Síndrome de Cornélia de Lange

Trata-se de uma patologia congênita rara, caracterizada pelo fato de a criança nascer com múltiplos desvios da norma imediatamente perceptíveis. Posteriormente, o bebê também apresenta sinais de retardo mental.

O primeiro a descrever a síndrome como uma doença independente foi o médico alemão W. Brachman, no início do século XX. Um pouco mais tarde, uma pediatra holandesa, Cornelia de Lange (de Lange), tratou dois pequenos pacientes que sofriam dessa doença e a descreveu em detalhes com base em observações. Essa patologia também pode ser chamada de síndrome de Brachman-de Lange ou nanismo degenerativo (nanismo) do tipo "Amsterdã", visto que três crianças com esse diagnóstico viviam na capital dos Países Baixos.

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Epidemiologia

Epidemiologia da síndrome de Cornelia de Lange: é rara, com recém-nascidos com essa patologia ocorrendo em aproximadamente um caso a cada 10 a 30 mil nascimentos; outras fontes citam taxas ainda mais baixas – um caso a cada 100 mil. No total, atualmente, são conhecidos mais de 400 casos da doença em diferentes países, com aproximadamente o mesmo número de meninos e meninas entre eles.

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Causas Síndrome de Cornélia de Lange

A etiologia e a patogênese desta síndrome ainda não foram estabelecidas e estão em estudo. Há sugestões de que a doença seja hereditária e possa ser causada por diversas anormalidades genéticas, embora o gene responsável pelos distúrbios do desenvolvimento intrauterino e o tipo de transmissão ainda não tenham sido determinados (foi levantada uma hipótese sobre mutações no gene BIPBL (HSA 5p13.1), que codifica a delangina).

Mutações em genes que codificam duas outras proteínas envolvidas na coesão das cromátides irmãs, SMC1A e SMC3, foram relatadas em 5% e 1% dos pacientes com síndrome de Cornelia de Lange, respectivamente.

A análise de amostras desta doença sugere que a herança do gene mutante, neste caso, não se caracteriza por sua transmissão primitiva. É provável que, com o tempo, pesquisas citogenéticas aprimoradas sejam capazes de identificar patologias em nível cromossômico.

A maioria dos casos estudados da síndrome de Cornelia de Lange são solitários e, geralmente, não há alterações no conjunto cromossômico dos pacientes, embora anomalias tenham sido detectadas ocasionalmente - trissomia fragmentária do braço longo do cromossomo 3 e cromossomo 1 foi a mais comum, e o cromossomo 9 tinha formato de anel.

Há também casos conhecidos da doença ocorrendo em membros da mesma família, cuja análise sugere um modo de transmissão autossômico recessivo do gene que provoca essa patologia.

No entanto, nas manifestações da síndrome em membros da mesma família, não há subdesenvolvimento completo ou parcial dos membros, como em casos isolados. Com base nisso, foi levantada uma hipótese sobre diferenças nas causas de casos familiares e isolados da síndrome de Cornelia de Lange.

A influência da idade paterna na frequência de ter um filho com essa doença é mais do que controversa, por isso ainda não está claro se essa síndrome pode ser causada por transformações de genótipo autossômico dominante único.

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Fatores de risco

Os fatores de risco incluem histórico familiar desta síndrome, visto que neste caso (se a suposição sobre o modo recessivo de transmissão genética estiver correta) a probabilidade de o próximo filho apresentar a patologia é de 25%. A probabilidade de a situação se repetir em episódios únicos, na ausência de mutações cromossômicas nos pais, é teoricamente de 2%.

Acredita-se que as transformações cromossômicas ocorram como resultado de infecções e intoxicações graves sofridas pela gestante nos primeiros três meses de gestação, efeitos colaterais de quimioterápicos e alguns procedimentos fisioterapêuticos. Mutações genéticas podem ser promovidas por doenças endócrinas maternas, radiação, idade avançada do pai da criança ou idade materna superior a 35 anos, bem como quando a mãe e o pai são parentes consanguíneos.

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Sintomas Síndrome de Cornélia de Lange

É caracterizada por vários defeitos de desenvolvimento que geralmente são perceptíveis, embora às vezes só sejam detectados por meio de procedimentos diagnósticos.

Os principais sintomas da síndrome de Cornelia de Lange são:

• "rosto bizarro" - cabelos grossos na cabeça para um recém-nascido, sobrancelhas conectadas e cílios longos e curvos, orelhas deformadas e um nariz pequeno com narinas abertas na frente, o espaço do lábio superior até a ponta do nariz é anormalmente grande, uma borda vermelha fina do lábio superior, os cantos dos lábios são abaixados;
• microcefalia do cérebro;
• braquicefalia – diminuição da altura do crânio com aumento simultâneo do seu tamanho horizontal;
• patologias da cavidade oral e nasofaringe - atresia das coanas, palato arqueado com fenda, falhas no processo de erupção dos dentes de leite.
• disfunções visuais – estrabismo, anormalidades na forma do cristalino, córnea, olho, miopia, atrofia do nervo óptico;
• membros encurtados, ectrodactilia, oligodactilia e outras anomalias dos membros;
• couro marmorizado;
• anomalias dos mamilos e genitais;
• corpo hiperpeludo;
• prontidão convulsiva episódica, hipotonia, hipertonia dos músculos;
• nanismo;
• retardo mental de vários graus – desde pequenos desvios da norma (raros) até oligofrenia e imbecilidade na maioria dos casos.

Os primeiros sinais da doença são visualmente perceptíveis em recém-nascidos. Além das características externas, o baixo peso ao nascer da criança é notável – corresponde a 2/3 do peso de uma criança saudável nascida em um estágio semelhante da gravidez. Os recém-nascidos apresentam problemas de alimentação e respiração. Desde cedo, sofrem de doenças infecciosas e inflamatórias frequentes do trato respiratório devido à estrutura específica da nasofaringe.

Autópsias de pacientes falecidos revelam vários defeitos do cérebro (subdesenvolvimento do giro frontal inferior, aumento dos ventrículos, displasia e hipoplasia dos giros), a histologia frequentemente mostra estriação transversal pronunciada de neurônios na camada granular externa do córtex cerebral e um distúrbio na topografia dos neurônios cerebelares.

Em mais da metade dos casos, o nanismo de Amsterdã é acompanhado por defeitos na estrutura do coração (janela aortopulmonar, septo não fechado separando os átrios e os ventrículos, frequentemente em combinação com distúrbios vasculares, tetralogia de Fallot), defeitos na estrutura do trato gastrointestinal (principalmente distúrbios da rotação intestinal), sistema geniturinário (formações renais císticas, únicas e múltiplas, às vezes rins em ferradura e alterações hidronefróticas, criptorquidia, útero bicorno).

Esta doença, caracterizada por múltiplos defeitos de desenvolvimento, é essencialmente uma anomalia genética ainda não identificada que se inicia durante a formação do embrião. O processo, desencadeado pelo fator patogênico, continua e se agrava posteriormente, após o nascimento da criança. Os estágios da doença acompanham patologias bioquímicas nos neurônios cerebrais ao longo de todas as fases da maturação do corpo. Tais lesões são acompanhadas de retardo mental, e os múltiplos desvios comportamentais e externos presentes na paciente ainda não indicam o fim do processo no período intrauterino.

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Formulários

A psiquiatria moderna classifica os seguintes tipos desta síndrome:

• Clássico (primeiro), quando todos os sintomas se manifestam claramente: aparência específica, múltiplos defeitos de desenvolvimento, retardo mental perceptível.
• O tipo apagado (segundo), no qual os mesmos defeitos da face e do corpo estão presentes, mas não há anomalias dos órgãos internos incompatíveis com a vida, e as deficiências motoras, mentais e intelectuais são fracamente expressas.

Segundo observações dos pais, crianças com esta doença não pedem para ir ao banheiro em nenhuma idade, são propensas à irritabilidade e constantemente cometem atos sem sentido, atípicos de crianças saudáveis: rasgam ou comem papel, quebram tudo o que lhes chama a atenção e andam em círculos. Isso lhes traz paz.

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Complicações e consequências

As consequências e complicações de ter a síndrome de Lange são desfavoráveis, as pessoas são muito dependentes dos outros, não conseguem viver de forma independente sem ajuda constante, em casos clássicos a morte por alguma patologia do desenvolvimento dos órgãos internos é possível mesmo na infância.

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Diagnósticos Síndrome de Cornélia de Lange

No estágio atual de desenvolvimento diagnóstico, é impossível detectar a presença dessa patologia no embrião. Um fator de risco para o desenvolvimento da síndrome é a ausência da proteína plasmática A (PAPP-A) no soro da gestante, que normalmente é produzida em grandes quantidades durante a gestação. No entanto, é impossível diagnosticar com precisão a presença da doença no embrião apenas com base nos resultados desse teste, visto que em 5% das gestações normais é observado um resultado falso-positivo, e anormalidades cromossômicas no feto são detectadas em apenas 2 a 3% dos casos de níveis reduzidos dessa proteína.

O nanismo de Amsterdã é determinado em recém-nascidos por sinais externos característicos.

Múltiplos defeitos e anomalias incompatíveis com a vida devem ser diagnosticados em tempo hábil para que seja realizada a intervenção cirúrgica necessária para salvar a vida.

O diagnóstico instrumental é realizado por meio de ressonância magnética, ultrassom e raio X, rinoscopia e outros métodos diagnósticos modernos, conforme necessário.

O paciente é submetido a testes clínicos e citogenéticos padrão.

O diagnóstico é realizado em duas etapas: exame clínico do recém-nascido, utilizando métodos modernos, e diagnóstico diferencial de uma patologia genética específica. Baseia-se na diferenciação dessas lesões com as manifestações sintomáticas mais típicas dessa síndrome.

O diagnóstico da síndrome de Lange é por vezes controverso, visto que existem crianças com retardo mental e um pequeno número de deficiências – sinais da doença. Como não existe um método biológico incontestável para confirmar o diagnóstico, é impossível determinar com certeza se esses episódios estão relacionados à síndrome.

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Tratamento Síndrome de Cornélia de Lange

Não há métodos de tratamento específicos para essa condição. Bebês são submetidos a cirurgia quando necessário para corrigir defeitos de desenvolvimento incompatíveis com a vida.

Durante o resto da vida, são prescritos procedimentos de tratamento – fisioterapia, psicoterapia, massagem, uso de óculos, etc., de acordo com os sintomas. Tratamento medicamentoso – nootrópicos, anabolizantes, vitaminas, anticonvulsivantes e sedativos.

Prevenção

É difícil prevenir uma síndrome cujas causas não foram determinadas com precisão.

No entanto, levando em consideração as fontes conhecidas de mutações genéticas, as seguintes medidas preventivas podem ser recomendadas:

• impedir a concepção de crianças de mãe e pai que são parentes consanguíneos;
• ser cuidadosamente examinado em caso de possibilidade de maternidade e paternidade tardias;
• Mulheres grávidas devem evitar contrair infecções virais, especialmente no primeiro trimestre, e, se infectadas, usar terapia medicamentosa somente conforme prescrito por um médico.

Mulheres e homens com histórico familiar de síndrome de Cornelia de Lange devem, sem dúvida, consultar um médico geneticista. Durante a gravidez, as mulheres devem ser testadas para a presença de proteína A plasmática.

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Previsão

A expectativa de vida das pessoas com esta doença depende de muitos fatores, sendo os principais a gravidade dos defeitos em órgãos vitais, seu diagnóstico precoce e a qualidade das intervenções cirúrgicas para eliminá-los.

Em caso de anomalias do desenvolvimento incompatíveis com a vida, a criança morre na primeira semana de vida. Se forem insignificantes ou forem cirurgicamente eliminadas em tempo hábil, um paciente com a síndrome de Cornelia de Lange pode viver bastante. O prognóstico é complicado pela falta de resistência do organismo dos pacientes com essa síndrome a infecções comuns que não são perigosas para as pessoas comuns, como infecções virais, que também causam a morte precoce desses pacientes.

A expectativa média de vida é de aproximadamente 12 a 13 anos; de acordo com algumas fontes, pacientes com uma forma latente da doença ou operações bem-sucedidas para corrigir defeitos de desenvolvimento às vezes viviam até a quinta ou sexta década.

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