Síndrome de hiper-IgM associada à deficiência de CD40 (HIGM3): sintomas, tratamento

A variante autossômica recessiva associada à deficiência de CD40 (HIGM3) é uma forma rara da síndrome de hiper-IgM (HIGM3) com herança autossômica recessiva, descrita até o momento em apenas 4 pacientes de 3 famílias não relacionadas. A molécula CD40 é um membro da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral, expressa constitutivamente na superfície de linfócitos B, fagócitos mononucleares, fibras dendríticas e células epiteliais ativadas.

Células T ativadas expressam CD40L, que se liga ao CD40 nas células B, sinalizando às células B para sintetizarem proteínas/enzimas necessárias para a troca de classe de imunoglobulinas e hipermutação somática. A ligação ao CD40 desencadeia um sinal que aumenta a expressão de B7 pelas células B. A interação de B7 com as moléculas de superfície das células T CD28 e CTLA-4 resulta na inclusão de um sinal coestimulatório adicional para a ativação das células T. Embora a transdução de sinal mediada por ligante de CD40 em células T permaneça controversa, há evidências experimentais de que a coestimulação de células T após a interação CD40-ligante é necessária para a ativação direta das células T por meio da fosforilação dependente de tirosina de proteínas celulares, incluindo PLC-γ.

Entretanto, o par de receptores intracelulares para o ligante CD40 em linfócitos CD4+ é desconhecido.

Sintomas

Assim como pacientes com deficiência do ligante CD40, pacientes com mutações no CD40 desenvolvem a doença na primeira infância, com manifestações clínicas graves, incluindo infecções oportunistas, déficit de crescimento e desenvolvimento físico, que lembram a imunodeficiência combinada. A ativação insuficiente de monócitos e células dendríticas na ausência de CD40 pode explicar o desenvolvimento de infecções oportunistas em pacientes com deficiência de CD40 e CD40L.

Pacientes com deficiência de CD40 identificados até o momento apresentam ausência completa da expressão de CD40 na superfície de linfócitos B e monócitos. A estimulação in vitro de linfócitos B com anticorpos anti-CD40 e IL-10 não induz a síntese de IgA e IgG, em contraste com a forma ligada ao cromossomo X da síndrome de hiper-IgM. Assim como os pacientes com XHIGM, os pacientes com deficiência de CD40 apresentam um número reduzido de linfócitos B de memória IgD CD27+.

Tratamento

O tratamento inclui terapia de reposição com imunoglobulina intravenosa a cada 3-4 semanas, profilaxia contra infecção por Pneumocystis carinii e manutenção do estado nutricional normal. O transplante de células-tronco da medula óssea provavelmente será menos eficaz, pois restaurará a expressão de CD40 apenas em linhagens celulares derivadas de células-tronco hematopoiéticas, o que não ocorrerá em outras células cuja função normal também depende da expressão de CD40 nelas.

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