Síndrome linfoproliferativa autoimune

A síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS) é uma doença causada por defeitos congênitos na apoptose mediada por Fas. Foi descrita em 1995, mas desde a década de 1960 uma doença com fenótipo semelhante é conhecida como síndrome de Cana-Le-Smith.

A doença é caracterizada por linfoproliferação crônica não maligna e hipergamaglobulinemia, que podem estar combinadas com vários distúrbios autoimunes.

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Patogênese

A apoptose, ou morte celular fisiológica, é um dos mecanismos essenciais para a manutenção da homeostase do corpo. A apoptose se desenvolve como resultado da ativação de vários mecanismos de sinalização. A apoptose mediada pela ativação dos receptores Fas (CD95) durante sua interação com o ligante correspondente (ligante Fas, FasL) desempenha um papel especial na regulação do sistema hematopoiético e do sistema imunológico. O Fas está presente em várias células hematopoiéticas; a alta expressão do receptor Fas é característica de linfócitos ativados. O FasL é expresso principalmente por linfócitos T CD8+.

A ativação do receptor Fas envolve uma série de processos intracelulares sequenciais que resultam na desorganização do núcleo da célula, na desnaturação do DNA e em alterações na membrana celular, levando à sua desintegração em vários fragmentos, sem a liberação de enzimas lisossomais no ambiente extracelular e sem induzir inflamação. Diversas enzimas chamadas caspases, incluindo a caspase 8 e a caspase 10, participam da transmissão do sinal apoptótico para o núcleo.

A apoptose mediada por Fas desempenha um papel importante na eliminação de células com mutações somáticas, linfócitos autorreativos e linfócitos que cumpriram seu papel na resposta imune normal. A apoptose prejudicada de linfócitos T leva à expansão de células T ativadas, bem como dos chamados linfócitos T duplo-negativos, que expressam o receptor de células T com cadeias a/b (TCRa/b), mas não possuem moléculas CD4 nem CD8. A morte programada defeituosa de células B, em combinação com níveis elevados de interleucina 10 (IL-10), leva à hipergamaglobulinemia e ao aumento da sobrevida de linfócitos B autorreativos. As consequências clínicas incluem acúmulo excessivo de linfócitos no sangue e nos órgãos linfoides, aumento do risco de reações autoimunes e crescimento tumoral.

Até o momento, foram identificados diversos defeitos moleculares que levam à falha da apoptose e ao desenvolvimento de LLA. Trata-se de mutações nos genes Fas, FasL, caspase 8 e caspase 10.

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Sintomas síndrome linfoproliferativa autoimune.

ALPS é caracterizada por uma grande variabilidade no espectro de manifestações clínicas e gravidade do curso, e a idade da manifestação clínica também pode flutuar dependendo da gravidade dos sintomas. Há casos conhecidos do início de manifestações autoimunes na idade adulta, quando ALPS foi diagnosticado. Manifestações da síndrome linfoproliferativa estão presentes desde o nascimento na forma de um aumento em todos os grupos de linfonodos (periféricos, intratorácicos, intra-abdominais), um aumento no tamanho do baço e, frequentemente, do fígado. O tamanho dos órgãos linfoides pode mudar durante a vida, às vezes seu aumento é notado com infecções intercorrentes. Os linfonodos têm uma consistência normal, às vezes densa; indolor. Há casos conhecidos de manifestações graves de síndrome hiperplásica, imitando linfoma, com aumento de linfonodos periféricos, levando à deformação do pescoço, hiperplasia dos linfonodos intratorácicos até o desenvolvimento de síndrome de compressão e insuficiência respiratória. Infiltrados linfoides nos pulmões foram descritos. No entanto, em muitos casos, as manifestações da síndrome hiperplásica não são tão dramáticas e passam despercebidas por médicos e pais. O grau de esplenomegalia também é bastante variável.

A gravidade da doença é determinada principalmente por manifestações autoimunes que podem se desenvolver em qualquer idade. Na maioria das vezes, são encontradas diversas hemopatias imunológicas – neutropenia, trombocitopenia e anemia hemolítica – que podem se combinar na forma de citopenia de duas e três linhas. Um único episódio de citopenia imunológica pode ocorrer, mas frequentemente é crônico ou recorrente.

Outras manifestações autoimunes mais raras podem incluir hepatite autoimune, artrite, sialadenite, doença inflamatória intestinal, eritema nodoso, paniculite, uveíte e síndrome de Guiltain-Barré. Além disso, podem ser observadas diversas erupções cutâneas, principalmente urticária, febre baixa ou febre sem relação com um processo infeccioso.

Pacientes com síndrome linfoproliferativa autoimune apresentam maior incidência de tumores malignos em comparação à população em geral. Casos de hemoblastoses, linfomas e tumores sólidos (carcinoma de fígado e estômago) já foram descritos.

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Formulários

Em 1999, uma classificação de trabalho da síndrome linfoproliferativa autoimune foi proposta com base no tipo de defeito de apoptose:

• ALP5 0 - deficiência completa de CD95, resultante de uma mutação nula homozigótica (mutação homozigótica nuLl) no gene Fas/CD95;
• ALPS I - defeito na transdução do sinal através do receptor Fas.
  • Neste caso, a ALPS la é consequência de um defeito no receptor Fas (mutação heterozigótica no gene Fas);
  • ALPS lb é uma consequência de um defeito no ligante Fas (FasL) associado a uma mutação no gene correspondente - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic é o resultado de uma mutação homozigótica recentemente identificada no gene FA5LG/CD178;
• ALPS II - defeito na transmissão do sinal intracelular (mutação no gene da caspase 10 - ALPS IIa, no gene da caspase 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - defeito molecular não identificado.

Tipo de herança

ALPS tipo 0, uma deficiência completa de CD95, foi descrita em apenas alguns pacientes. Como membros heterozigotos da família não apresentam o fenótipo ALPS, um padrão de herança autossômica recessiva foi proposto. No entanto, dados não publicados de uma família com ALPS tipo 0 não são totalmente consistentes com essa suposição. Cientistas descobriram que muitas, se não todas, as mutações são dominantes e que, quando homozigotas, resultam em um fenótipo mais grave da doença.

Na ALPS tipo I, o padrão de herança é autossômico dominante, com penetrância incompleta e expressividade variável. Em particular, na ALPS1a, foram descritos casos de homozigose ou heterozigose combinada, nos quais várias mutações do gene Fas são determinadas em ambos os alelos. Esses casos foram caracterizados por um curso grave com manifestação pré-natal ou neonatal (hidropisia fetal, hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia). Além disso, foi encontrada uma correlação entre a gravidade dos sintomas clínicos e o tipo de mutação no gene Fas; um curso mais grave é característico de uma mutação no domínio intracelular. No total, mais de 70 pacientes com ALPS la foram descritos em todo o mundo. A mutação FasL foi descrita pela primeira vez em um paciente com manifestações clínicas de lúpus eritematoso sistêmico e linfoproliferação crônica. Foi categorizada como ALPS lb, embora o fenótipo não atendesse totalmente aos critérios para a síndrome linfoproliferativa autoimune clássica (células T duplo-negativas e esplenomegalia estavam ausentes). A primeira mutação homozigótica A247E no gene FasL (domínio extracelular) foi descrita recentemente, em 2006, por Del-Rey M et al. em um paciente com ALPS não letal, o que indica um papel importante do domínio terminal do FasL C0OH na interação Fas/FasL. Os autores propõem incluir o subgrupo ALPS Ic na classificação atual da síndrome linfoproliferativa autoimune.

ALPS tipo II é herdada de forma autossômica recessiva, e muitos pacientes com esse tipo de doença apresentam ALPS clínica e imunológica típica, incluindo apoptose mediada por Fas prejudicada, na implementação da qual tanto a caspase 8 (envolvida nos estágios iniciais da sinalização intercelular no nível das interações TCR e BCR) quanto a caspase 10 (envolvida na cascata apoptótica no nível de todos os receptores conhecidos que induzem a apoptose de linfócitos) estão envolvidas.

Mais de 30 pacientes apresentaram quadro clínico moderado de ALPS, incluindo hipergamaglobulinemia e níveis elevados de células T duplo-negativas no sangue, e linfócitos ativados de pacientes com ALPS tipo III (como essa síndrome foi denominada) apresentaram ativação normal da via mediada por Fas in vitro, e nenhum defeito molecular foi encontrado. É possível que a doença seja causada por distúrbios em outras vias apoptóticas, como aquelas mediadas por Trail-R, DR3 ou DR6. De interesse é a observação por R. Qementi da mutação N252S no gene da perforina (PRF1) em um paciente com ALPS tipo III, que apresentou diminuição significativa na atividade NK. O autor observa que a diferença significativa entre a frequência de detecção de N252S em pacientes com ALPS (2 de 25) e a frequência de sua detecção no grupo controle (1 de 330) sugere sua conexão com o desenvolvimento de ALPS na população italiana. Por outro lado, F. Rieux-Laucat observa que detectou essa variante da mutação PRF1 em 18% dos indivíduos saudáveis e em 10% dos pacientes com ALPS (dados não publicados). Além disso, juntamente com o polimorfismo N252S, ele encontrou uma mutação do gene Fas em um paciente com ALPS e seu pai saudável, o que, segundo F. Rieux-Laucat, indica a não patogenicidade da mutação heterozigótica N252S no gene da perforina, descrita anteriormente por R. Qementi em um paciente com ALPS (mutação Fas) e linfoma B de grandes células. Assim, a questão das causas da ALPS tipo III permanece em aberto até hoje.

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Diagnósticos síndrome linfoproliferativa autoimune.

Um dos sinais da síndrome linfoproliferativa pode ser a presença absoluta de linfócitos no sangue periférico e na medula óssea. O conteúdo de linfócitos aumenta devido aos linfócitos B e T, em alguns casos, apenas devido a uma das subpopulações.

Um aumento no conteúdo de linfócitos duplo-negativos com fenótipo CD3+CD4-CD8-TCRa/b no sangue periférico é característico. Essas mesmas células são encontradas na medula óssea, nos linfonodos e nos infiltrados linfocitários dos órgãos.

A diminuição da expressão de CD95 (receptor Fas) nos linfócitos não é critério diagnóstico para síndrome linfoproliferativa autoimune, pois seu nível pode permanecer dentro da normalidade em alguns defeitos de Fas com mutação no domínio intracelular, bem como nos ALPS tipos II e III.

Um sinal típico da síndrome linfoproliferativa autoimune é a hiperimunoglobulinemia, causada por um aumento nos níveis de todas as classes de imunoglobulinas e de algumas delas. O grau de aumento pode variar.

Existem casos isolados de síndrome linfoproliferativa autoimune com hipoimunoglobulinemia, cuja natureza não é clara. A imunodeficiência é mais típica em pacientes com ALPS IIb, embora também tenha sido descrita na ALPS tipo 1a.

Os pacientes podem ter vários autoanticorpos: anticorpos para células sanguíneas, FNA, anticorpos para DNA nativo, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, anticorpos para fator VIII de coagulação.

Níveis séricos elevados de triglicerídeos foram relatados em pacientes com síndrome linfoproliferativa autoimune; acredita-se que a hipertrigliceridemia seja secundária ao aumento da produção de citocinas que afetam o metabolismo lipídico, particularmente o fator de necrose tumoral (TNF). Aumentos significativos nos níveis de TNF são encontrados na maioria dos pacientes com síndrome linfoproliferativa autoimune. Em alguns pacientes, os níveis de hipertrigliceridemia se correlacionam com o curso da doença, aumentando durante as exacerbações.

A necessidade de diagnóstico diferencial com linfomas malignos determina as indicações para biópsia aberta do linfonodo. O exame morfológico e imuno-histoquímico do linfonodo revela hiperplasia das zonas paracorticais e, em alguns casos, dos folículos, infiltração por linfócitos T e B, imunoblastos e plasmócitos. Em alguns casos, são encontrados histiócitos. A estrutura do linfonodo geralmente está preservada; em alguns casos, pode estar um pouco apagada devido à infiltração celular mista pronunciada.

Em pacientes submetidos à esplenectomia por hematopatias imunes crônicas, é detectada infiltração linfoide mista, incluindo células da população duplo-negativa.

Um método específico para o diagnóstico da síndrome linfoproliferativa autoimune é o estudo da apoptose de células mononucleares periféricas (PMN) do paciente in vitro, com indução por anticorpos monoclonais para o receptor Fas. Na ALPS, não há aumento no número de células apoptóticas quando as PMN são incubadas com anticorpos anti-FasR.

Os métodos de diagnóstico molecular visam identificar mutações nos genes Fas, caspase 8 e caspase 10. Em caso de resultados normais de apoptose de PMN e presença de um quadro fenotípico de ALPS, o estudo do gene FasL é indicado.

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Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da síndrome linfoproliferativa autoimune é realizado com as seguintes doenças:

• Doenças infecciosas (infecções virais, tuberculose, leishmaniose, etc.)
• Linfomas malignos.
• Linfo-histiocitose hemofagocítica.
• Doenças de armazenamento (doença de Gaucher).
• Sarcoidose.
• Linfadenopatia em invasões sistêmicas do tecido conjuntivo.
• Outros estados de imunodeficiência (imunodeficiência comum variável, síndrome de Wiskott-Aldrich).

Tratamento síndrome linfoproliferativa autoimune.

Na síndrome linfoproliferativa isolada, a terapia geralmente não é necessária, exceto em casos de hiperplasia grave com síndrome de compressão mediastinal e desenvolvimento de infiltrados linfoides em órgãos. Nesse caso, utiliza-se terapia imunossupressora (glicocorticoides, ciclosporina A, ciclofosfamida).

O tratamento das complicações autoimunes é realizado de acordo com os princípios gerais da terapia das doenças correspondentes - no caso de hemopatias, a (metil)prednisolona é prescrita na dose de 1-2 mg/kg, ou em modo de pulsoterapia com subsequente transição para doses de manutenção; em caso de efeito insuficiente ou instável, utiliza-se uma combinação de corticosteroides com outros imunossupressores, por exemplo: micofenolato de mofetila, ciclosporina A, azatioprina, anticorpos monoclonais anti-CD20 (rituximabe). A terapia com altas doses de imunoglobulina intravenosa (IVIG), como regra, produz um efeito insatisfatório ou instável. Devido à tendência à evolução crônica ou recorrente, é necessária uma terapia de longo prazo com doses de manutenção, selecionadas individualmente. Em caso de efeito insuficiente da terapia medicamentosa, necessidade de altas doses de medicamentos, a esplenectomia pode ser eficaz.

Em caso de curso grave ou progressão prevista da doença, o transplante de células-tronco hematopoiéticas é indicado; no entanto, a experiência com transplante na síndrome linfoproliferativa autoimune é limitada em todo o mundo.

Previsão

O prognóstico depende da gravidade da doença, que na maioria das vezes é determinada pela gravidade das manifestações autoimunes. Em hemopatias graves e resistentes à terapia, é provável um desfecho desfavorável.

Com a idade, a gravidade da síndrome linfoproliferativa pode diminuir, mas isso não exclui o risco de manifestação de complicações autoimunes graves. De qualquer forma, um prognóstico adequado ajuda a desenvolver uma abordagem terapêutica ideal para cada paciente.

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