Síndrome antifosfolipídica

A síndrome antifosfolipídica (SAF) é caracterizada por um complexo de sintomas clínicos e laboratoriais específicos, incluindo tromboses venosas e/ou arteriais, várias formas de patologia obstétrica (principalmente aborto espontâneo habitual), trombocitopenia, bem como outras síndromes neurológicas, hematológicas, cutâneas e cardiovasculares na presença de anticorpos antifosfolipídeos (AAF) no sangue circulante. Os AAF incluem anticoagulante lúpico (AL) e anticorpos contra cardiolipina (ACL), que reagem com determinantes antigênicos de fosfolipídios de membrana carregados negativamente ou proteínas de ligação a fosfolipídios (beta2-glicoproteína-1, anexina V).

A SAF ocorre isoladamente ou em combinação com outras doenças autoimunes, especialmente lúpus eritematoso sistêmico (LES).

A SAF é definida com base nos critérios de consenso para a classificação internacional adotada em Sydney em 2006 [ 1 ]. Requer critérios clínicos, como trombose vascular (venosa ou arterial) ou morbidade durante a gravidez, e um critério laboratorial baseado em anticorpos antifosfolipídeos persistentes presentes em duas ou mais ocasiões com pelo menos 12 semanas de intervalo. Os anticorpos antifosfolipídeos aceitos nos critérios laboratoriais incluem anticoagulante lúpico (LAC), anticardiolipina (aCL) e IgG e IgM anti-β 2 -glicoproteína I (anti-β 2 GPI).

Epidemiologia

A incidência anual relatada de SAF foi de 2,1 por 100.000 pessoas, enquanto a prevalência estimada foi de 50 por 100.000 habitantes [ 2 ]

Segundo autores americanos, a incidência da síndrome antifosfolipídica na população chega a 5%. Entre pacientes com aborto espontâneo habitual, a síndrome antifosfolipídica é de 27 a 42%, segundo outros pesquisadores, de 30 a 35%, e, sem tratamento, a morte embrionária/fetal é observada em 85 a 90% das mulheres com autoanticorpos contra fosfolipídios. A incidência da síndrome antifosfolipídica secundária em mulheres é de 7 a 9 vezes maior do que em homens, o que provavelmente se explica pela maior predisposição das mulheres a doenças sistêmicas do tecido conjuntivo.

A importância excepcional do tratamento da síndrome antifosfolipídica reside no fato de que a principal complicação da doença é a trombose. É especialmente importante que:

• 22% das mulheres com síndrome do anticorpo antifosfolípide têm histórico de trombose, 6,9% - trombose de vasos cerebrais;
• 24% de todas as complicações trombóticas ocorrem durante a gravidez e o período pós-parto.

O risco de complicações trombóticas aumenta durante a gravidez e no período pós-parto, pois há um aumento fisiológico do potencial de coagulação do sangue no contexto da hipervolemia.

Causas síndrome antifosfolipídica

A síndrome do anticorpo antifosfolipídeo pode ser primária, quando não há evidências de doença autoimune, ou secundária a processos autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES), em 40% dos casos.[ 3 ]

Apesar do estudo ativo dos mecanismos de desenvolvimento da SAF, a etiologia desta doença permanece obscura. Sabe-se que agentes infecciosos podem, em alguns casos, ser gatilhos para a produção de aPL. [ 4 ]

Um aumento nos títulos de aPL é observado no contexto de infecções virais [vírus da hepatite C, HIV, citomegalovírus, adenovírus, vírus herpes zoster (Herpes zoster), rubéola, sarampo, etc.], infecções bacterianas (tuberculose, infecções estafilocócicas e estreptocócicas, salmonelose, clamídia), espiroquetose (leptospirose, sífilis, borreliose), infecções parasitárias (malária, leishmaniose, toxoplasmose).

Fatores de risco genéticos aumentam o risco de trombose associada a anticorpos antifosfolipídeos, como mutações em fatores de coagulação. Alelos nulos HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 e C4 foram relatados como associados à síndrome antifosfolipídica. [ 5 ] Estudos familiares e populacionais mostraram que os loci mais provavelmente envolvidos na suscetibilidade ao desenvolvimento de aPL e APS são HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 e DQ8 e, em particular, aqueles mais representados em vários grupos étnicos parecem ser HLA-DR4 e HLA-DRw53. [ 6 ]

Um dos primeiros fatores de risco genéticos para a síndrome antifosfolipídica a ser descoberto fora da região HLA foi um polimorfismo do gene β2GPI. Uma meta-análise recente [ 7 ] encontrou uma associação entre o polimorfismo Val/Leu247 do gene β2GPI e a síndrome antifosfolipídica, e estudos funcionais encontraram uma correlação entre essa variante e a produção de anticorpos contra β2GPI. [ 8 ]

Outros genes que podem desempenhar um papel na etiologia da SAF incluem genes envolvidos na resposta inflamatória, como o receptor Toll-like 4 (TLR4) e o receptor Toll-like 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ] bem como na adesão plaquetária, como a subunidade alfa 2 da integrina (GP Ia) e a subunidade beta 3 da integrina (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] em pacientes que apresentaram eventos trombóticos. Outros genes incluem genes envolvidos na cascata de coagulação sanguínea, como o receptor de proteína C (PROCR) e o inibidor de proteína dependente de Z (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Um total de 16 genes associados com PAPS trombótica foram encontrados em 22 estudos: PF4V1 (variante 1 do fator plaquetário 4), SELP (selectina P), TLR2 (receptor Toll-like 2), TLR4 (receptor Toll-like 4), SERPINE1 (membro da família Serpin E 1), B2GP1 (beta-2-glicoproteína I), GP Ia (subunidade alfa 2 da integrina), GP1BA (subunidade alfa da glicoproteína plaquetária Ib), F2R (receptor do fator de coagulação II), F2RL1 (receptor semelhante ao receptor do fator de coagulação II 1), F2 (fator de coagulação II), TFPI (inibidor da via do fator tecidual), F3 (fator de coagulação III), VEGFA (fator de crescimento endotelial vascular A), FLT1 (tirosina quinase 1 relacionada à FMS) e TNF (fator de necrose tumoral).[ 15 ],[ 16 ]

Patogênese

A patogênese é baseada em tromboses venosas e arteriais (não inflamatórias), que podem ocorrer em qualquer parte do leito vascular.

Apesar do estudo ativo da patogênese da síndrome antifosfolipídica, ainda não se sabe se a presença de aPL isoladamente leva ao desenvolvimento de trombose, por que a trombose não se manifesta em alguns pacientes com títulos elevados de aPL e por que a síndrome antifosfolipídica catastrófica não se desenvolve em todos os casos. A hipótese bifatorial proposta considera a presença de aPL como um potencial fator de risco para trombose, que se concretiza na presença de outro fator trombofílico.

Existem formas primárias (geneticamente determinadas) e secundárias (adquiridas, sintomáticas) de trombofilia, que diferem entre si na etiologia, na natureza dos distúrbios da hemostasia, nas complicações e no prognóstico, exigindo uma abordagem diferenciada para prevenção e tratamento, mas frequentemente cursando com manifestações clínicas semelhantes.

Variantes primárias (geneticamente determinadas) e adquiridas de trombofilia em pacientes com trombose venosa

Trombofilia primária (geneticamente determinada): -

• polimorfismo G1691A no gene do fator de coagulação sanguínea V (fator V Leiden);
• polimorfismo G20210A no gene da protrombina (fator de coagulação sanguínea II);
• genótipo homozigoto 677TT no gene que codifica a metilenotetra-hidrofolato redutase;
• deficiência de anticoagulantes naturais [antitrombina III (AT III), proteínas C e S];
• síndrome das plaquetas pegajosas;
• hiper-homocisteinemia;
• aumento da atividade ou quantidade do fator VIII de coagulação;
• causas raras (disfibrinogenemia, deficiência dos fatores XII, XI, cofator II da heparina, plasminogênio).

Condições adquiridas:

• neoplasias malignas;
• intervenções cirúrgicas;
• traumas (especialmente fraturas de ossos longos);
• período de gravidez e pós-parto;
• tomar anticoncepcionais orais, terapia de substituição no período pós-menopausa;
• imobilização;
• doenças mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitemia, alterações mieloproliferativas, trombocitemia essencial);
• hiper-homocisteinemia;
• insuficiência cardíaca congestiva;
• síndrome nefrótica (perda de AT III na urina);
• hiperviscosidade;
• macroglobulinemia (doença de Waldenstrom);
• doença do mieloma;
• síndrome antifosfolipídica;
• cateter venoso central permanente;
• doença inflamatória intestinal;
• obesidade.

A SAF, como variante da trombofilia hematogênica (o principal critério é a trombose venosa), é uma forma comum de trombofilia hematogênica. Sua participação entre as flebotromboses de diversas localizações varia de 20 a 60%. No entanto, a verdadeira prevalência da SAF na população de pacientes com trombose venosa permanece incerta. Atualmente, a SAF é um problema médico geral, cujo estudo há muito transcende as doenças reumáticas, em particular o lúpus eritematoso sistêmico (LES), no qual essa forma de trombofilia hematogênica autoimune tem sido estudada com mais profundidade. Devido à imprevisibilidade e à diversidade de manifestações clínicas, a SAF pode ser considerada uma das formas mais misteriosas de trombofilia hematogênica na clínica de doenças internas.

As condições trombóticas na SAF podem ser causadas pelos seguintes mecanismos.

Supressão da atividade dos anticoagulantes fisiológicos proteínas C e B, AT III (redução da ativação dependente de heparina), levando à trombinemia.

Supressão da fibrinólise:

• aumento do inibidor do ativador do plasminogênio (PA1);
• inibição da fibrinólise dependente do fator XII/

Ativação ou dano das células endoteliais:

• aumentando a atividade pró-coagulante das células endoteliais;
• aumento da expressão do fator tecidual e das moléculas de adesão;
• diminuição da síntese de prostaciclina;
• aumentando a produção do fator de von Willebrand;
• interrupção da atividade funcional da trombomodulina, indução de apoptose de células endoteliais.

A ativação e agregação das plaquetas são causadas pela interação do aPL com complexos de proteína-fosfolipídios das superfícies da membrana das plaquetas, aumento da síntese de tromboxano e aumento do nível do fator de ativação plaquetária

Capacidade dos anticorpos antiendoteliais e dos anticorpos contra a beta-glicoproteína-1 de reagir com vários antígenos da membrana das células endoteliais dos capilares intravalvares e do endocárdio superficial, com o desenvolvimento de infiltração histiocítica-fibroplásica das válvulas, fibrose focal e calcificação, e deformação da válvula.

Em um modelo experimental de perda fetal associada a aPL, foram obtidos dados que confirmam a grande importância do fator de necrose tumoral-a (TNF-a) nisso.

Sintomas síndrome antifosfolipídica

Manifestações clínicas da SAF [ 17 ]

Frequente (>20% dos casos)

• Tromboembolia venosa.
• Trombocitopenia.
• Aborto espontâneo ou perda do feto.
• Ataque cardíaco ou ataque isquêmico transitório.
• Enxaqueca.
• Malha Livedo.

Raro (10-20% dos casos)

• Doença da válvula cardíaca.
• Pré-eclâmpsia ou eclâmpsia.
• Parto prematuro.
• Anemia hemolítica.
• Doença cardíaca isquêmica.

Muito raro (<10% dos casos)

• Epilepsia.
• Demência.
• Coréia.
• Oclusão da artéria retiniana.
• Hipertensão pulmonar.
• Úlcera venosa da perna.
• Gngren.
• Osteonecrose.
• Nefropatia.
• Isquemia mesentérica.

<1% dos casos

• Sangramento adrenal.
• Mielite transversa.
• Síndrome de Budd-Chiari.
• Síndrome de Sneddon.
• Síndrome do desconforto respiratório.
• Síndrome de Addison.
• Hiperplasia nodular regenerativa do fígado.
• Osteonecrose.
• Necrose da pele.

Embora as manifestações cardíacas da SAF não estejam incluídas nos critérios diagnósticos para esta doença, as lesões cardíacas continuam sendo manifestações importantes da vasculopatia não trombótica e podem variar de lesões valvares assintomáticas a infarto do miocárdio com risco de vida.

Manifestações cardiológicas da síndrome do anticorpo antifosfolípide

Diagnóstico	Frequência de ocorrência em APS, %
Patologia valvular Vegetações (endocardite pseudoinfecciosa) Espessamento, fibrose e calcificação dos folhetos valvulares Disfunção valvular (geralmente insuficiência)	- Mais de 1 Mais de 10 Mais de 10
Infarto do miocárdio: trombose de grandes ramos das artérias coronárias, trombose intramiocárdica, reestenose após revascularização do miocárdio, reestenose após angioplastia coronária transluminal percutânea	Mais de 1 Mais de 1
Função sistólica ou diastólica prejudicada dos ventrículos (disfunção isquêmica crônica)	Mais de 1
Trombose intracardíaca	Menos de 1
Hipertensão arterial	Mais de 20
Hipertensão pulmonar	Mais de 1

Hipertensão arterial na síndrome antifosfolípide

Um sinal clínico frequente da síndrome antifosfolipídica (até 28-30%). Pode ser causada por isquemia intrarrenal devido a microangiopatia trombótica, trombose de grandes vasos renais, infarto renal e trombose da aorta abdominal. Frequentemente, a hipertensão arterial na SAF é lábil e, em alguns casos, maligna estável. Para os médicos, a combinação de hipertensão arterial com uma lesão cutânea característica como livedo reticular e trombose de vasos cerebrais é importante, o que é chamado de síndrome de Sneddon.

Danos às válvulas cardíacas são encontrados em 30-80% dos pacientes com SAF no LES e SAF primária. O espessamento dos folhetos valvares (no cálice mitral) é a manifestação cardíaca mais comum em pacientes com aPL positivo, mesmo na ausência de patologia vascular ou obstétrica tanto na SAF primária quanto na secundária (no LES). O espessamento da valva tricúspide ocorre em cerca de 8% dos casos. Acredita-se que as lesões valvares sejam mais comuns na SAF primária e estejam associadas ao título de aPL. As lesões valvares na SAF assemelham-se às do LES: espessamento dos folhetos valvares (mais de 3 mm), crescimentos nodulares assimétricos ao longo da borda do fechamento valvar ou na superfície atrial da superfície mitral e/ou ventricular das valvas aórticas. As alterações podem variar de deformações valvares leves a graves (muito menos comuns), acompanhadas por crises de asma cardíaca e insuficiência circulatória grave, exigindo tratamento cirúrgico. Apesar de os danos às válvulas cardíacas não estarem incluídos na lista de critérios diagnósticos modernos para SAF, em caso de distúrbios valvares, é necessária supervisão médica rigorosa devido à probabilidade significativa de desenvolvimento de acidentes vasculares cerebrais e ataques isquêmicos transitórios em pacientes com hipercoagulação inicialmente existente causada pela ação de aPL.

Um sinal importante é considerado a calcificação das válvulas mitral e aórtica do coração, que é considerada um marcador e um poderoso preditor de lesões ateroscleróticas das artérias coronárias.

Oclusão trombótica ou aterosclerótica dos vasos coronários

A base da doença arterial coronariana na SAF é a trombose arterial, que pode acompanhar a aterosclerose da artéria coronária ou, mais interessante, ser uma manifestação de vasculopatia trombótica na ausência de doença inflamatória ou aterosclerótica da parede vascular. A incidência de infarto do miocárdio na SAF primária é bastante baixa, enquanto na SAF secundária a prevalência de aterosclerose arterial periférica e da artéria coronária excede a da população. O diagnóstico de SAF deve ser realizado em pacientes jovens com patologia coronariana ou infarto do miocárdio, especialmente na ausência de fatores de risco objetivos para doença arterial coronariana.

Disfunção sistólica e/ou diastólica

Os estudos são escassos e a verdadeira prevalência é desconhecida. Há relatos de que na PAFS, a função diastólica do ventrículo esquerdo ou direito é mais prejudicada, enquanto no LES, a função sistólica do ventrículo esquerdo é prejudicada. Pesquisadores sugerem que a disfunção sistólica e diastólica se baseia na miocardiopatia isquêmica crônica em contraste com a vasculopatia trombótica.

A hipertensão pulmonar frequentemente se desenvolve em associação com doença tromboembólica pulmonar em pacientes com trombose venosa e frequentemente leva à insuficiência ventricular direita e doença cardíaca pulmonar. Uma peculiaridade é a tendência a complicações tromboembólicas recorrentes em pacientes com SAF. Em pacientes com hipertensão pulmonar primária, juntamente com a determinação de marcadores de trombofilia geneticamente determinados, o rastreamento para SAF também deve ser realizado devido à possibilidade de desenvolvimento de trombose no leito microcirculatório.

Trombos intracardíacos podem se formar em qualquer uma das câmaras cardíacas e clinicamente mimetizar tumores cardíacos (mixoma).

Formulários

As seguintes formas de síndrome antifosfolipídica são distinguidas:

A SAF primária é uma doença independente que persiste por muito tempo, sem sinais de outra patologia predominante. Este diagnóstico exige certa atenção do médico, pois a SAF primária pode evoluir para LES com o tempo.

APS secundária que se desenvolve no contexto do LES ou de outra doença.

SAF catastrófica, caracterizada por trombose generalizada que leva à falência de múltiplos órgãos, síndrome de coagulação intravascular disseminada (síndrome DIC).

Complicações e consequências

A síndrome antifosfolipídica catastrófica (SAF) é uma complicação rara e potencialmente fatal da síndrome antifosfolipídica (SAF), que requer tratamento de emergência. Essa condição ocorre em menos de 1% das pessoas com SAF. [ 18 ]

Diagnósticos síndrome antifosfolipídica

Em 2006, os critérios diagnósticos para a síndrome do anticorpo antifosfolípide foram revisados.[ 19 ]

Critérios clínicos

Trombose vascular

• Um (ou mais) episódios clínicos de trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos em qualquer tecido ou órgão. A trombose deve ser documentada (angiográfica, Doppler ou patológica), com exceção das tromboses superficiais. A confirmação patológica deve ser apresentada sem inflamação significativa da parede do vaso.
• Patologia da gravidez
  • Um ou mais casos de morte intrauterina de um feto morfologicamente normal após a 10ª semana de gestação (a morfologia fetal normal é documentada por ultrassom ou exame direto do feto).
  • Um ou mais casos de nascimento prematuro de um feto morfologicamente normal antes da 34ª semana de gestação devido à pré-eclâmpsia grave, ou eclâmpsia, ou insuficiência placentária grave.
  • Três ou mais casos consecutivos de abortos espontâneos antes da 10ª semana de gestação (excluindo defeitos anatômicos do útero, distúrbios hormonais, anormalidades cromossômicas maternas ou paternas).

Critérios de laboratório

• Anticorpos anticardiolipina de isótipos IgG e/ou isótipos IgM, determinados no soro em títulos médios ou altos pelo menos 2 vezes em 12 semanas usando um ensaio imunoenzimático padronizado,
• Anticorpos para isotipos IgG e/ou isotipos IgM da beta2-glicoproteína-1, determinados no soro em títulos médios ou altos pelo menos duas vezes em 12 semanas usando um imunoensaio enzimático padronizado.
• Anticoagulante lúpico no plasma em dois ou mais estudos com intervalo mínimo de 12 semanas, conforme definido pelas diretrizes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group):
• aumento do tempo de coagulação em testes de coagulação dependentes de fosfolipídios (TTPA, tempo de coagulação do caulim, tempo de protrombina, testes com veneno de víbora de Russell, tempo de textarina);
• falta de correção para aumento do tempo de coagulação dos testes de triagem quando misturados ao plasma do doador;
• encurtamento ou correção do aumento do tempo de coagulação dos testes de triagem com adição de fosfolipídios;
• exclusão de outras coagulopatias, como inibidor do fator VIII ou heparina (que prolongam os testes de coagulação dependentes de fosfolipídios).

A SAF definitiva é diagnosticada na presença de um critério clínico ou laboratorial. Em caso de detecção de aPL sem manifestações clínicas ou sinais clínicos sem confirmação laboratorial por um período inferior a 12 semanas ou superior a 5 anos, o diagnóstico de "SAF" deve ser questionado. O conceito de "variante soronegativa" da SAF é discutido por vários pesquisadores, mas este termo não é geralmente aceito. [ 20 ]

O diagnóstico de fatores de risco congênitos (polimorfismo de genes que codificam fator de coagulação V, metilenotetraidrofolato redutase, protrombina, plasminogênio, etc.) e adquiridos para trombose não exclui a possibilidade de desenvolver síndrome antifosfolipídica.

Dependendo da presença de certas LPA, os pacientes com SAF podem ser divididos nos seguintes grupos:

• categoria I - positividade para mais de um marcador laboratorial (em qualquer combinação);
• categoria IIa - somente BA-positivo;
• categoria IIb - somente aCL-positivo;
• Categoria IIc - positivo apenas para anticorpos para beta1-glicoproteína-1.

Ao entrevistar pacientes, é aconselhável esclarecer a presença de trombose e patologia obstétrica em parentes próximos, a presença ou ausência de fatores de risco adquiridos para trombose (trauma, cirurgia, voos de longa duração, uso de contraceptivos hormonais, etc.) e verificar a anamnese obstétrica. Devido ao risco de desenvolver SAF, é necessário estar especialmente atento a pacientes jovens e de meia-idade que desenvolveram complicações tromboembólicas na ausência de possíveis fatores de risco adquiridos para trombose e apresentaram tendência à recidiva.

Exame físico

Dada a diversidade do quadro clínico, o exame do paciente deve ser direcionado para o diagnóstico de sinais da doença associados à isquemia ou trombose de vários órgãos e sistemas, e para a busca da doença de base que contribuiu para o desenvolvimento da SAF.

Os principais e mais frequentes (20-30%) sintomas clínicos da síndrome antifosfolípide são trombose venosa profunda das extremidades, abortos espontâneos no início da gravidez, trombocitopenia, líquor, enxaqueca, acidente vascular cerebral agudo e ataques isquêmicos transitórios, embolia pulmonar, abortos espontâneos no final da gravidez, espessamento ou disfunção das válvulas cardíacas, anemia hemolítica. De acordo com o Instituto de Pesquisa de Reumatologia, ocorrem com frequência superior a 1%: pré-eclâmpsia, eclâmpsia, epilepsia, úlceras nas pernas, cegueira transitória, infarto do miocárdio, trombose das artérias dos membros inferiores, trombose das veias dos membros superiores, lesões de pseudovasculite, gangrena dos dedos das mãos e dos pés, miocardiopatia, angina de peito, vegetações nas válvulas, danos renais, demência por múltiplos infartos, necrose da pele, necrose avascular do osso, hipertensão pulmonar, trombose da veia subclávia, encefalopatia aguda, reestenose após cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM), danos no trato gastrointestinal (isquemia esofágica e intestinal), trombose das artérias da retina, infarto esplênico, microtrombose pulmonar, neuropatia óptica. Manifestações mais raras da síndrome antifosfolipídica incluem amnésia transitória, trombose venosa cerebral, ataxia cerebral, trombose intracardíaca, infarto pancreático, doença de Addison, dano hepático (síndrome de Budd-Chiari), trombose venosa da retina, hemorragias no leito ungueal e síndrome cardiopulmonar pós-parto.

O diagnóstico laboratorial da SAF (Critérios Preliminares Internacionais para a Classificação da SAF, Sydney, 2005) baseia-se na detecção do anticoagulante lúpico e na determinação dos títulos de aPL. Paralelamente, são realizados testes de triagem no plasma de teste e no plasma normal (TTPA, tempo de coagulação do plasma de caulim, teste com veneno de víbora de Russell diluído, tempo de protrombina com tromboplastina diluída), testes confirmatórios com uma mistura do plasma de teste e do plasma normal (hipocoagulação persistente de acordo com os testes de triagem) e no plasma de teste com excesso de fosfolipídios compensatórios (normalização do tempo de coagulação de acordo com os testes de triagem).

Atualmente, não há associação comprovada entre os valores de anticorpos totais para o complexo beta2-glicoproteína-1 com proteínas cofatoras (fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, protrombina, etc.) e o desenvolvimento de SAF. Aumentos moderados e significativos nos níveis de anticorpos IgG e IgM da classe ACL e IgG e IgM da classe beta2-glicoproteína-1, determinados em duas dosagens com intervalo mínimo de 6 semanas (considerados critérios laboratoriais para SAF), são considerados clinicamente significativos.

Em pacientes com SAF, recomenda-se a determinação do nível de homocisteína, um fator de risco independente para o desenvolvimento de aterosclerose e trombose (trombose venosa recorrente, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, doença da artéria carótida). Também é possível examinar a presença de trombofilias geneticamente determinadas e outras adquiridas para determinar o risco de trombose e sua recorrência.

Os métodos instrumentais incluem:

• Ultrassonografia Doppler dos vasos sanguíneos e venografia: utilizada para diagnóstico tópico de trombose venosa e arterial;
• Ecocardiografia Doppler: permite diagnosticar alterações valvares tanto na SAF quanto no LES (endocardite de Libman-Sachs), trombos intracardíacos e a presença e o grau de hipertensão pulmonar. Uma diferença significativa entre lesão valvar e valvulite reumática é o espessamento do folheto valvar na SAF, estendendo-se até a parte média e a base do folheto. A lesão das cordas na SAF é extremamente incomum;
• cintilografia pulmonar com radioisótopos e exame angiopulmonográfico: verificação de embolia pulmonar e determinação da necessidade de tratamento trombolítico;
• ECG, Holter de 24 horas (confirmação de isquemia miocárdica), monitorização da pressão arterial;
• cateterismo cardíaco e angiografia coronária: indicados aos pacientes para avaliar o estado do fluxo sanguíneo coronário, bem como a presença de lesões ateroscleróticas das artérias coronárias;
• Ressonância magnética do coração e dos grandes vasos: um método indispensável para diferenciar tromboses intracardíacas de tumores cardíacos (mixoma). Em alguns casos, pode ser um método alternativo para estudar a viabilidade e a perfusão do miocárdio;
• tomografia computadorizada, multiespiral e tomografia por feixe de elétrons do coração: diagnóstico e avaliação quantitativa da calcificação da artéria coronária como marcador de aterosclerose coronária, bem como de trombos nas câmaras do coração.

Tratamento síndrome antifosfolipídica

O tratamento para a síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF) visa reduzir o risco de desenvolvimento de mais coágulos sanguíneos. [ 21 ]

Devido à heterogeneidade dos mecanismos de desenvolvimento da síndrome antifosfolípide, atualmente não existem padrões internacionais unificados para o tratamento e prevenção de complicações trombóticas que determinem principalmente o prognóstico desta forma de trombofilia hematogênica.

Como o desenvolvimento da SAF se baseia em vasculopatia trombótica dos capilares para os grandes vasos, manifestada por tromboses com alto risco de recidiva, todos os pacientes com SAF, especialmente aqueles com sinais de dano cardiovascular, mesmo na ausência de fatores de risco adquiridos para trombose, devem ser submetidos a tratamento anticoagulante profilático para a síndrome antifosfolipídica. No desenvolvimento da SAF em pacientes com LES, glicocorticoides e citostáticos são utilizados no tratamento, juntamente com efeitos anticoagulantes. No entanto, o tratamento prolongado com glicocorticoides tem atividade pró-coagulante, ou seja, aumenta o risco de trombose.

Atualmente, a maioria dos autores recomenda, na ausência de sintomas clínicos em pacientes com patologia valvar causada por SAF, a prescrição de terapia antiplaquetária – baixas doses de ácido acetilsalicílico. Em caso de complicações tromboembólicas em pacientes com danos às estruturas valvares, tromboses intracardíacas, hipertensão pulmonar, distúrbios da função sistólica ou diastólica do ventrículo esquerdo, medidas mais ativas são necessárias para estabelecer uma hipocoagulação estável. Isso pode ser alcançado pela administração prolongada de antagonistas da vitamina K. Na presença de formas combinadas de trombofilia hematogênica (SAF + determinada geneticamente), bem como fatores de risco adquiridos para trombose, o tratamento anticoagulante profilático pode ser indefinidamente longo, frequentemente por toda a vida.

O principal medicamento para tratamento anticoagulante profilático é a varfarina, um derivado cumarínico. A dose de varfarina é selecionada individualmente, como em outras trombofilias hematogênicas, dependendo do INR padronizado determinado pelo tempo de protrombina, levando em consideração a sensibilidade da tromboplastina utilizada. Em caso de trombose aguda, a varfarina é prescrita simultaneamente com a heparina em uma dosagem mínima até que o INR atinja 2,0 um dia antes da descontinuação da heparina. Posteriormente, os valores ideais de INR para SAF são 2,0-3,0 na ausência de fatores de risco adicionais para trombose e 2,5-3,5 - com alto risco de trombose recorrente (presença de fatores de risco adquiridos e hereditários para trombose). O principal problema com o uso prolongado de varfarina é o risco de complicações hemorrágicas, que em alguns casos exigem ajuste da dose desse medicamento ou sua descontinuação. Além disso, na SAF, o risco de necrose por varfarina (trombose de rebote no 3º ao 8º dia após o início do uso de cumarina) pode aumentar, o que se baseia na trombose de pequenos vasos cutâneos. Essa complicação grave é agravada em pacientes com atividade inicialmente prejudicada dos anticoagulantes naturais - proteínas C e S -, em particular devido ao polimorfismo V de Leiden, que contribuiu para a resistência do fator V da coagulação à proteína ativada, o que mais uma vez enfatiza a necessidade de testes direcionados para outras variantes de trombofilia em pacientes com SAF. Em caso de detecção das combinações de trombofilia acima, é preferível concentrar-se na administração de heparinas de baixo peso molecular (HBPM).

A principal característica distintiva das HBPM é a predominância de frações com peso molecular inferior a 5400 Da e a ausência quase completa de componentes moleculares grandes, que prevalecem na heparina convencional (não fracionada). As HBPM inibem predominantemente o fator Xa (atividade anti-Xa), em vez da trombina (atividade anti-IIa), razão pela qual o efeito antitrombótico se deve à fraca atividade ancoagulante. Essa característica desses fármacos permite o uso de doses que previnem eficazmente a trombose venosa e as complicações tromboembólicas com hipocoagulação mínima (um fator limitante no tratamento a longo prazo de pacientes com trombose venosa).

A alta biodisponibilidade (cerca de 90%) e a duração média do efeito antitrombótico após uma única injeção (cerca de 24 horas) permitem limitar uma ou duas injeções por dia e facilitam o uso de HBPM em pacientes que necessitam de prevenção de trombose a longo prazo. A afinidade significativamente menor da HBPM pelo fator anti-heparina das plaquetas determina sua capacidade menos pronunciada de causar uma complicação tão grave quanto a trombocitopenia trombótica induzida por heparina.

• A trombocitopenia trombótica induzida por heparina tipo I (uma diminuição no número de plaquetas em no máximo 20%) se desenvolve nas primeiras horas ou dias após a administração de heparinas, geralmente é assintomática e não é uma contraindicação para tratamento adicional.
• A trombocitopenia trombótica induzida por heparina tipo II é uma complicação grave causada por uma reação imunológica em resposta à administração de heparina, cursando com complicações hemorrágicas graves, exigindo a suspensão imediata das heparinas e a transferência para anticoagulantes indiretos.

As HBPM, assim como as heparinas convencionais, não conseguem penetrar na placenta e chegar ao feto, o que permite que sejam usadas durante a gravidez para a prevenção e tratamento de trombose em mulheres grávidas, na terapia complexa de gestose, aborto espontâneo em mulheres com trombofilia geneticamente determinada e SAF.

Tratamentos alternativos

Vários tratamentos alternativos além da terapia anticoagulante, como estatinas e hidroxicloroquina (HQ), foram descritos. A HQ tem alguns efeitos in vitro que podem ajudar no tratamento da SAF, como a redução da viscosidade sanguínea e da agregação plaquetária. Além disso, pode ter efeitos imunológicos, como a inibição da ativação do receptor Toll-like (TLR) intracelular, bem como a redução da produção de IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α. [ 22 ] Além disso, a HQ reduz a ativação e a expressão da NADPH oxidase 2 endossômica (NOX2) em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) estimuladas com TNFα ou soro de mulheres pré-eclâmpsia. Finalmente, previne a perda da proteína zonula occludens 1 (ZO-1), reduzindo assim o aumento da permeabilidade da monocamada de HUVEC induzida por TNFα ou soro de pré-eclâmpsia.[ 23 ],[ 24 ]

Os medicamentos aminoquinolínicos, juntamente com atividade anti-inflamatória, imunomoduladora e antiproliferativa, apresentam efeitos antitrombóticos e hipolipemiantes, importantes no tratamento da SAF, tanto no LES quanto na variante primária. Durante o uso de medicamentos aminoquinolínicos, a frequência de exacerbações do LES e a atividade da doença diminuem. A hidroxicloroquina (plaquenil) é prescrita na dose de 200-400 mg/dia; em caso de disfunção hepática e renal, a dose deve ser reduzida. Os efeitos colaterais mais significativos da hidroxicloroquina estão associados à deficiência visual; distúrbios de acomodação ou convergência, diplopia, deposição do fármaco na córnea e lesão tóxica da retina. Após o início do tratamento, é necessário o monitoramento oftalmológico a cada 3 meses. Além disso, exames de sangue clínicos e bioquímicos devem ser realizados mensalmente para monitoramento.

Agentes biológicos também encontraram seu lugar no tratamento do LES. O medicamento rituximabe (anticorpos monoclonais quiméricos para o antígeno CD-20 de células B), anteriormente usado para tratar linfomas e artrite reumatoide, também se mostrou eficaz em pacientes com alta atividade de LES em SAF catastrófica.

Os medicamentos de escolha para o tratamento da hipertensão arterial e insuficiência circulatória em pacientes com SAF são os inibidores da ECA e os bloqueadores dos receptores da angiotensina.