Síndrome antifosfolipídica - Causas e patogénese

As causas da síndrome antifosfolipídica são desconhecidas. A síndrome antifosfolipídica se desenvolve mais frequentemente em doenças reumáticas e autoimunes, principalmente no lúpus eritematoso sistêmico. Níveis elevados de anticorpos contra fosfolipídios também são observados em infecções bacterianas e virais (estreptococos e estafilococos, Mycobacterium tuberculosis, HIV, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, hepatite C e B e outros microrganismos, embora raramente se desenvolva trombose nesses pacientes), neoplasias malignas e no uso de certos medicamentos (hidralazina, isoniazida, contraceptivos orais, interferons).

Os anticorpos antifosfolipídeos são uma população heterogênea de anticorpos contra determinantes antigênicos de fosfolipídios com carga negativa (aniônicos) e/ou proteínas plasmáticas de ligação a fosfolipídios (cofatores). A família de anticorpos antifosfolipídeos inclui anticorpos que causam uma reação de Wasserman falso-positiva; anticoagulantes lúpicos (anticorpos que prolongam o tempo de coagulação sanguínea in vitro em testes de coagulação dependentes de fosfolipídios); anticorpos que reagem com cardiolipina aPL e outros fosfolipídios.

A interação de anticorpos com fosfolipídios é um processo complexo no qual as proteínas cofatoras desempenham um papel central. Das proteínas cofatoras plasmáticas que se ligam a fosfolipídios, a mais conhecida é a beta ₂ -glicoproteína 1 (beta ₂ GP-I), que possui propriedades anticoagulantes. Durante a interação da beta ₂ GP-I com fosfolipídios das membranas das células endoteliais e plaquetas, formam-se "neoantígenos", com os quais os anticorpos circulantes contra fosfolipídios reagem, resultando em ativação plaquetária, dano ao endotélio vascular com perda de suas propriedades antitrombogênicas, interrupção dos processos de fibrinólise e supressão da atividade de proteínas do sistema anticoagulante natural (proteínas C e S). Assim, em pacientes com síndrome antifosfolipídica, observa-se ativação persistente do sistema de hemostasia, desenvolvendo-se devido ao aumento da atividade dos mecanismos pró-trombóticos e à depressão dos mecanismos antitrombóticos, levando à trombose recorrente.

Para explicar a causa do desenvolvimento de trombose em pacientes com síndrome antifosfolipídica, foi proposta a hipótese do "duplo ataque". Segundo ela, anticorpos circulantes contra fosfolipídios ("primeiro ataque") promovem a hipercoagulação, criando pré-requisitos para o desenvolvimento de trombose, e a formação de trombos é induzida por fatores adicionais ("segundo ataque"), considerados mecanismos trombóticos locais.

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Patomorfologia da síndrome antifosfolipídica

O quadro morfológico da nefropatia associada à síndrome antifosfolipídica é caracterizado por uma combinação de alterações vaso-oclusivas agudas e crônicas.

• As alterações agudas são representadas pela microangiopatia trombótica com trombos de fibrina nos capilares glomerulares e vasos pré-glomerulares, observada em apenas 30% das biópsias renais de pacientes com nefropatia associada à síndrome antifosfolipídica.
• Alguns sinais de alterações crônicas são encontrados em quase todas as biópsias. Estes incluem arteriosclerose e arteriolosclerose dos vasos intrarrenais, hiperplasia fibrosa da íntima das artérias interlobulares e seus ramos devido à proliferação de miofibroblastos, que adquirem o aspecto de "casca de cebola", e trombos em organização com ou sem sinais de recanalização (ver "Microangiopatia trombótica"). A combinação de alterações agudas e crônicas em uma biópsia renal reflete a recorrência da formação de trombos no leito vascular dos rins e indica a possibilidade de desenvolvimento de microangiopatia trombótica aguda em pacientes com patologia vaso-oclusiva crônica.

Principais alterações morfológicas na nefropatia associada à síndrome do anticorpo antifosfolípide

Localização	Mudanças bruscas	Mudanças crônicas
Bolas de Bolas	Expansão do mesângio Mesangiólise Colapso das alças capilares Enrugamento das membranas basais Membranas de circuito duplo Depósitos subendoteliais Trombose intracapilar Ataque cardíaco	Espessamento da membrana basal Retração do feixe capilar Expansão do espaço da cápsula de Bowman Isquemia da alça capilar Glomeruloesclerose segmentar ou global
Artérias, arteríolas	Trombos oclusivos frescos Edema e degeneração endotelial Inchaço mucoide do subendotélio Necrose	Trombos organizadores Recanalização de trombos Microaneurismas Fibrose subendotelial Hiperplasia concêntrica da camada íntima e muscular Proliferação de miofibroblastos Fibrose difusa

Como resultado da progressão da microangiopatia trombótica, desenvolve-se oclusão fibrosa dos vasos afetados, com o aparecimento, nos casos mais graves, de focos de atrofia isquêmica do córtex na base desses vasos. Nos focos de isquemia cortical, revela-se todo um complexo de alterações em todos os elementos do parênquima renal: fibrose intersticial maciça, atrofia tubular, oclusão vascular devido à hiperplasia fibrosa da íntima e/ou trombos em organização (menos frequentemente, trombos frescos). Os glomérulos são reduzidos em tamanho, escleróticos, agrupados ou, inversamente, cisticamente aumentados, desprovidos de alças capilares ou apresentam retração pronunciada do feixe capilar. Uma característica do quadro morfológico da nefropatia associada à síndrome antifosfolipídica é a presença de glomérulos escleróticos e "pseudocísticos" em uma única biópsia.

A combinação de arteriosclerose, hiperplasia fibrosa da íntima vascular e atrofia focal do córtex, bem como fibrose intersticial com atrofia tubular, independentemente da presença ou ausência de microangiopatia trombótica, permite supor com alta probabilidade o diagnóstico de nefropatia associada à síndrome antifosfolípide. Assim, a microangiopatia trombótica é apenas um equivalente morfológico do curso agudo do processo trombótico nos vasos intrarrenais. O conceito de "nefropatia associada à síndrome antifosfolípide" inclui a microangiopatia trombótica, mas não se limita a ela.

Juntamente com alterações vaso-oclusivas em amostras de biópsia renal com síndrome antifosfolipídica, observa-se frequentemente duplo contorno da membrana basal capilar glomerular, às vezes um quadro de glomeruloesclerose focal. O exame imuno-histoquímico revela depósitos de fibrina nas paredes dos vasos e glomérulos, em alguns casos combinados com depósitos do componente C3 do complemento e IgM na íntima das artérias.