Síndrome de hiperimunoglobulinemia M

A síndrome de hiper-IgM (HIGM) é um grupo de imunodeficiências primárias caracterizadas por concentrações séricas normais ou elevadas de imunoglobulina M e uma diminuição acentuada ou ausência completa de imunoglobulinas de outras classes (G, A, E). A síndrome de hiper-IgM é uma imunodeficiência rara, com uma frequência populacional de no máximo 1 caso por 100.000 recém-nascidos.

História da doença

As primeiras descrições desta síndrome surgiram em 1961, quando F. Rosen et al. publicaram um caso clínico de infecções purulentas recorrentes em dois irmãos, e posteriormente P. Burtin relatou outro caso clínico de um paciente masculino semelhante. Todos os pacientes apresentavam níveis baixos de IgG, em contraste com níveis elevados de IgM. Devido ao fato de os pacientes apresentarem uma dissociação entre IgM normal ou aumentada e IgG diminuída ou indetectável, esta síndrome foi denominada "disgamaglobulinemia".

Em 1974, em uma reunião do grupo de trabalho da Organização Mundial da Saúde sobre imunodeficiências, essa doença foi denominada imunodeficiência com IgM alta ou síndrome de hiper-IgM (HIGM). Por mais de dez anos, a natureza do defeito celular nessa doença permaneceu obscura. Supôs-se que a causa estava nos linfócitos B com um defeito interno na troca de isótipos de imunoglobulina, e a imunodeficiência foi classificada como humoral. No entanto, o defeito na produção de anticorpos não conseguiu explicar a alta sensibilidade dos pacientes a infecções oportunistas, o que sugeriu distúrbios na ligação celular da imunidade. Isso foi confirmado pelos resultados de estudos que mostraram que os linfócitos B de pacientes com síndrome de hiper-IgM podem se diferenciar em células produtoras de IgG quando são cocultivados in vitro com linfócitos T alogênicos. Ao entrar em contato com linfócitos T ou outras células, a estimulação de linfócitos B via receptor CD40 pode ativar proliferação ou apoptose, dependendo do estágio de diferenciação das células B. A expressão de CD40 está amplamente representada em várias células do sistema imunológico: principalmente em linfócitos B, macrófagos, células dendríticas e algumas células epiteliais e endoteliais, bem como em células de carcinoma. A interação do CD40 e seu ligante (CD40L) é necessária para a diferenciação terminal das células B nos centros terminais dos linfonodos e é um evento-chave na troca de isótipos de imunoglobulina. A interrupção de vários estágios dessa cascata de sinalização leva ao quadro clínico e laboratorial da síndrome de hiper-IgM.

Sabe-se atualmente que a síndrome de hiper-IgM é uma condição heterogênea baseada em vários defeitos moleculares. Até o momento, foram identificados quatro defeitos genéticos moleculares que levam ao desenvolvimento da síndrome de hiper-IgM. No entanto, foram descritos pacientes nos quais nenhum dos defeitos genéticos conhecidos pôde ser identificado. Além disso, foram descritas variantes da síndrome de hiper-IgM secundária associadas à rubéola congênita, tumores malignos e ao uso de medicamentos antiepilépticos.

De acordo com a classificação atual, apenas HIGM1 e HIGM3 são classificados como imunodeficiências com defeito combinado de linfócitos T e B/

Características das variantes da síndrome de hiper-IgM

Doença	Gene	Tipo de herança	Imunoglobulinas séricas	Imunidade celular
HIGM1	CD40L	HS	IgM está elevado ou normal, outros níveis estão reduzidos	Sofrimento
NUM2	AJUDA	RA	IgG e IgA são reduzidos	Intacto
HIGM3	CD40	RA	A IgM está elevada ou normal, o restante está drasticamente reduzido	Sofrimento
HI6M4	UNG	RA	IgG e IgA são reduzidos	Intacto
HIGM5?	?	AR esporádico	IgG e IgA são reduzidos	Intacto

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