Síndrome neoplásica endócrina múltipla tipo I

A síndrome neoplásica endócrina múltipla, ou NEM tipo I (adenomatose endócrina múltipla tipo I, síndrome de Wermer), é uma doença hereditária caracterizada por tumores nas glândulas paratireoides, pâncreas e hipófise. As manifestações clínicas são expressas por hiperparasitismo e hipercalcemia assintomática. Para determinar os portadores da doença, é necessário estudar o genoma do paciente.

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Causas da síndrome MEN tipo I

A MEN I é provavelmente causada por mutações em um gene supressor tumoral. Este gene codifica a proteína menina, que regula a proliferação celular.

Cerca de 40% dos casos de MEN I envolvem tumores de três glândulas: paratireoide, pâncreas e hipófise. Quase todas as combinações de tumores e sintomas descritos abaixo são possíveis. Um paciente com mutação no gene MEN I e um paciente com um tumor MEN I correm o risco de desenvolver um tumor no futuro. A idade de início da doença varia de 4 a 81 anos, mas o pico ocorre em mulheres na faixa dos 20 anos e em homens na faixa dos 30 anos. As mulheres são afetadas duas vezes mais que os homens.

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Sintomas da síndrome MEN tipo I

O quadro clínico da doença depende dos elementos glandulares afetados.

Formulários

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Paratireoide

O hiperparatireoidismo está presente em 90% dos casos. A manifestação mais comum é a hipercalcemia assintomática: cerca de 25% dos pacientes sofrem de nefrolitíase ou litíase tubulomedular. Em contraste com os casos esporádicos de hiperparatireoidismo, a hiperplasia difusa ou os adenomas múltiplos são mais comuns do que os adenomas solitários.

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Pâncreas

Tumores nas ilhotas pancreáticas são observados em 30 a 74% dos casos dessa síndrome. Os tumores geralmente são multicêntricos, sendo comuns hiperplasia difusa ou adenomas múltiplos. Em 30% dos casos, os tumores nas ilhotas pancreáticas são malignos, com tendência à metástase. Tumores malignos nas ilhotas pancreáticas causados por NEM tipo I são mais frequentemente benignos do que tumores malignos incidentais nas ilhotas pancreáticas.

Cerca de 40% dos tumores nas ilhotas pancreáticas originam-se de células P e são tumores secretores de insulina, caracterizados por hipoglicemia persistente. Os tumores celulares são mais comuns em pacientes com menos de 40 anos. Os 60% restantes são elementos extracelulares e ocorrem em pessoas com mais de 40 anos. Os tumores extracelulares têm maior probabilidade de serem malignos.

A maioria dos tumores das ilhotas pancreáticas secreta polipeptídeo pancreático, cuja significância clínica é desconhecida. A gastrina é secretada extracelularmente pelos tumores (o aumento da secreção de gastrina na NEM I origina-se do duodeno). O aumento da secreção de gastrina aumenta a acidez gástrica, o que pode inativar a lipase pancreática, causando diarreia e esteatorreia. O aumento da secreção de gastrina também leva a úlceras pépticas em mais de 50% dos pacientes com síndrome de NEM I. As úlceras são geralmente múltiplas e de localização atípica, sendo comuns sangramento significativo e perfuração da úlcera. A úlcera péptica pode ser incurável e complicada. Entre os pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison, 20-60% têm síndrome de NEM I.

Diarreia secretora grave pode se desenvolver e causar depleção de fluidos e eletrólitos em tumores extracelulares. Esse complexo, denominado síndrome das fezes aquosas, hipocalemia e acloridria (cólera pancreática), tem sido atribuído a polipeptídeos intestinais vasoativos, embora outros hormônios ou secretagogos (incluindo prostaglandinas) possam estar envolvidos. Aumento da secreção de glucagon, somatostatina, cromogranina ou calcitonina, secreção ectópica de ACTH (causando síndrome de Cushing) e hipersecreção do hormônio liberador do hormônio do crescimento (causando acromegalia) são ocasionalmente observados em tumores extracelulares.

Pituitária

Tumores hipofisários ocorrem em 15% a 42% dos pacientes com síndrome de NEM I. Vinte e cinco a 90% são prolactinomas. Cerca de 25% dos tumores hipofisários secretam hormônio do crescimento ou hormônio do crescimento e prolactina. Os pacientes apresentam acromegalia, cujo quadro clínico é indistinguível do da acromegalia esporádica. Cerca de 3% dos tumores secretam ACTH, causando a síndrome de Cushing. Os demais são não funcionais. A extensão local do tumor pode resultar em distúrbios visuais, cefaleia e hipopituitarismo.

Outros sintomas

Adenomas e hiperplasia adenomatosa das glândulas tireoide e suprarrenais são ocasionalmente observados em pacientes com síndrome de NEM I. Como resultado, a secreção hormonal raramente é prejudicada, e a importância dessas anormalidades é incerta. Tumores carcinoides, especialmente aqueles que surgem no intestino anterior embrionário, são raros. Múltiplos lipomas subcutâneos e viscerais também podem ocorrer.

Diagnósticos da síndrome MEN tipo I

Para diagnosticar a doença, são utilizados exames de sangue para detecção de hormônios e diversos tipos de exames.

Pacientes com tumores de paratireoide, pâncreas e hipófise, especialmente aqueles com histórico familiar de endocrinopatia, devem ser submetidos a avaliação clínica para outros tumores de NEM I. Essa avaliação inclui perguntas sobre sintomas de úlcera péptica, diarreia, nefrolitíase, hipoglicemia e hipopituitarismo; verificação de defeitos, galactorreia em mulheres e sinais de acromegalia e lipomas subcutâneos; e dosagem de cálcio sérico, hormônio da paratireoide (PTH) não complicado, gastrina e prolactina.

Estudos laboratoriais ou radiológicos adicionais devem ser realizados se os resultados dos exames de triagem sugerirem anormalidades endócrinas associadas à síndrome MEN I. A secreção de insulina pelas células tumorais pancreáticas é diagnosticada pela detecção de hipoglicemia em jejum com níveis plasmáticos elevados de insulina.

Tumores extracelulares secretores de gastrina do pâncreas e duodeno são diagnosticados por níveis plasmáticos basais elevados de gastrina, níveis elevados de gastrina em resposta à infusão de Ca e aumentos paradoxais nos níveis de gastrina após infusão de secretina. Níveis basais elevados de polipeptídeos pancreáticos ou gastrina, ou uma resposta exagerada desses hormônios a refeições padrão, podem ser um sinal precoce de envolvimento pancreático. TC ou RM podem ser úteis na localização do tumor. Como esses tumores costumam ser pequenos e difíceis de localizar, outros exames de imagem (p. ex., cintilografia com somatostatina, ultrassonografia endoscópica, ultrassonografia intraoperatória) devem ser utilizados.

A acromegalia é diagnosticada por níveis elevados de hormônio do crescimento que não são suprimidos pela administração de glicose e níveis elevados de fator de crescimento semelhante à insulina 1 no plasma.

Em pacientes com 2 ou mais distúrbios endócrinos associados à síndrome MEN I que não sejam parentes (casos índice), o sequenciamento direto de DNA do gene da síndrome MEN I identifica a mutação característica em 80% a 90% dos casos. Se o caso índice for detectado, recomenda-se que parentes de primeiro grau sejam submetidos a testes genéticos ou clínicos. Testes clínicos anuais são necessários para parentes de primeiro grau que apresentem resultados positivos nos testes clínicos. Indivíduos com sintomas mínimos que não foram submetidos a testes genéticos ou nos quais os testes do caso índice não revelam a mutação característica devem ser submetidos a testes anuais.

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Tratamento da síndrome MEN tipo I

O tratamento de lesões da paratireoide e da hipófise é principalmente cirúrgico. Tumores nas ilhotas pancreáticas são mais difíceis de tratar porque as lesões costumam ser pequenas e difíceis de localizar, e frequentemente apresentam múltiplos focos. Se um único tumor não for encontrado, a pancreatectomia total pode ser necessária para controlar adequadamente o choque insulínico. O diazóxido pode ser um adjuvante útil no tratamento da hipoglicemia; a estreptozocina e outros medicamentos citotóxicos podem melhorar os sintomas tumorais, reduzindo a carga tumoral.

O tratamento de tumores extracelulares secretores de gastrina é complexo. É necessário tentar localizar e remover o tumor. Se a localização não for possível, um inibidor da bomba de prótons frequentemente alivia o curso da úlcera. Com a disponibilidade desses medicamentos, a necessidade de gastrectomia é extremamente rara.

A octreotida, um análogo da somatostatina, pode bloquear a secreção hormonal de tumores pancreáticos não secretores de gastrina e é bem tolerada, especialmente quando administrada como uma preparação de ação prolongada a cada 4 semanas. O tratamento paliativo de tumores pancreáticos metastáticos inclui embolização da artéria hepática e interferon-α (em combinação com octreotida).