástica, atraso no desenvolvimento, distúrbios neurológicos, nistagmo, hipotensão ou hipertensão, acidente vascular cerebral, cegueira e ataxia. Tratamento: hidroxocobalamina 1.000-2.000 mcg parenteralmente, 1-2 vezes por semana. O diagnóstico pré-natal da doença da cobalamina E é possível; se o diagnóstico for confirmado, a mãe recebe prescrição de vitamina B12 _{parenteralmente}, 2 vezes por semana, a partir do segundo trimestre da gravidez.

Formas adquiridas de anemia por deficiência de vitamina _B12

Elas são muito mais comuns que as hereditárias.

Causas da anemia adquirida por deficiência de vitamina _B12:

Ingestão inadequada de vitamina B ₁₂.

1. _{Deficiência de vitamina B12} na mãe (vegetarianismo, anemia perniciosa, espru), levando à deficiência de vitamina B12 _no leite materno - anemia megaloblástica em crianças amamentadas que se desenvolve entre 7 e 24 meses (às vezes em idade mais precoce).
2. Deficiência alimentar de vitamina B ₁₂ (conteúdo alimentar < 2 mg/dia).
   1. vegetarianismo estrito (ausência completa de leite, ovos e produtos cárneos na dieta);
   2. fome;
   3. comida rápida;
   4. em crianças pequenas quando alimentadas com leite de cabra ou leite de vaca em pó diluído.

Distúrbio de absorção de _{vitamina B12}

1. 1. Insuficiência de secreção do fator intrínseco:
   1. anemia perniciosa (anticorpos contra a mucosa gástrica);
   2. doenças da mucosa gástrica;
   3. lesões erosivas;
   4. gastrectomia parcial ou total.
2. Absorção insuficiente no intestino delgado:
   1. má absorção específica de vitamina B ₁₂ - o uso de quelatos (fitatos, EDTA) que se ligam ao cálcio, o que leva à absorção prejudicada de vitamina B ₁₂;
   2. doenças intestinais acompanhadas de má absorção generalizada, incluindo má absorção de vitamina _B12;
   3. doenças do íleo terminal (ressecção, bypass, doença de Crohn, tuberculose, linfoma);
   4. insuficiência pancreática;
   5. Síndrome de Zollinger-Ellison;
   6. doença celíaca;
   7. canal de injeção;
   8. esclerodermia intestinal.
3. Concorrência pela vitamina B ₁₂:
   1. Síndrome do "intestino cego" - alterações anatômicas no intestino delgado (divertículos, anastomoses e fístulas, alças e bolsas cegas, estenoses) levam à absorção prejudicada de vitamina B ₁₂ devido a alterações na flora intestinal bacteriana;
   2. Infestação por tênia (Diphyllobothrium latum) - o helminto compete com o hospedeiro pela vitamina B ₁₂, esta última pode estar contida no corpo do helminto em quantidades necessárias para atingir a remissão terapêutica.

Distúrbios adquiridos do metabolismo da vitamina B _12.

1. Aumento da utilização de vitamina B ₁₂:
   1. doença hepática;
   2. neoplasias malignas;
   3. hipotireoidismo;
   4. deficiência de proteína (kvashiOrkor, marasmo).
2. Tomar medicamentos que prejudicam a absorção e/ou utilização da vitamina B ₁₂ (PAS, neomicina, colchicina, etanol, metformina, cimetidina, anticoncepcionais orais (?), óxido nitroso.

Os sintomas da doença aparecem gradualmente. Inicialmente, observa-se perda de apetite, aversão à carne e são possíveis sintomas dispépticos. A síndrome anêmica mais pronunciada é palidez, leve icterícia da pele com coloração amarelo-limão, subicterícia da esclera, fraqueza, mal-estar, fadiga, tontura, taquicardia e falta de ar mesmo com pouco esforço físico. Alterações no trato gastrointestinal são características: glossite (aparecimento de áreas inflamadas vermelho-vivas na língua, sensíveis à ingestão de alimentos, especialmente ácidos), acompanhada de dor e queimação, e o aparecimento de aftas na língua é possível. À medida que os fenômenos inflamatórios diminuem, as papilas da língua atrofiam, a língua torna-se brilhante e lisa – "língua envernizada". As alterações no sistema nervoso são mínimas; mielose funicular não é observada em crianças. A parestesia é mais frequentemente observada – sensação de formigas rastejando, dormência dos membros, etc. Hepatoesplenomegalia moderada é possível. Às vezes, com o aumento da hemólise, observa-se temperatura subfebril. Alterações funcionais no trato gastrointestinal e no coração são possíveis. Os pacientes frequentemente apresentam uma diminuição acentuada da secreção gástrica. Devido à hipóxia prolongada, pode ocorrer insuficiência miocárdica funcional (há uma interrupção na nutrição do músculo cardíaco, sua infiltração gordurosa).

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