Síndrome da resposta inflamatória sistémica e sépsis

A inflamação é uma reação protetora típica a danos locais. A evolução das concepções sobre a natureza da inflamação reflete, em grande parte, o desenvolvimento de conceitos biológicos gerais fundamentais sobre a resposta do corpo aos efeitos de fatores danosos. A generalização de novos dados nos permitiu alcançar um nível qualitativamente novo de compreensão da inflamação como um processo patológico geral subjacente à patogênese de muitas condições críticas, incluindo sepse, queimaduras graves e traumas mecânicos, pancreatite destrutiva, etc.

O conteúdo principal dos conceitos modernos de inflamação

A inflamação tem natureza adaptativa, causada pela reação dos mecanismos de defesa do corpo a danos locais. Os sinais clássicos de inflamação local – hiperemia, aumento da temperatura local, inchaço, dor – estão associados a:

• reestruturação morfofuncional das células endoteliais das vênulas pós-capilares,
• coagulação do sangue nas vênulas pós-capilares,
• adesão e migração transendotelial de leucócitos,
• ativação do complemento,
• cininogênese,
• dilatação das arteríolas,
• degranulação de mastócitos.

Um lugar especial entre os mediadores da inflamação é ocupado pela rede de citocinas, que controla os processos de implementação da reatividade imunológica e inflamatória. Os principais produtores de citocinas são células T e macrófagos ativados, bem como, em graus variados, outros tipos de leucócitos, endotelócitos de vênulas pós-capilares, trombócitos e vários tipos de células estromais. As citocinas atuam principalmente no foco da inflamação e nos órgãos linfoides reativos, desempenhando, em última análise, uma série de funções protetoras.

Mediadores em pequenas quantidades são capazes de ativar macrófagos e plaquetas, estimulando a liberação de moléculas de adesão do endotélio e a produção do hormônio do crescimento. A reação de fase aguda em desenvolvimento é controlada pelos mediadores pró-inflamatórios interleucinas IL-1, IL-6, IL-8 e TNF, bem como seus antagonistas endógenos, como IL-4, IL-10 e IL-13, receptores solúveis para TNF, chamados mediadores anti-inflamatórios. Em condições normais, a manutenção do equilíbrio entre mediadores pró e anti-inflamatórios cria os pré-requisitos para a cicatrização de feridas, a destruição de microrganismos patogênicos e a manutenção da homeostase. As alterações adaptativas sistêmicas na inflamação aguda incluem:

• reatividade ao estresse do sistema neuroendócrino,
• febre,
• a liberação de neutrófilos na circulação a partir dos depósitos vasculares e da medula óssea,
• aumento da leucopoiese na medula óssea,
• hiperprodução de proteínas de fase aguda no fígado,
• desenvolvimento de formas generalizadas de resposta imune.

A concentração normal de citocinas pró-inflamatórias essenciais no sangue geralmente não excede 5-10 pg/ml. Em caso de inflamação local grave ou falha dos mecanismos que limitam seu curso, algumas das citocinas – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, γ-INF – podem entrar na circulação sistêmica, exercendo efeitos a longa distância além do foco primário. Nesses casos, seu conteúdo no sangue pode exceder os valores normais em dezenas e até centenas de vezes. Quando os sistemas reguladores são incapazes de manter a homeostase, os efeitos destrutivos das citocinas e outros mediadores começam a dominar, o que leva à diminuição da permeabilidade e da função do endotélio capilar, ao aparecimento da síndrome da coagulação intravascular disseminada (CID), à formação de focos distantes de inflamação sistêmica e ao desenvolvimento de disfunção orgânica. Os fatores humorais secundários da inflamação sistêmica incluem praticamente todas as substâncias endógenas biologicamente ativas conhecidas: enzimas, hormônios, produtos metabólicos e reguladores (mais de 200 substâncias biologicamente ativas no total).

Os efeitos combinados dos mediadores formam a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS).

Três etapas principais começaram a ser distinguidas em seu desenvolvimento.

Estágio 1. Produção local de citocinas em resposta à infecção

Um lugar especial entre os mediadores inflamatórios é ocupado pela rede de citocinas, que controla os processos de implementação da reatividade imunológica e inflamatória. Os principais produtores de citocinas são células T e macrófagos ativados, bem como, em graus variados, outros tipos de leucócitos, endotelócitos de vênulas pós-capilares (PCV), trombócitos e vários tipos de células estromais. As citocinas atuam principalmente no foco da inflamação e no território dos órgãos linfoides reativos e, em última análise, desempenham uma série de funções protetoras, participando dos processos de cicatrização de feridas e da proteção das células do corpo contra microrganismos patogênicos.

Estágio 2: Liberação de pequenas quantidades de citocinas na circulação sistêmica

Pequenas quantidades de mediadores são capazes de ativar macrófagos, plaquetas, a liberação de moléculas de adesão do endotélio e a produção do hormônio do crescimento. A reação de fase aguda em desenvolvimento é controlada por mediadores pró-inflamatórios (interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, fator de necrose tumoral (TNF), etc.) e seus antagonistas endógenos, como IL-4, IL-10, IL-13, receptores solúveis para TNF, etc., que são chamados de mediadores anti-inflamatórios. Ao manter um equilíbrio e relações controladas entre mediadores pró- e anti-inflamatórios em condições normais, são criados pré-requisitos para a cicatrização de feridas, destruição de microrganismos patogênicos e manutenção da homeostase. Alterações adaptativas sistêmicas durante a inflamação aguda incluem reatividade ao estresse do sistema neuroendócrino, febre, liberação de neutrófilos na circulação a partir de depósitos vasculares e da medula óssea, aumento da leucopoiese na medula óssea, hiperprodução de proteínas de fase aguda no fígado e o desenvolvimento de formas generalizadas de resposta imune.

Estágio 3. Generalização da reação inflamatória

Em caso de inflamação grave ou sua falha sistêmica, alguns tipos de citocinas TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, fator de crescimento transformador β e IFN-γ (em infecções virais) podem penetrar na circulação sistêmica e acumular-se em quantidades suficientes para implementar seus efeitos a longa distância. Em caso de incapacidade dos sistemas reguladores de manter a homeostase, os efeitos destrutivos das citocinas e outros mediadores começam a dominar, o que leva à permeabilidade e função prejudicadas do endotélio capilar, ao aparecimento da síndrome DIC, à formação de focos distantes de inflamação sistêmica e ao desenvolvimento de disfunção de um ou vários órgãos. Quaisquer distúrbios na homeostase que possam ser percebidos pelo sistema imunológico como prejudiciais ou potencialmente prejudiciais podem aparentemente também atuar como fatores de dano sistêmico.

Nesta fase da síndrome SVR, do ponto de vista da interação de mediadores pró e anti-inflamatórios, é possível distinguir condicionalmente dois períodos.

O primeiro período inicial é um período de hiperinflamação, caracterizado pela liberação de concentrações extremamente altas de citocinas pró-inflamatórias, óxido nítrico, que é acompanhado pelo desenvolvimento de choque e formação precoce da síndrome de falência múltipla de órgãos (SMO). No entanto, já neste ponto, ocorre a liberação compensatória de citocinas anti-inflamatórias, e a taxa de sua secreção e concentração no sangue e nos tecidos aumenta gradualmente, com uma diminuição paralela no conteúdo de mediadores inflamatórios. Desenvolve-se uma resposta anti-inflamatória compensatória, combinada com uma diminuição na atividade funcional das células imunocompetentes – um período de "paralisia imunológica". Em alguns pacientes, devido à determinação genética ou à reatividade alterada por fatores ambientais, a formação de uma reação anti-inflamatória estável é imediatamente registrada.

As diferenças fundamentais entre a inflamação sistêmica e a inflamação "clássica" se expressam no desenvolvimento de uma reação sistêmica à alteração primária. Nesse caso, os mecanismos pró-inflamatórios perdem sua função protetora de localizar fatores de dano e se tornam, eles próprios, a principal força motriz do processo patológico.

O acúmulo de mediadores pró-inflamatórios no sangue e as alterações clínicas que o acompanham são considerados SIRS. A formalização de ideias sobre a natureza da inflamação na forma de SIRS foi, até certo ponto, acidental; o conceito de síndrome da sepse foi introduzido na tentativa de definir com mais precisão um grupo de pacientes com sepse durante ensaios clínicos. O próximo passo foi decisivo: trabalhando na tarefa de definir sepse, a conferência de consenso de 1991 do Colégio Americano de Médicos Torácicos/Society Critical Care Medicine, com base em pesquisas fundamentais no campo da inflamação, formulou o conceito de SIRS, enfatizando sua não especificidade.

Patogênese da sepse

Uma definição figurativa da patogênese da sepse foi formulada por IV Davydovsky na década de 1930: “Uma doença infecciosa é um reflexo peculiar da atividade bilateral; não tem nada em comum com a intoxicação banal ou com um ataque de um “agressor” usando substâncias tóxicas.

As causas da infecção devem ser buscadas na fisiologia do organismo, e não na fisiologia do micróbio."

No século XXI (2001), essa definição foi refletida no conceito PIRO, que sugere quatro elos na patogênese da sepse: predisposição, incluindo vários fatores genéticos (polimorfismo genético dos receptores Toll-like, polimorfismo da codificação dos genes IL-1, TNF, CD14, etc.), presença de doenças concomitantes, imunossupressão, fator idade, infecção, fatores de patogenicidade, localização da lesão, resposta do organismo à infecção - síndrome SVR e disfunção orgânica.

Conceito PIRO

Fator	Característica
Predisposição	Idade, fatores genéticos, doenças concomitantes, tratamento imunossupressor, etc.
Infecção (infecção)	Localização da fonte do patógeno da infecção
Resposta	Manifestações clínicas do processo infeccioso (como temperatura corporal, frequência cardíaca, grau de leucocitose, concentração de procalcitonina, proteína C reativa)
Disfunção orgânica	A escala S0FA é usada para avaliar o grau de disfunção orgânica.

Estudos experimentais dos mecanismos fisiopatológicos do desenvolvimento da sepse no final do século XX levaram à conclusão de que a disfunção de múltiplos órgãos na sepse é uma consequência da produção precoce e excessiva de citocinas pró-inflamatórias (“excesso de SIRS”) em resposta à infecção, mas as falhas da terapia anticitocina colocaram esse conceito em questão.

O “novo” conceito fisiopatológico (“teoria do caos”, J Marshall, 2000) sugere uma variedade de mecanismos pró e anti-inflamatórios interativos “A base da resposta inflamatória sistêmica não é apenas e não tanto a ação de mediadores pró e anti-inflamatórios, mas interações multissistêmicas oscilatórias, a síndrome da resposta inflamatória sistêmica na sepse não é uma reação monótona, mas uma sinfonia do caos”, e “o determinante da gravidade da sepse é um desequilíbrio na imunidade e depressão de todos os mecanismos endógenos de defesa anti-infecciosa”.

A ativação da inflamação sistêmica na sepse começa com a ativação dos macrófagos. O mediador entre o macrófago e o microrganismo (infectador) são os chamados receptores Toll-like (TLR), cujos subtipos interagem com os fatores de patogenicidade de um determinado grupo de patógenos (por exemplo, o TLR tipo 2 interage com peptídeoglicano, ácido lipoteicóico, parede celular de fungos, etc., e o TLR tipo 4 com o lipopolissacarídeo de bactérias gram-negativas).

A patogênese da sepse por gram-negativos é a mais bem estudada. Quando o lipopolissacarídeo (LPS) da parede celular de bactérias gram-negativas entra na corrente sanguínea sistêmica, ele se liga à proteína de ligação a lipopolissacarídeos (LPS-BP), que transfere o LPS para os receptores CD14 dos macrófagos, aumentando a resposta dos macrófagos ao LPS em 1.000 vezes. O receptor CD14, em complexo com o TLR4 e a proteína MD2, por meio de vários intermediários, ativa a síntese do fator nuclear kappa B (NFKB), que aumenta a transcrição de genes responsáveis pela síntese de citocinas pró-inflamatórias – TNF e IL-1.

Ao mesmo tempo, com uma grande quantidade de lipopolissacarídeos na corrente sanguínea, mediadores "pró-inflamatórios" entre LPS e macrófagos desempenham um papel anti-inflamatório, modulando a resposta imune ("teoria do caos"). Assim, o LPS-SB liga-se ao excesso de LPS na corrente sanguínea, reduzindo a transferência de informações para os macrófagos, e o receptor solúvel CD14 aumenta a transferência de LPS ligado a monócitos para lipoproteínas, reduzindo a resposta inflamatória.

As vias de modulação da inflamação sistêmica na sepse são diversas e praticamente inexploradas, mas cada um dos elos “pró-inflamatórios” em determinadas situações se torna um elo “anti-inflamatório” nesse “caos”.

Um fator não específico de proteção anti-infecciosa é a ativação do sistema do complemento e, além das vias clássica e alternativa de ativação do complemento, nos últimos anos foi identificada a via da lectina, na qual a lectina ligadora de manose (MBL) se liga a uma célula microbiana em um complexo com serina proteases (MBL/MASP), clivando diretamente C3, ativando de forma não específica o sistema do complemento.

O aumento da concentração de TNF e IL-1 na corrente sanguínea torna-se o gatilho que inicia uma cascata dos principais elos da patogênese da sepse: ativação da NO sintase induzível com aumento da síntese de óxido nítrico (II), ativação da cascata de coagulação e inibição da fibrinólise, dano à matriz de colágeno dos pulmões, aumento da permeabilidade endotelial, etc.

O aumento da concentração sanguínea de IL-1 (TNF) ativa a NO sintase induzível, o que leva ao aumento da síntese de óxido nítrico (II). É responsável pelo desenvolvimento de disfunção orgânica na sepse devido aos seguintes efeitos: aumento da liberação de radicais livres, aumento da permeabilidade e do shunt, alterações na atividade enzimática, inibição da função mitocondrial, aumento da apoptose, inibição da adesão leucocitária, adesão e agregação plaquetária.

TNF e IL-1, bem como a presença de quimioatraentes no foco, levam à migração de leucócitos para o foco da inflamação, à síntese de fatores de adesão (integrinas, selectinas), à secreção de proteases, radicais livres, leucotrienos, endotelinas e eicosanoides. Isso leva a danos ao endotélio, inflamação e hipercoagulação, e esses efeitos, por sua vez, aumentam a migração de leucócitos, sua adesão e degranulação, fechando o círculo vicioso.

Linfopenia, “rediferenciação” de T-helpers pró-inflamatórios 1 em T-helpers anti-inflamatórios 2 e aumento da apoptose são características de distúrbios da linhagem de linfócitos do sangue na SIRS.

Distúrbios do sistema de hemostasia na sepse também são desencadeados por um aumento na concentração de TNF, IL-1.6 no sangue, danos ao endotélio capilar com aumento do fator tecidual IL-6 e fator tecidual ativam o mecanismo externo de coagulação pela ativação do fator VII, o TNF inibe anticoagulantes naturais (proteína C, antitrombina III, etc.) e interrompe a fibrinólise [(por exemplo, devido à ativação do inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1)].

Assim, na patogênese da sepse, distinguem-se 3 elos-chave dos distúrbios da microcirculação: a resposta inflamatória à infecção (adesão de neutrófilos ao endotélio capilar, “vazamento” capilar, dano endotelial), ativação da cascata de coagulação e inibição da fibrinólise.

Resposta inflamatória sistêmica e disfunção orgânica

Inflamação local, sepse, sepse grave e choque séptico são elos da mesma cadeia na resposta do corpo à inflamação devido a infecções bacterianas, virais ou fúngicas. A sepse grave e o choque séptico constituem uma parte significativa da resposta do corpo à infecção e se desenvolvem como resultado da progressão da inflamação sistêmica com disfunção de órgãos e seus sistemas.

Em geral, do ponto de vista do conhecimento moderno, a patogênese da disfunção orgânica inclui 10 etapas consecutivas.

Ativação da inflamação sistêmica

A SIRS é formada no contexto de invasão bacteriana, viral ou fúngica, choque de qualquer natureza, fenômeno de isquemia-reperfusão, dano tecidual maciço, translocação de bactérias do intestino.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Ativação de fatores iniciadores

Os fatores de ativação sistêmicos incluem proteínas de coagulação, plaquetas, mastócitos, sistemas de ativação de contato (produção de bradicinina) e ativação do complemento.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Alterações no sistema de microcirculação

Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Na inflamação local, o objetivo dessas alterações é facilitar a penetração dos fagócitos no local da lesão. No caso da ativação da VS, observa-se diminuição do tônus vascular sistêmico e dano ao endotélio vascular à distância do foco primário.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Produção de quimiocinas e quimioatraentes

Os principais efeitos das quimiocinas e quimioatraentes:

• marginação de neutrófilos,
• liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-1, IL-6) de monócitos, linfócitos e algumas outras populações celulares,
• ativação da resposta anti-inflamatória (possivelmente)

Marginação ("adesão") de neutrófilos ao endotélio

Na inflamação local, o gradiente quimiotático orienta os neutrófilos para o centro da lesão, enquanto no desenvolvimento da VS, os neutrófilos ativados infiltram difusamente os espaços perivasculares em vários órgãos e tecidos.

Ativação sistêmica de monócitos/macrófagos.

Danos ao leito microcirculatório

O início da SV é acompanhado pela ativação de processos de oxidação de radicais livres e danos ao endotélio com ativação local de plaquetas no local do dano.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Distúrbios de perfusão tecidual

Devido a danos no endotélio, ocorrência de microtrombose e diminuição da perfusão em algumas áreas da microcirculação, o fluxo sanguíneo pode parar completamente.

Necrose focal

A cessação completa do fluxo sanguíneo em certas áreas do leito microcirculatório é a causa da necrose local. Os órgãos da bacia esplâncnica são especialmente vulneráveis.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Reativação de fatores iniciadores de inflamação

A necrose tecidual, que ocorre como resultado da VS, por sua vez, estimula sua reativação. O processo torna-se autocatalítico, mantendo-se autossuficiente mesmo em condições de sanação radical do foco infeccioso, interrupção de sangramento ou eliminação de outro fator prejudicial primário.

O choque séptico ocorre como resultado de vasodilatação excessiva, aumento da permeabilidade vascular e disfunção miocárdica devido à inibição da atividade dos receptores beta e alfa adrenérgicos do miocárdio (limitação da resposta inotrópica e cronotrópica), efeito depressivo do NO nos cardiomiócitos, aumento da concentração de catecolaminas endógenas, mas diminuição da eficácia devido à oxidação pela superoxidase, diminuição da densidade dos receptores beta adrenérgicos, transporte prejudicado de Ca2+, diminuição da sensibilidade das miofibrilas ao Ca2+, progredindo, o choque séptico leva à hipoperfusão de órgãos e tecidos, esclerose múltipla e morte.

O desequilíbrio da cascata de mediadores na sepse leva a danos endoteliais e distúrbios hemodinâmicos significativos:

• aumentar o débito cardíaco,
• diminuição da resistência vascular periférica total,
• redistribuição do fluxo sanguíneo dos órgãos,
• diminuição da contratilidade miocárdica.

O choque séptico resulta de vasodilatação excessiva, aumento da permeabilidade vascular e hipotensão grave, progredindo para hipoperfusão de órgãos e tecidos, esclerose múltipla e morte.

Atualmente, não existem critérios unificados e geralmente aceitos para disfunção de sistemas orgânicos. Os critérios mais aceitáveis para a prática clínica diária são os de A. Baue et al. e SOFA.

Critérios para disfunção orgânica na sepse (2000)

Sistema, órgão	Parâmetros clínicos e laboratoriais
Sistema cardiovascular	Critérios clínicos e laboratoriais PA sistólica <90 mm Hg ou PA média <70 mm Hg por 1 hora ou mais, apesar da correção da hipovolemia
Sistema urinário	Débito urinário <0,5 ml/kg/h por 1 hora com reposição de volume adequada ou aumento do nível de creatinina em duas vezes o valor normal
Sistema respiratório	RD/TO, <250, ou presença de infiltrados bilaterais na radiografia ou necessidade de ventilação mecânica
Fígado	Um aumento nos níveis de bilirrubina acima de 20 μmol/l por 2 dias ou um aumento na atividade das transaminases em duas vezes ou mais do que o normal
Sistema de coagulação	Contagem de plaquetas <100.000 mm3 ou uma diminuição de 50% do valor mais alto em 3 dias
Disfunção metabólica	PH < 7,3, déficit de base > 50 mEq/L, conteúdo de lactato plasmático 1,5 vezes maior que o normal
SNC	Menos de 15 pontos na escala de Glasgow

A escala SOFA (Sepsis Organ Failure Assessment) permite determinar quantitativamente a gravidade de distúrbios nos sistemas orgânicos. Um valor zero na escala SOFA indica ausência de disfunção orgânica. Atualmente, a importância informacional da escala SOFA, com um mínimo de parâmetros componentes, tem a confirmação científica mais completa, o que permite seu uso na maioria das instituições médicas nacionais.

Fatores de risco para o desenvolvimento de disfunção de órgãos e sistemas:

• velhice,
• patologia concomitante grave,
• alcoolismo crônico,
• Índice de gravidade do estado geral APACHE-II acima de 15 pontos,
• predisposição genética à rápida generalização da inflamação sistêmica.

O órgão que está no início da cadeia de danos patológicos na sepse geralmente são os pulmões. Na sepse grave com peritonite como pano de fundo, a LPA ocorre em média em 40 a 60% dos casos, e sua forma mais grave, a SDRA, é diagnosticada em 25 a 42% dos casos. A insuficiência funcional de outros órgãos/sistemas ocorre em 83,7% dos casos com LPA. Nesse sentido, o órgão mais vulnerável são os rins; a disfunção renal (DR) atua como um componente da LMO em 94,8% dos pacientes com sepse abdominal grave. Se a oligúria for facilmente eliminada em 1 a 3 dias, a disfunção renal persiste por um período mais longo.

A síndrome de disfunção hepática aguda é registrada em um terço dos pacientes com sepse abdominal e, com menos frequência, em outras formas clínicas de sepse. Os sinais de insuficiência hepática quase sempre se desenvolvem em um contexto de insuficiência funcional preexistente de outros órgãos, geralmente se juntando às seguintes combinações de síndrome multiorgânica (LPA + DPA) ou choque + LPA + DPA.

A consciência prejudicada – síndrome da encefalopatia – ocorre, em média, no segundo dia de desenvolvimento da sepse e é mais comum em pacientes idosos e idosos com síndrome MODS preexistente. A gravidade dos distúrbios funcionais dos órgãos e da homeostase, bem como os efeitos cumulativos da hipotensão arterial e da hipoxemia, desempenham um papel significativo no desenvolvimento da encefalopatia. Ao contrário da SDRA, a duração dos distúrbios de consciência resultantes não excede 5 a 6 dias.

Em sua forma mais comum, a sequência de desenvolvimento da PON se parece com isso: ALI ± CHOQUE -» SPD -» Encefalopatia -» Síndrome de disfunção hepática aguda.

A principal característica da disfunção orgânica na sepse abdominal, em contraste com outras localizações do foco primário, é a gravidade da síndrome de múltiplos órgãos e o envolvimento de um maior número de sistemas em sua estrutura. Fatores de risco para choque séptico:

• velhice,
• patologia concomitante grave do sistema cardiovascular,
• doenças hepáticas crônicas,
• Índice ARASNE-I >17 pontos,
• bacteremia causada por um microrganismo gram-negativo.

Choque séptico refratário e disfunção orgânica progressiva (MOD) são as principais causas de morte em pacientes com sepse no período agudo da doença. O aumento do número de órgãos envolvidos no processo de MOD aumenta o risco de um desfecho fatal da doença, com o processo infeccioso desempenhando um papel fundamental no desenvolvimento da disfunção orgânica. O desenvolvimento de disfunção orgânica, adicional à inicialmente existente, aumenta o risco de morte em 15 a 20%. A taxa média de mortalidade na sepse com falha de dois sistemas é de 30 a 40%.

Bacteremia e sepse

Bacteremia é a presença de um agente infeccioso bacteriano na corrente sanguínea sistêmica, uma das manifestações possíveis, mas não obrigatórias, da sepse. Na presença dos critérios de sepse especificados acima, a ausência de bacteremia não deve afetar o diagnóstico. Mesmo com a observância mais escrupulosa da técnica de coleta de sangue e o uso de tecnologias modernas para detecção de microrganismos, a frequência de registros de bacteremia nos pacientes mais graves, em regra, não excede 45%. A detecção de microrganismos na corrente sanguínea na ausência de confirmação clínica e laboratorial da síndrome inflamatória sistêmica no paciente deve ser considerada bacteremia transitória.

O significado clínico da detecção de bacteremia pode incluir:

• confirmar o diagnóstico e determinar a etiologia do processo infeccioso,
• evidências do mecanismo de desenvolvimento da sepse (por exemplo, infecção relacionada ao cateter),
• avaliação da gravidade do processo patológico (para algumas situações, por exemplo, na detecção de K pneumoniae, P aeruginosa),
• justificação da escolha do regime de tratamento antibacteriano,
• avaliar a eficácia do tratamento.

[ 44 ], [ 45 ]

Critérios clínicos e laboratoriais de inflamação sistêmica

Os sinais clínicos e laboratoriais da SIRS são inespecíficos, suas manifestações são caracterizadas por parâmetros diagnósticos bastante simples:

• hiper ou hipotermia do corpo,
• taquipneia,
• taquicardia,
• alteração no número de leucócitos no sangue.

O diagnóstico da síndrome SIRS é baseado no registro de pelo menos dois dos quatro parâmetros clínicos e laboratoriais listados na tabela.

Critérios diagnósticos para sepse e choque séptico

Processo patológico	Características clínicas e laboratoriais
SIRS é uma reação sistêmica do corpo aos efeitos de vários irritantes fortes (infecção, trauma, cirurgia, etc.)	Caracterizada por dois ou mais dos seguintes sinais: temperatura corporal >38 C ou <36 'C; frequência cardíaca >90/min; frequência respiratória >20/min ou hiperventilação (PaCO2 <32 mm Hg); leucócitos sanguíneos >12x10 9 /ml, ou <4x10 9 /ml ou formas imaturas >10%
Sepse - SIRS para invasão microbiana	Presença de focos de infecção e 2 ou mais sinais de síndrome de resposta inflamatória sistêmica
Sepse grave	Sepse, combinada com disfunção orgânica, hipotensão e distúrbios de perfusão tecidual. Manifestações destes últimos incluem aumento da concentração de lactato, oligúria e comprometimento agudo da consciência.
Choque séptico	Sepse grave com sinais de hipoperfusão de tecidos e órgãos, hipotensão arterial, que não pode ser eliminada com terapia de infusão
Síndrome de disfunção/falha de múltiplos órgãos (MODS)	Disfunção de 2 ou mais sistemas
Choque séptico refratário	A hipotensão arterial persiste apesar da infusão adequada; uso de suporte inotrópico e vasopressor

Apesar da imperfeição dos critérios da SIRS (baixa especificidade), sua sensibilidade chega a 100%. Portanto, o principal significado prático do diagnóstico da síndrome SIRS é identificar um grupo de pacientes que causa preocupação ao clínico, o que exige uma reavaliação das táticas de tratamento e uma busca diagnóstica adequada, necessárias para uma terapia oportuna e adequada.

Do ponto de vista biológico geral, a sepse é uma das formas clínicas da SIRS, na qual um microrganismo atua como fator desencadeador de danos. Portanto, a sepse é um processo patológico baseado na reação do organismo, na forma de inflamação generalizada (sistêmica), a uma infecção de diversas origens (bacteriana, viral, fúngica).

O resultado da interpretação clínica dessa visão sobre a patogênese da sepse foi a classificação e os critérios diagnósticos propostos pela conferência de consenso do Colégio Americano de Médicos Torácicos e da Sociedade de Especialistas em Cuidados Críticos (ACCP/SCCS).

A baixa especificidade dos critérios da SIRS levou ao desenvolvimento de abordagens para o diagnóstico diferencial da gênese infecciosa e não infecciosa da síndrome. Até o momento, o melhor teste diagnóstico para esse fim é a determinação do teor de procalcitonina no sangue por dosagem direta ou um teste rápido semiquantitativo. A concentração de procalcitonina no sangue aumenta com a sepse bacteriana ou fúngica.

Diagnóstico de sepse

Atualmente, é possível diagnosticar a imunodeficiência secundária e seu grau, bem como avaliar dinamicamente o estado do sistema imunológico. No entanto, não há critérios definitivos.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Requisitos para indicadores usados para diagnóstico

• ser acessível na prática,
• refletem objetivamente o estado de vários elos do sistema imunológico,
• responder dinamicamente às mudanças na condição clínica do paciente durante o tratamento.

Exames laboratoriais recomendados para detecção de imunodeficiência em pacientes críticos:

• determinação do número absoluto de linfócitos, monócitos HLA-DR e linfócitos apoptóticos,
• o conteúdo de imunoglobulinas M, C, A no sangue,
• atividade fagocítica dos neutrófilos.

Critérios para o diagnóstico de imunodeficiência^

• contagem absoluta de linfócitos no sangue periférico menor que 1,4x10 ⁹ /l,
• o número de monócitos HLA-DR-positivos é inferior a 20%, linfócitos apoptóticos - mais de 10%,
• uma diminuição no conteúdo sanguíneo em mais de 1,5 vezes da norma (0,7-2,1 g/l) e abaixo da norma (9-15 g/l), o índice fagocítico de neutrófilos nos estágios iniciais da fagocitose (PI 5 min - abaixo de 10%).

O cálculo do número absoluto de linfócitos em um hemograma completo está disponível em todas as clínicas e é muito informativo. Uma diminuição nos linfócitos abaixo de 1,0x109 ^/ l indica imunodeficiência. A determinação de monócitos HLA-DR positivos e linfócitos apoptóticos (CD 95) também é informativa, mas o método é menos acessível, pois é realizado usando citofluorometria de fluxo. A determinação do conteúdo de imunoglobulinas no sangue (usando sistemas de teste) e a atividade fagocitária dos neutrófilos (teste do látex, microscopia) são consideradas bastante simples. Assim, a imunodeficiência secundária na composição da PON pode ser diagnosticada com base em três critérios de cinco disponíveis. Uma diminuição significativa nos linfócitos (menos de 1,0x109 ^/ l) e imunoglobulinas (IgM 1,5 vez abaixo do normal e IgG abaixo do normal) provavelmente indica imunodeficiência secundária.

A determinação da concentração de citocinas no soro sanguíneo não é amplamente utilizada na prática clínica, uma vez que nenhum dos mediadores conhecidos pode ser considerado universal. Numerosos estudos mostram que a liberação de mediadores pró-inflamatórios é diferenciada. O conteúdo de TNF-α, IL-1, 6, 8 no sangue de doadores saudáveis varia em média de 0 a 100 pg/ml. Uma concentração de 3000-4000 pg/ml é considerada letal. O conteúdo de TNF-α está associado a eventos precoces (choque), IL-8 - a manifestações clínicas tardias (CIVD, hipóxia grave, morte). Altas concentrações de IL-6 são características do desenvolvimento fulminante de choque séptico e se correlacionam com a mortalidade. Pacientes com choque séptico não são considerados um grupo homogêneo em termos de conteúdo de citocinas. Há relatos de uma relação entre concentrações consistentemente altas de TNF-α, IL-1, interferon-α e mortalidade. Pode não haver correlação entre alto conteúdo de citocinas e choque. Em infecções por bactérias gram-negativas e fungos, o conteúdo de fator estimulador de colônias de granulócitos no sangue aumenta. Altas concentrações são encontradas em pacientes com neutropenia e se correlacionam com o grau de aumento da temperatura.

O conteúdo de proteínas de fase aguda (procalcitonina e proteína C reativa) está associado ao grau de resposta inflamatória e serve para monitoramento durante o tratamento. A concentração de proteína C reativa (acima de 50 mg/l) com sensibilidade de 98,5% e especificidade de 45% indica o desenvolvimento de sepse. O conteúdo de procalcitonina de 1,5 ng/ml ou mais permite a identificação de sepse, com sensibilidade de 100% e especificidade de 72%. Em pacientes com neoplasia maligna do esôfago, um aumento na concentração de proteína C reativa (10-20 vezes, antes da cirurgia - <10 mg/l) e procalcitonina (mediana 2,7 ng/ml, antes da cirurgia - <0,5 ng/ml) é observado 1-3 dias após a esofagectomia. Não foi diagnosticada sepse em nenhum paciente, e o aumento dos níveis de proteína C-reativa e procalcitonina é considerado uma resposta do organismo ao trauma cirúrgico. Apesar de seu grande potencial diagnóstico, a procalcitonina não é utilizada como marcador de sepse em pacientes com SIRS. Este teste é utilizado para excluir o diagnóstico de sepse e monitorar a eficácia do tratamento.

Um novo marcador diagnóstico de inflamação pode ser o receptor de gatilho expresso em células mieloides (TREM-1). O conteúdo de TREM-1 solúvel no líquido cefalorraquidiano (LBA) de pacientes com pneumonia bacteriana ou fúngica em ventilação mecânica excede 5 pg/ml (sensibilidade - 98%, especificidade - 90%), e as concentrações de procalcitonina e proteína C-reativa em pacientes com e sem pneumonia não diferem.

Imunoterapia para Sepse

Condições críticas, infecções graves e PON estão inextricavelmente ligadas. Dados sobre mecanismos fisiopatológicos nos permitem falar sobre a conveniência de incluir medicamentos que modulam e corrigem a resposta inflamatória sistêmica na terapia complexa.

Os distúrbios imunológicos pós-traumáticos incluem hiperativação de processos inflamatórios e depressão profunda das funções imunológicas mediadas por células. A imunomodulação restaura a resposta imunológica suprimida sem aumentar a hiperinflamação. A estratégia da imunomodulação é prevenir o desenvolvimento de PON, bloqueando ou atenuando as manifestações da SIRS. A imunomodulação deve ser realizada o mais breve possível após a lesão. Seu objetivo é proteger linfócitos, macrófagos, granulócitos e células endoteliais da hiperativação e exaustão funcional. Os distúrbios imunológicos no trauma e na sepse não podem ser causados por uma alteração na concentração de uma única citocina. A ação das citocinas pode ser sinérgica ou antagônica, e os efeitos se cruzam repetidamente.

A imunoterapia resolve dois problemas:

1. Remoção de agentes infecciosos e seus produtos tóxicos. Isso reduz o papel do agente infeccioso na manutenção da resposta inflamatória sistêmica.
2. Reduzir a manifestação da resposta inflamatória sistêmica causada por trauma e infecção grave para prevenir disfunções hemodinâmicas e orgânicas e o desenvolvimento de esclerose múltipla.

Principais critérios da terapia imunomoduladora (segundo BaM E, 1996)

• prevenção da estimulação excessiva de macrófagos pela neutralização de exo e endotoxinas circulantes com altas doses de imunoglobulinas polivalentes e receptores solúveis do complemento,
• supressão global de curto prazo (<72 h) da atividade inflamatória de macrófagos e neutrófilos - fator estimulador de colônias de granulócitos, pentoxifilina, IL-13,
• restauração da imunidade mediada por células para prevenir paralisia funcional pós-traumática - indometacina, interferon-y.

Áreas de aplicação da imunocorreção:

• imunidade humoral, celular, não específica,
• rede de citocinas,
• sistema de coagulação.

Na imunidade humoral, a prioridade é considerada o aumento do conteúdo de imunoglobulinas das classes M e C (nos processos de opsonização e eliminação de agentes infecciosos, ativação da fagocitose e neutralização do complemento), bem como a estimulação dos linfócitos B.

Para a imunidade celular, é necessário restaurar a proporção normal entre células T auxiliares e T supressoras (caracterizada pela predominância de supressoras) e ativar as células NK.

A imunidade inespecífica é a primeira barreira à infecção. Suas funções são restaurar a atividade fagocitária de neutrófilos e macrófagos, reduzir a hiperprodução de citocinas pró-inflamatórias (TNF e IL-1) pelos macrófagos e neutralizar os componentes do complemento (C5-9) ativados que destroem a membrana.

Características características das citocinas

• um papel menor na homeostase normal,
• produzido em resposta a estímulos exógenos,
• são sintetizados por muitos tipos de células (linfócitos, neutrófilos, macrófagos, células endoteliais, etc.),
• danificar as funções imunorreguladoras e metabólicas do corpo,
• a supressão do excesso de liberação de citocinas é necessária, mas nada mais.

A hiperprodução de citocinas pró-inflamatórias, como TNF e IL-1, leva ao aumento da permeabilidade vascular, à hiperativação de linfócitos e à formação de hipercatabolismo. A IL-8 promove a migração de granulócitos do leito vascular para o espaço intersticial. Concentrações elevadas de citocinas anti-inflamatórias (IL-4, 10, receptor solúvel de TNF, antagonista do receptor de IL-1) levam ao desenvolvimento de anergia à infecção, ou a chamada paralisia imunológica. É muito difícil restaurar o equilíbrio ideal entre citocinas pró e anti-inflamatórias, bem como prevenir a persistência de altas concentrações de TNF e IL-6 na área de correção da rede de citocinas.

No sistema de coagulação, é necessário suprimir a formação de trombos e ativar a fibrinólise. Paralelamente, os processos de apoptose nas células endoteliais são reduzidos.

De acordo com o mecanismo de ação, o tratamento pode ser imunorreposição (substituição da imunodeficiência) ou imunocorretivo (modulação das ligações imunológicas - estimulação ou supressão).

O estado crítico do paciente leva ao desenvolvimento de uma forma aguda de imunodeficiência (alterações pronunciadas no sistema imunológico se substituem rapidamente). Os casos estudados encontrados na literatura nacional são classificados como imunodeficiências crônicas (alterações no sistema imunológico não são tão significativas e não afetam o estado geral do paciente, que não pode ser considerado crítico). No entanto, nem todos os medicamentos imunocorretores utilizados neste caso são considerados eficazes, e os estudos não são considerados adequadamente conduzidos.

Critérios para medicamentos usados para imunocorreção

• eficácia comprovada,
• segurança,
• ação proposital (presença de um alvo),
• velocidade de ação,
• efeito dependente da dose,
• parâmetros de controle claros.

A prescrição de um medicamento a um paciente em estado grave, sob tratamento com medicamentos potentes, deve ter indicações fundamentadas e evidências de sua eficácia. O principal requisito é a ausência de efeitos colaterais. Um medicamento imunocorretor não pode atuar em todas as partes do sistema imunológico simultaneamente. Sua eficácia é alcançada devido à ação direcionada a um alvo específico na patogênese. A velocidade de ação e a dependência da dose do efeito são requisitos universais para medicamentos usados em terapia intensiva. O efeito do tratamento é necessário em poucos dias, e não 2 a 3 semanas após sua conclusão. Um indicador da eficácia da terapia, além da avaliação clínica geral da gravidade da condição (escalas APACHE, SOFA, etc.), são consideradas alterações na ligação patogênica, que é o principal efeito da imunocorreção. Essas alterações são diagnosticadas usando os métodos de pesquisa laboratorial disponíveis.

Possíveis direções para correção dos principais aspectos fisiopatológicos da inflamação sistêmica em condições críticas e sepse são apresentadas na tabela.

Possíveis direções para correção dos principais aspectos fisiopatológicos da inflamação sistêmica em condições críticas e sepse

Alvo	Agente	Mecanismo de ação
Endotoxina	Anticorpos monoclonais para endotoxina	Opsonização
Complexo de proteína de ligação LPS-LPS	Anticorpos para L PS	Redução da ativação de macrófagos induzida por LPS
TNF	Anticorpos monoclonais para receptor solúvel de TNF para TNF	Ligação e inativação do TNF
IL-1	Antagonista do receptor de IL-1	Competindo com o receptor de IL-1
Citocinas	Glicocorticoides, pentoxifilina	Bloqueio da síntese de citocinas
Fator de ativação plaquetária	Antagonista do fator de ativação plaquetária, inibidor da fosfolipase A2, fator de ativação plaquetária acetil-hidrolase	Competição com o receptor de PAF, redução do conteúdo de PAF e leucotrienos
Tromboxano	Cetoconazol	Inibição da síntese de tromboxano
NÃO	Inibidor da síntese de NO	Inibição da síntese de NO
Radicais livres	Acetilcisteína, selenito de sódio, vitaminas C e E, catalase, superóxido dismutase	Inativação e redução de emissões de radicais livres
Metabólitos do ácido araquidônico	Indometacina, antagonista do receptor de leucotrieno ibuprofeno	Inibição das vias da ciclo- e lipoxigenase, bloqueio dos receptores de prostaglandina
Sistema de coagulação	Antitrombina III, proteína C ativada	Anticoagulação, redução da ativação plaquetária, redução de citocinas pró-inflamatórias, efeito sobre neutrófilos
Imunidade humoral da rede de citocinas	Interferon-y, fator estimulador de colônias de granulócitos, imunoglobulina	Restauração da deficiência de anticorpos, restauração da atividade dos neutrófilos, redução da concentração de citocinas pró-inflamatórias

Atualmente, estão sendo realizados ensaios clínicos sobre o uso de imunoterapia em infecções graves e condições críticas. A eficácia da imunoglobulina enriquecida (pentaglobina) e da proteína C ativada [drotrecogina-alfa ativada (Zigris)] é considerada comprovada. Sua ação está associada à reposição da imunodeficiência na imunidade humoral (pentaglobina) e no sistema de coagulação [drotrecogina-alfa ativada (Zigris)] - um efeito imunoterapêutico direto. Esses medicamentos também têm um efeito imunomodulador na rede de citocinas, imunidade inespecífica e celular. Estudos clínicos comprovaram a eficácia da imunoglobulina enriquecida (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 dias consecutivos) em neutropenia, anergia imunológica, sepse neonatal e na prevenção de polineuropatia em condições críticas. A proteína C ativada [24 mcg/(kg h), em infusão contínua, por 96 h] é eficaz na sepse grave.

O interferon-γ restaura a expressão de HLA-DR pelos macrófagos e a produção de TNF. O uso de anticorpos contra o complemento ativado (C5a) reduz a incidência de bacteremia, previne a apoptose e aumenta a sobrevida. O uso de anticorpos contra o fator que inibe a migração de macrófagos protege ratos da peritonite. O óxido nítrico é um vasodilatador endógeno sintetizado pela KGO sintetase a partir da L-arginina. Sua hiperprodução causa hipotensão e depressão miocárdica no choque séptico, e o uso de inibidores (KT-metil-L-arginina) restaura a pressão arterial. Durante a ativação e a degranulação dos neutrófilos, um grande número de radicais livres é formado, causando dano tecidual na inflamação sistêmica. As possibilidades de antioxidantes endógenos (catalase e superóxido dismutase) para neutralizar os radicais livres na sepse estão sendo estudadas.

A tabela resume os resultados de estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo e randomizados sobre a eficácia da terapia imunocorretiva para sepse e MOF.

Resultados de estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo e randomizados sobre a eficácia da terapia imunocorretiva para sepse e MOF

Preparação	Resultado da pesquisa	Autor, data
Fator estimulador de colônias de granulócitos (filgrastim)	Não reduz a mortalidade em 28 dias	Rott RK, 2003
Anticorpos para endotoxina (E 5)	Não reduz a mortalidade em pacientes sem choque	Osso RC, 1995
Anticorpos para endotoxina total de enterobactérias	Não reduza a mortalidade	Albertson TE, 2003
Pentoxifilina	Redução da mortalidade - 100 recém-nascidos	Lauterbach R., 1999
Glicocorticoides	Use "pequenas doses" Estabilização da hemodinâmica	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonista do receptor de IL-1	Não reduz a letalidade	Opala SM 1997
Anticorpos para TNF	Não reduz a mortalidade em 28 dias	Abraham E. 1997, 1998
Antagonista do receptor PAF	Não reduz a letalidade	Dhamaut JF 1998
Inibidores de COX	Não reduza a mortalidade	Zen IF, 1997
Antitrombina III	Não reduz a letalidade	Warren BL 2001
Cetoconazol	Não reduz a letalidade	A rede ARDS, 2000
Imunoglobulinas (G+M)	Reduzir significativamente a mortalidade	Alejandria MM 2002
Proteína C ativada	Reduz a letalidade	Bernardo GR, 2004
Anticorpos de interferon-γ para C5a Anticorpos para inibidores de FUM Antioxidantes N0	Eficaz em modelos animais	Hotchkiss RS 2003

Ao estudar a patogênese de condições críticas e compreender o papel do sistema imunológico nesses processos, serão desenvolvidos critérios para o diagnóstico de imunodeficiência no contexto da PON e serão propostos medicamentos eficazes para sua correção.