Síndrome hiper IgM autossómica recessiva: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

Síndrome de hiper IgM autossômica recessiva associada à deficiência de citidina desaminase ativadora (HIGM2)

Após a descoberta da base molecular da síndrome de hiper-IgM ligada ao cromossomo X, surgiram descrições de pacientes do sexo masculino e feminino com expressão normal de CD40L, maior suscetibilidade a infecções bacterianas, mas não oportunistas, e, em algumas famílias, um padrão de herança autossômica recessiva. Em 2000, Revy et al. publicaram os resultados de um estudo com um grupo de pacientes com síndrome de hiper-IgM, que revelou uma mutação no gene que codifica a citidina desaminase induzível por ativação (AICDA).

O gene da citidina desaminase induzível por ativação (AICDA), localizado no cromossomo 12p13, consiste em 5 éxons e codifica uma proteína composta por 198 aminoácidos. Mutações, mais frequentemente homozigotas, raramente heterozigotas, são encontradas predominantemente no éxon 3.

AID pertence à família das citidina desaminases. AID é uma enzima de edição de RNA que atua em um ou mais substratos de RNA mensageiro. No entanto, evidências convincentes de uma ação direta da citidina desaminase no DNA foram obtidas recentemente. Seguindo esse modelo, foi proposto que a AID converte desoxicitidina (dC) em desoxiuridina (dU) em uma fita de DNA. Sabe-se agora que a AID requer interação com coenzima(s) específica(s) para induzir a recombinação de troca de classe. Também foi demonstrado que o bloqueio para a recombinação de troca de classe ocorre antes das quebras de DNA de fita dupla na região de troca mu. Assim, o mecanismo preciso da função da AID não é bem compreendido, embora um papel importante para essa enzima na recombinação de troca de classe de imunoglobulinas e na hipermutação somática seja evidente.

Sintomas

Pacientes com deficiência de AID apresentam-se na primeira infância, com um quadro clínico dominado por infecções bacterianas recorrentes dos tratos respiratório e gastrointestinal. No entanto, devido a um fenótipo clínico mais brando, devido à ausência de infecções oportunistas nesse grupo de pacientes, muitos deles são diagnosticados com imunodeficiência após os 20 anos de idade. Semelhantemente aos pacientes com mutação no CD40, os pacientes com deficiência de AID apresentam níveis significativamente reduzidos de IgG e IgA e IgM normal ou elevado. Anticorpos IgG específicos para antígenos proteicos dependentes de T estão ausentes, enquanto as isohemoaglutininas IgM estão presentes.

^{As contagens de linfócitos B CD19+} e células B de memória CD27 ⁺ são normais, e a imunidade das células T geralmente está preservada. O achado clínico característico nesses pacientes é a hiperplasia linfoide, com centros germinativos gigantes constituídos por linfócitos B em proliferação, expressando simultaneamente IgM, IgD e CD38.

Diagnóstico

O diagnóstico de deficiência de AID deve ser suspeitado em pacientes com níveis séricos anormais de imunoglobulina consistentes com síndrome de hiper-IgM, em combinação com expressão normal do ligante CD40 e incapacidade dos linfócitos do sangue periférico, quando estimulados in vitro com anti-CD40 e linfocinas, de produzir classes de imunoglobulina diferentes de IgM. A confirmação molecular do diagnóstico só pode ser alcançada pela detecção de uma mutação no gene AID.

Tratamento

A terapia de reposição regular com imunoglobulina intravenosa (400-600 mg/kg/mês) reduz a frequência de manifestações infecciosas, mas não afeta a hiperplasia linfoide.

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