Síndrome linfoproliferativa autoimune

A síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS) é uma doença que se baseia em defeitos congênitos da apoptose mediada por Fas. Foi descrito em 1995, mas desde a década de 1960, uma doença com um fenótipo semelhante era conhecida como a síndrome de CanaLe-Smith.

A doença é caracterizada por linfoproliferação crônica não maligna e hipergamaglobulinemia, que pode ser combinada com vários distúrbios auto-imunes.

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Patogênese

A apoptose, ou a morte fisiológica de uma célula, é um dos mecanismos integrais de manutenção da homeostase do corpo. A apoptose se desenvolve devido à ativação de vários mecanismos de sinalização. Um papel especial na regulação do sistema hematopoiético e do sistema imune é desempenhado pela apoptose, mediada pela ativação dos receptores Fas (CD95) quando eles interagem com o ligando correspondente (Fas-ligand, FasL). Fas está representada em várias células hematopoiéticas, a alta expressão do receptor Fas é característica dos linfócitos ativados. Fasl - é expressado principalmente por linfócitos T CD8 +.

A activação do receptor de Fas implica uma série de processos intracelulares sequenciais, o resultado do qual é a perturbação de desnaturação do DNA núcleo da célula, alterações na membrana celular, que conduz à sua desintegração em um número de fragmentos sem a libertação para o meio extracelular de enzimas lisossomais e sem indução de inflamação. Na transferência do sinal apoptótico, uma série de enzimas chamadas caspases, incluindo caspase 8 e caspase 10, participam do núcleo.

A apoptose mediada por Fas desempenha um papel importante na eliminação de células com mutações somáticas, linfócitos autoremais, bem como linfócitos que cumpriram seu papel no processo de resposta imune normal. Violação de linfócitos T apoptóticas leva a uma expansão de células T activadas, assim como os chamados linfócitos T duplo-negativas que expressam o receptor de célula T ligações A / B (Tcra / B), mas não têm de CD4, ou moléculas de CD8. O defeito da morte programada de células B em conjunto com o aumento do nível de interleucina 10 (IL-10) resulta em hipergamaglobulinemia e um aumento na sobrevivência de linfócitos B autorreactivos. As conseqüências clínicas incluem acumulação excessiva de linfócitos no sangue e órgãos linfóides, aumento do risco de reações auto-imunes e crescimento tumoral.

Até à data, vários defeitos moleculares foram identificados, levando a desordem de apoptose e desenvolvimento de ALLS. Estas são mutações nos genes Fas, FasL, Caspase 8 e Caspaea 10.

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Sintomas síndrome linfoproliferativa autoimune

O ALPS é caracterizado por uma grande variabilidade no espectro das manifestações clínicas e da gravidade do curso, e a idade da manifestação clínica também pode flutuar dependendo da gravidade da sintomatologia. Há casos de estréia de manifestações auto-imunes na idade adulta, quando o ALPS foi diagnosticado. Manifestações da síndrome linfoproliferativa estão presentes desde o nascimento, sob a forma de aumento em todos os grupos de linfonodos (periféricos, intratorácicos, intra-abdominais), aumento do baço e muitas vezes também do fígado. O tamanho dos órgãos linfóides pode variar ao longo da vida, às vezes seu crescimento é notado em infecções intercorrentes. Os linfonodos têm consistência usual, às vezes denso; indolor. Existem casos de manifestações pronunciadas de síndrome hiperplásica, imitando linfoma, com aumento dos gânglios periféricos levando à deformação do pescoço, hiperplasia dos linfonodos intratorácicos até o desenvolvimento da síndrome de compressão e insuficiência respiratória. Infiltrados linfoides nos pulmões são descritos. No entanto, em muitos casos, as manifestações da síndrome hiperplásica não são tão dramáticas e permanecem despercebidas pelos médicos e pelos pais. O grau de severidade da esplenomegalia também é muito variável.

A gravidade do curso da doença é determinada principalmente por manifestações auto-imunes, que podem se desenvolver em qualquer idade. Na maioria das vezes, existem várias hemopatias imunológicas - neutropenia, trombocitopenia, anemia hemolítica, que podem ser combinadas sob a forma de citopenia de dois e três estágios. Pode haver um único episódio de citopenia imune, mas muitas vezes eles são crônicos ou recorrentes.

Do outro, podem ser observadas manifestações auto-imunes mais raras, hepatite auto-imune, artrite, sialadenite, doença inflamatória intestinal, eritema nodoso, paniculite, uveíte, síndrome de Guiltain-Barre. Além disso, pode haver  várias  erupções cutâneas, principalmente urticária, subfebril ou febre sem estar associada ao processo infeccioso.

Em pacientes com síndrome linfoproliferativa auto-imune, a incidência de tumores malignos aumentou em comparação com a população. São descritos casos de hemoblastose, linfomas e tumores sólidos (carcinoma do fígado, estômago).

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Formulários

Em 1999, foi proposta uma classificação de funcionamento da síndrome linfoproliferativa auto-imune com base no tipo de defeito da apoptose:

• ALP5 0 é a deficiência completa de CD95 resultante da mutação de nuLl homozigótica no gene Fas / CD95;
• ALPES I - um defeito de transmissão de sinal através do receptor Fas.
  • ALPS la é uma conseqüência de um defeito do receptor Fas (mutação heterozigótica no gene Fas);
  • ALPS lb é uma conseqüência de um defeito do ligando Fas (FasL), associado a uma mutação no gene correspondente - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic é uma consequência da mutação homozigótica recentemente identificada no gene FA5LG / CD178;
• ALPES II - defeito da sinalização intracelular (mutação no gene caspase 10 - ALPS IIa, no gene da caspase 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - defeito molecular não está estabelecido.

Tipo de herança

ALPS 0 tipo  - deficiência completa de CD95 - descrita em apenas alguns pacientes. Como os membros heterozigotos das famílias não possuem o fenótipo ALPS, foi proposta uma hipótese sobre o tipo de herança autossômica recessiva. No entanto, os dados não publicados sobre monitoramento familiar em que um paciente com ALPS 0 foi identificado não concordam totalmente com esta afirmação. Os cientistas descobriram que muitas mutações, se não todas, são dominantes e que, se forem homozigéticas, isso leva a um fenótipo mais pronunciado da doença.

Com  ALPS tipo I, o  tipo de herança é autossômico dominante, com penetrância incompleta e expressividade variável. Em particular, com ALPS1a, são descritos casos de homozigoticidade ou heterozigosidade combinada, em que várias mutações do gene Fas são determinadas em ambos os alelos. Estes casos foram caracterizados por um curso intenso com manifestação pré-natal ou neonatal (edema fetal, hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia). Além disso, uma correlação foi encontrada entre a gravidade da sintomatologia clínica e o tipo de mutação no gene Fas; Para uma mutação no domínio intracelular, um curso mais severo é característico. No total, mais de 70 pacientes com ALPS la estão descritos no mundo. A mutação FasL foi descrita pela primeira vez em um paciente com manifestações clínicas de lúpus eritematoso sistêmico e linfoproliferação crônica. Foi categorizado como ALPS lb, embora o fenótipo não atinja plenamente os critérios da síndrome linfoproliferativa auto-imune clássica (as células T duplo-negativas e a esplenomegalia estavam ausentes). A primeira mutação A247E homozigótica no gene FasL (domínio extracelular) foi recentemente descrita, em 2006, por Del-Rey M et al. Em um paciente com ALPS não-letal, o que indica o papel importante do domínio terminal de FasL C0OH na interação de Fas / FasL. Os autores propõem subgrutar ALPS Ic à classificação atual da síndrome linfoproliferativa auto-imune.

Tipo ALPS II  é herdada de forma autossómica recessiva, e muitos doentes com este tipo de doença foi observada ALPS clínica e imunológica típica incluindo anormal apoptose mediada por Fas em cuja aplicação envolve a caspase 8 (implicado nas primeiras fases de transdução de sinal intercelular ao nível da interacção TCR e BCR) e caspase 10 (envolvidos na cascata apoptótica ao nível de todos os receptores conhecidos que induzem apoptose de linfócitos).

Mais do que 30 pacientes foram identificados ALPS clínicos de severidade moderada, que incluíam hipergamaglobulinemia e um aumento do nível de células T duplamente negativos no sangue, os linfócitos activados de pacientes com o tipo III ALPS (assim chamada síndrome) mostrou activação normal de Fas via mediada in vitro, e não foram encontrados defeitos moleculares. Talvez, a causa da doença seja desordens de outras vias apoptóticas, mediadas, por exemplo, por Trail-R, DR3 ou DR6. De interesse é a observação de R. Qementi na detecção de mutação N252S no gene de perfuração (PRF1) em um paciente com tipo ALPS III, em que houve uma diminuição significativa na atividade NK. O autor indica que uma diferença significativa entre a frequência de detecção N252S em pacientes com cumes (2 de 25) e a frequência da sua detecção no grupo de controlo (1 de 330) sugere a sua associação com o desenvolvimento de ALPS na população italiana. Por outro lado, F. Rieux-Laucat observa que esta variante de mutação PRF1 foi detectada por ele em 18% de pacientes saudáveis e 10% de ALPS (dados não publicados). E, além disso, juntamente com o polimorfismo N252S, eles descobriram mutação Fas gene em um paciente com cumes e saúde do pai, o qual, de acordo com F.Rieux-Laucat, fala de uma mutação N252S heterozigotos não patogénico no gene da perforina descritos vários anteriormente R. Qementi em um paciente com ALPS (mutação Fas) e linfoma B de células grandes. Assim, a questão das causas da aparência do tipo ALPS III ainda está aberta hoje.

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Diagnósticos síndrome linfoproliferativa autoimune

Um dos sinais da síndrome linfoproliferativa pode ser linfocitose absoluta no sangue periférico e na medula óssea. O conteúdo dos linfócitos aumenta devido aos linfócitos B e T, em alguns casos - apenas à custa de uma das subpopulações,

Característica é um aumento no conteúdo do sangue periférico de linfócitos negativos duplos com o fenótipo CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Estas mesmas células são encontradas na medula óssea, nódulos linfáticos, infiltrados linfocíticos nos órgãos.

Expressão reduzida de CD95 (Fas-receptor) em linfócitos não é diagnóstico da síndrome linfoproliferativa auto-imune, como o seu nível pode permanecer na gama normal em alguns defeitos mutação Fas no domínio intracelular, e também em ALPS II e tipo III.

Um sinal típico de uma síndrome linfoproliferativa autoimune é hiperimunoglobulinemia, devido ao aumento do nível de ambas as classes de imunoglobulinas. O grau de aumento pode ser diferente.

Existem casos isolados de síndrome linfoproliferativa autoimune com hipoximunoglobulinemia, natureza que não foi esclarecida. A imunodeficiência é mais típica para pacientes com ALPS IIb, embora também seja descrita com o tipo ALPS 1a.

Em pacientes, vários auto-anticorpos podem ser detectados: anticorpos contra células sanguíneas, ANP, anticorpos contra anticorpos anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF anti-RNP, anticuerpos contra a coagulação do fator VIII.

Relatou o aumento dos níveis de triglicerídeos no soro em pacientes com síndrome linfoproliferativa autoimune; A natureza secundária da hipertrigliceridemia é sugerida devido ao aumento da produção de citoquinas que afetam o metabolismo lipídico, em particular, o fator de necrose tumoral (TNF). Um aumento significativo nos níveis de TNF é encontrado na maioria dos pacientes com síndrome linfoproliferativa autoimune. Em alguns pacientes, o nível de hipertrigliceridemia correlaciona-se com o curso da doença, aumentando com as exacerbações.

A necessidade de diagnósticos diferenciais com linfomas malignos causa indícios de uma biópsia aberta do nódulo linfático. O exame morfológico e imuno-histoquímico do linfonodo revela hiperplasia de zonas paracorísticas e, em alguns casos, folículos, infiltração de linfócitos T e B, imunoblastos e células plasmáticas. Em alguns casos, os histiócitos são encontrados. A estrutura do nódulo linfático, como regra, é preservada, em alguns casos pode ser um pouco apagada devido à infiltração de células misturadas pronunciadas.

Em pacientes submetidos a esplenectomia para hemopatias imunes crônicas, foi revelada infiltração linfóide mista, inclusive por células de uma população negativa dupla.

Um método específico para diagnosticar a síndrome linfoproliferativa autoimune é o estudo da apoptose de células mononucleares periféricas (PMN) in vitro, quando induzida com anticorpos monoclonais para o receptor Fas. Com ALPS, não há aumento no número de células apoptóticas quando o PMN é incubado com anticorpos anti-FasR.

Os métodos de diagnóstico molecular visam identificar mutações no Fas, caspase 8 e Caspase 10. Nos casos de apoptose PMN normal e a presença de um padrão fenotípico de ALPS, um estudo do gene FasL

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Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da síndrome linfoproliferativa auto-imune é realizado com as seguintes doenças:

• Doenças infecciosas (infecções virais, tuberculose, leishmaniose, etc.)
• Linfomas malignos.
• Linfohistiocitose hemofagocítica.
• Doenças de acumulação (doença de Gaucher).
• Sarcoidose.
• Linfadenopatia com conquista sistêmica de tecido conjuntivo.
• Outros estados de imunodeficiência (imunodeficiência variável geral, síndrome de Wiskott-Aldrich).

Tratamento síndrome linfoproliferativa autoimune

Com síndrome linfoproliferativa isolada, a terapia geralmente não é necessária, exceto em casos de hiperplasia grave com síndrome de compressão do mediastino, desenvolvimento de infiltrados linfóides em órgãos. Ao mesmo tempo, utiliza-se terapia imunossupressora (glucocorticóides, ciclosporina A, ciclofosfamida),

O tratamento das complicações auto-imunes é realizado de acordo com os princípios gerais da terapia das doenças correspondentes - com hemopatias prescrevem (metil) prednisolona numa dose de 1-2 mg / kg, ou no regime de terapia de pulso com a subsequente transição para doses de manutenção; com um efeito insuficiente ou instável, é utilizada uma combinação de corticosteróides com outros imunossupressores, por exemplo: micofenolato de mofetil, ciclosporina A, azatioprina, anticorpos monoclonais anti-CD20 (rituximab). A terapia com altas doses de imunoglobulina intravenosa (IVIG), como regra, dá um efeito insatisfatório ou instável. Em conexão com a propensão a um curso crônico ou recorrente, é necessária uma terapia de longa duração com doses de manutenção, que são selecionadas individualmente. Com efeito insuficiente da terapia com medicamentos, a necessidade de altas doses de drogas, esplenectomia pode ser efetiva.

No caso de um curso severo ou uma progressão previsível da doença, o transplante de células estaminais hematopoiéticas é indicado, mas a experiência de transplante na síndrome linfoproliferativa autoimune é limitada em todo o mundo.

Previsão

O prognóstico depende da gravidade do curso da doença, que é mais frequentemente determinada pela gravidade das manifestações auto-imunes. Em grave, resistente à terapia, as hemopatias, é provável um desfecho desfavorável.

Com a idade, a síndrome linfoproliferativa pode diminuir, mas isso não exclui o risco de manifestação de complicações auto-imunes severas. Em qualquer caso, um prognóstico adequado ajuda a desenvolver uma abordagem terapêutica ideal para cada paciente.

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