Síndromes de rutura cromossómica

Imunodeficiência e instabilidade cromossômica são marcadores de ataxia-telangiectasia (AT) e síndrome de quebra de Nijmegen (NBS), que juntamente com a síndrome de Bloom e o xeroderma pigmentoso pertencem ao grupo de síndromes com instabilidade cromossômica. Os genes cujas mutações causam o desenvolvimento de AT e NBS são ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) e NBSl, respectivamente. ATM codifica para a síntese da cinase de mesmo nome, e NBSl para nibrina. Ambas as proteínas estão envolvidas no reparo de quebras de DNA de fita dupla e na regulação do ciclo celular. Células de pacientes com AT e NBS têm um fenótipo semelhante e são caracterizadas por maior sensibilidade à radiação, defeitos do ciclo celular, mas as manifestações clínicas e distúrbios imunológicos têm diferenças significativas, embora ambas as doenças sejam caracterizadas por uma maior incidência de tumores malignos e instabilidade cromossômica espontânea e quebras cromossômicas, envolvendo principalmente os cromossomos 7 e 14.

Sabe-se que o ciclo celular é dividido em 4 fases: mitose (M) e síntese de DNA (S), separadas por duas quebras G1 e G2. A sequência do ciclo celular é a seguinte: G1-S-G2-M. Após a exposição à radiação ionizante, ocorrem quebras na fita dupla do DNA. Se o DNA for reparado, o ciclo celular é restaurado; caso contrário, a célula morre por apoptose ou um clone mutante se desenvolve. Normalmente, o ciclo celular pode ser bloqueado em dois pontos críticos quando exposto à radiação - a transição da fase G1 para a fase S e/ou da fase G2 para a fase M. Com AT e NBS, o controle do ciclo celular em pontos críticos é interrompido. A proteína ATM desempenha um papel crítico na ativação das vias de regulação do ciclo celular que ocorrem nas fases G1 e G2. O gene NBS1 codifica a proteína nibrina, que, como a ATM, está envolvida na regulação do ciclo celular.

Normalmente, quebras na fita dupla de DNA ocorrem durante a recombinação V(D)J dos genes de imunoglobulina e do receptor de células T, durante o crossing-over e durante a meiose. Processos semelhantes à recombinação de genes de imunoglobulina ocorrem durante a maturação dos neurônios no cérebro. É óbvio que muitas manifestações clínicas e imunológicas em pacientes com NBS e AT, como distúrbios na síntese de imunoglobulinas, na função dos genitais e no sistema nervoso, estão associadas a defeitos na reparação do DNA nesses casos.

Uma combinação muito rara do fenótipo AT clássico com microcefalia e mutações ATM é encontrada, e essa síndrome é chamada de "AT-Fresno". Em essência, AT-Fresno é um fenótipo que reflete a associação de AT com a síndrome de Nijmegen.