Ribomustina

O cloridrato de bendamustina é um medicamento anticancerígeno alquilante com atividade alquilante bifuncional.

Indicações Ribomustina

• Terapia de primeira linha para leucemia linfocítica crônica (estágio Binet B e C) quando a terapia combinada com fludarabina é inadequada.
• Monoterapia para linfoma não-Hodgkin indolente para progressão da doença durante ou 6 meses após rituximabe ou terapia contendo rituximabe.-Terapia de primeira linha em combinação com prednisona para mieloma múltiplo (classificação de Dury-Salmon estágio II com progressão ou estágio III) em pacientes com mais de 65 anos de idade para quem o transplante de células-tronco é inadequado e que apresentam neuropatia clínica no momento do diagnóstico em uso de talidomida ou bortezomibe.

Forma de liberação

1 frasco contém 25 mg ou 100 mg de cloridrato de bendamustina;

Excipiente: manitol (E 421).

Pó para preparação de concentrado para preparação de solução para perfusão.

Principais propriedades físico-químicas: pó branco de cor microcristalina.

Farmacodinâmica

O efeito antineoplásico e citotóxico do cloridrato de bendamustina deve-se principalmente à formação de ligações cruzadas de moléculas de DNA de cadeia simples e dupla devido à alquilação. Como resultado, a função matricial do DNA e sua síntese são prejudicadas.

O efeito antineoplásico do cloridrato de bendamustina foi confirmado em numerosos estudos in vitro em várias linhas celulares tumorais (cancro da mama, cancro do pulmão de células não pequenas e células pequenas, cancro do ovário e vários tipos de leucemia) e in vivo em vários modelos experimentais de células glandulares. Tumores, sarcoma, linfoma, leucemia e cancro do pulmão de pequenas células).

O perfil de actividade do cloridrato de bendamustina foi evidente em células tumorais humanas e diferiu do de outros agentes alquilantes.

O cloridrato de bendamustina não apresenta nenhuma ou apenas uma resistência cruzada ligeira em linhas celulares tumorais humanas com diferentes mecanismos de resistência, o que se deve, pelo menos em parte, a interacções com o ADN que duram mais tempo em comparação com outros agentes alquilantes. Além disso, estudos clínicos descobriram que não existe resistência cruzada completa entre a bendamustina e as antraciclinas ou agentes alquilantes ou rituximab. No entanto, um pequeno número de pa

Farmacocinética

Distribuição

A semivida na fase 1 (t 1/2 ) após perfusão intravenosa de 30 minutos de bendamustina numa dose de 120 mg/m 2 de superfície corporal foi de 28,2 min. Após infusão intravenosa do medicamento por 30 minutos, o volume central de distribuição foi de 19,3 L. Após administração em bolus do medicamento em equilíbrio, o volume de distribuição foi de 15,8-20,5 L.

Mais de 95% da substância ativa liga-se às proteínas do plasma sanguíneo (principalmente albumina).

Metabolismo

O cloridrato de bendamustina é metabolizado principalmente no fígado. A principal via de excreção do cloridrato de bendamustina do corpo é a sua hidrólise para formar mono-hidroxi- e di-hidroxibendamustina. A isoenzima CYP 1A2 do citocromo P450 está envolvida na formação de N-desmetilbendamustina e do metabólito gama-hidroxibendamustina no fígado. Metabolismo incluem a ligação à glutationa. In vitro, a bendamustina não inibe o CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP ZA4.

Excreção

A depuração total média após uma infusão de 30 minutos do medicamento em 12 indivíduos na dose de 120 mg/m 2 foi de 639,4 mL/min. Cerca de 20% da dose administrada foi excretada na urina em 24 horas.

A bendamustina inalterada excretada na urina e seus metabólitos são distribuídos em ordem decrescente da seguinte forma: monohidroxibendamustina > bendamustina > diidroxibendamustina > metabólito oxidado > N-desmetilbendamustina.

Os metabólitos polares são predominantemente excretados pela bile.

Farmacocinética na disfunção hepática

Em pacientes com 30-70% de envolvimento tumoral/órgão metastático e uma ligeira diminuição na função hepática (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL) em comparação com pacientes com função hepática e renal normal, não foram observadas diferenças significativas nos valores: Bendamustina plasmática máxima concentração sanguínea (C mah ), tempo para atingir a concentração sanguínea máxima (t mah ), área sob a curva farmacocinética (AUC), meia-vida da fase beta (t 1/2β ), volume de distribuição, depuração e excreção.

Farmacocinética na disfunção renal

Em pacientes com depuração de creatinina > 10 mL/min (incluindo pacientes em diálise) em comparação com pacientes com função hepática e renal normal, não houve diferenças significativas em : fase beta (t 1/2β ), volume de distribuição e excreção.

Pacientes idosos

Os estudos farmacocinéticos incluíram doentes até aos 84 anos de idade. O fator Bic não tem efeito significativo na farmacocinética do cloridrato de bendamustina.

Dosagem e administração

Projetado para ser administrado durante 30-60 min.

A ribomustina é utilizada apenas sob a supervisão de um médico com experiência em terapia antitumoral. Durante o tratamento com o medicamento, as instruções de uso devem ser rigorosamente seguidas.

A supressão da função da medula óssea está associada ao aumento da toxicidade hematológica da quimioterapia. O tratamento com o medicamento não deve ser iniciado se a contagem de leucócitos no sangue periférico for <3×109 / L e/ou contagem de plaquetas <75×109 / L (ver seção “Contraindicações”).

Monoterapia para leucemia linfocítica crônica

A ribomustina é administrada numa dose de 100 mg/m 2 nos dias 1 e 2 do curso; o curso é repetido a cada 4 semanas.

Monoterapia de linfoma não-Hodgkin indolente refratário ao rituximabe.

A ribomustina é administrada numa dose de 120 mg/m 2 nos dias 1 e 2 do curso; o curso é repetido a cada 3 semanas.

Mieloma múltiplo

A ribomustina é utilizada na dose de 120-150 mg/m 2 no 1º e 2º dia do curso, na dose de 60 mg/m 2 diariamente do 1º ao 4º dia do curso com prednisolona por via intravenosa ou oral; o curso é repetido a cada 4 semanas.

O tratamento com o medicamento deve ser interrompido se a contagem de leucócitos no sangue periférico for <3×109 / L e/ou contagem de plaquetas <75×109 / L. O tratamento pode ser continuado se a contagem de leucócitos subir para >4×109 / L e a contagem de plaquetas >100×109 /L.

A redução de leucócitos, neutrófilos e plaquetas, por via de regra, observa-se durante 14-20 dias, recuperação - depois de 3-5 semanas. Durante a terapia, recomenda-se monitorar o hemograma (ver seção “Peculiaridades de uso”).

Para toxicidade não hematológica, a redução da dose deve basear-se no agravamento dos critérios gerais de toxicidade durante o curso preliminar do tratamento. Recomenda-se reduzir a dose em 50% no nível 3 dos critérios gerais de toxicidade, descontinuar o medicamento - no nível 4 dos critérios gerais de toxicidade.

Se necessário, a redução da dose deve ser realizada individualmente no 1º e 2º dia do tratamento.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Com base nos dados farmacocinéticos, não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com função hepática moderadamente reduzida (nível de bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL).

Recomenda-se uma redução de 30% da dose para pacientes com insuficiência hepática moderada (nível de bilirrubina sérica 1,2-3 mg/dL). Não há dados disponíveis para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (nível de bilirrubina sérica > 3 mg/dL) (ver Contra-indicações).

Uso em pacientes com insuficiência renal

Com base nos dados farmacocinéticos, não é necessário ajuste de dose em pacientes com depuração de creatinina > 10 mL/min. Experiência limitada com uso em pacientes com insuficiência renal grave.

Recomendações para a preparação de solução para perfusão.

Ao preparar a solução, os órgãos respiratórios, a pele e as membranas mucosas do pessoal médico devem ser protegidos (use luvas e roupas de proteção). Em caso de contato com a pele e mucosas é necessário lavá-las com água e sabão, em caso de contato com os olhos - enxaguar com soro fisiológico. Se possível, recomenda-se a utilização de equipamento de proteção especial descartável com superfície absorvente à prova d'água. As mulheres grávidas não devem diluir os citostáticos.

Para preparar a solução, o conteúdo de um frasco para injetáveis ​​de Ribomustina é dissolvido em água para preparações injetáveis ​​conforme indicado abaixo:

• em um frasco para injetáveis ​​contendo 25 mg de cloridrato de bendamustina, adicionar 10 ml de água para preparações injetáveis, após o que o frasco é agitado;
• a um frasco para injetáveis ​​contendo 100 mg de cloridrato de bendamustina, adicionar 40 ml de água para preparações injetáveis, após o que o frasco para injetáveis ​​é agitado.

Imediatamente após a obtenção de uma solução límpida (geralmente após 5-10 minutos), a dose total de Ribomustina é diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9%, e o volume final da solução deve ser de cerca de 500 ml.

A ribomustina pode ser diluída apenas com solução de cloreto de sódio a 0,9%; outras soluções injetáveis ​​não devem ser utilizadas.

As regras de assepsia devem ser observadas.

Crianças

A ribomustina não é utilizada em crianças devido à falta de dados sobre a eficácia e segurança do medicamento.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao cloridrato de bendamustina e/ou manitol; período de amamentação; insuficiência hepática grave (nível de bilirrubina > 3,0 mg/dL); icterícia; supressão grave da medula óssea e alterações acentuadas no número de elementos de forma no sangue (diminuição do número de leucócitos até <3×109 /L e/ou plaquetas <75×109 /L); intervenção cirúrgica menos de 30 dias antes do tratamento; infecções, especialmente aquelas acompanhadas de leucopenia; período de vacinação contra febre amarela

Efeitos colaterais Ribomustina

As reações adversas mais comuns com cloridrato de bendamustina são reações adversas hematológicas (leucopenia, trombocitopenia), toxicidade cutânea (reações alérgicas), sintomas constitucionais (febre) e sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos).

Classe /sistema-ma /organização por MedDRA	Muitas vezes. ≥ 1/10	Frequentemente ≥ 1/100 a < 1/10	Raramente ≥ 1/1000 para <1/100	Raramente ≥ 1/10.000 a < 1/1000	Muito raro <1/10000	Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Infecções e infestações	Infecção por NOS. incluindo infecções oportunistas (por exemplo, herpes zoster, citomegalovírus, hepatite B)		Pneumo-cística pneumonia	Sepse	Pneumonia atípica primária
Uma nova formação de dobro- qualitativo, maligno		Síndrome de lise tumoral	Síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda
Sistema sanguíneo e linfático	Leucopenia SOE*, trombocitopenia, linfopenia	Sangramento, anemia, neutropenia	Pancitopenia	Derrota medula óssea	Hemólise
Sistema imunológico		Reações de hipersensibilidade ao NOS *		Reação anafilática, reação anafilactóide	Choque anafilático
Sistema nervoso	Dor de cabeça	Insônia, tontura		Sonolência, afonia	Distúrbios do paladar, parestesia, neuropatia sensorial periférica, síndrome anticolinérgica, distúrbios neurológicos, ataxia, encefalite
Do lado do coração		Distúrbios funcionais cardíacos, como palpitações, angina de peito, arritmias	Derrame pericárdico, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca		Taquicardia	Fibrilação atrial
Vascular		Hipotensão, hipertensão.		Circunferência aguda insuficiência vascular	Flebite
Sistema respiratório, tórax e órgãos mediastinais.		Disfunção pulmonar			Fibrose pulmonar
Distúrbios do trato gastrointestinal	Náusea, azul- eixo	Diarréia, prisão de ventre, estomatite			Esofagite hemorrágica, sangramento gastrointestinal.
Pele e tecido subcutâneo		Alopécia, doença de pele NAS.		Eritema, dermatite, prurido, erupção maculopapu-lesional, hiperidrose		Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS)*
Distúrbios do sistema reprodutivo e glândulas mamárias		Amenorréia			Infertilidade
Distúrbios hepatobiliares						Insuficiência hepática
Distúrbios gerais, distúrbios no local de administração	Inflamação das membranas mucosas, fraqueza, pirexia.	Dor, febre, desidratação, anorexia.			Falha de poliórgãos
Testes laboratoriais	Diminuição da hemoglobina, aumento da creatinina e uréia	Elevação da alanina aminotransferase/ aspartato-aminotransferase, fosfatase alcalina, nível de bilirrubina, hipocalemia
Distúrbios renais e geniturinários						Insuficiência renal

NOS - Sem outra especificação.

* terapia combinada com rituximabe.

Houve relatos isolados de urticária; irritação local e tromboflebite; necrose de tecidos moles após administração acidental fora do vaso; pancitopenia; reativação do vírus da hepatite B; síndrome de lise tumoral e anafilaxia.

O risco de síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda aumenta em pacientes que recebem agentes alquilantes (incluindo bendamustina). A ocorrência de tumores secundários pode desenvolver-se vários anos após a interrupção da quimioterapia.

Overdose

A dose máxima tolerada foi de 280 mg/m 2 em infusão de 30 minutos de ribomustina uma vez a cada 3 semanas.

Os acontecimentos cardíacos de critérios gerais para toxicidade de grau 2 manifestaram-se por alterações isquémicas no ECG e foram avaliados como limítrofes relacionados com a dose.

Num estudo adicional com uma perfusão de Ribomustina durante 30 minutos nos dias 1 e 2 do tratamento, a cada três semanas, a dose máxima tolerada foi de 180 mg/m 2. A toxicidade limitante da dose foi trombocitopenia de grau 4. A toxicidade cardíaca não foi uma toxicidade limitante da dose neste regime de tratamento.

Em caso de sobredosagem é possível aumentar as manifestações de reações adversas.

Medidas terapêuticas

Não há antídoto específico. Para corrigir os efeitos colaterais hematológicos, pode ser necessário o transplante de medula óssea e a terapia transfusional (plaquetas, massa de glóbulos vermelhos) ou o uso de fatores de crescimento hematológicos. O cloridrato de bendamustina ou os seus metabolitos são removidos de forma insignificante durante a diálise.

Interações com outras drogas

Não foram realizados estudos in vivo.

No uso concomitante de Ribomustina com agentes mielossupressores, o efeito da Ribomustina e/ou medicamentos que afetam a medula óssea pode ser potencializado. A administração de qualquer tratamento que enfraqueça o estado geral do paciente ou suprima a função da medula óssea pode aumentar os efeitos tóxicos da Ribomustina.

O uso concomitante de Ribomustina com ciclosporina ou tacrolimus pode resultar em imunossupressão significativa com risco de linfoproliferação.

Os citostáticos podem diminuir a produção de anticorpos após a vacinação com vacinas vivas e aumentar o risco de infecção, que pode ser fatal. O risco aumenta em pacientes com sistema imunológico enfraquecido como resultado de doenças subjacentes.

A bendamustina é metabolizada pela isoenzima CYP 1A2 do citocromo P450 (ver secção Farmacocinética). Assim, existe uma interação potencial com inibidores do CYP 1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir e cimetidina.

Condições de armazenamento

Conservar em local protegido da luz e com temperatura não superior a 25 °С. Mantenha fora do alcance de crianças.

Instruções Especiais

Mielossupressão

Pacientes em uso de bendamustina podem desenvolver mielossupressão, por isso é necessário monitorar o nível de leucócitos, plaquetas, hemoglobina e neutrófilos pelo menos uma vez por semana. O curso do tratamento com Ribomustina pode ser continuado se os seguintes indicadores: leucócitos >4×109 / L e plaquetas >100× 109 /L.

Infecções

Foram relatadas infecções com desfechos graves ou fatais com bendamustina, incluindo infecções bacterianas (pneumonia e sepse) e infecções causadas por microrganismos oportunistas (infecções oportunistas), como pneumonia por pneumocystis, varicela zoster e citomegalovírus. Após o uso de bendamustina, principalmente em combinação com rituximabe ou obinutuzumabe, foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), incluindo casos fatais.

O tratamento com cloridrato de bendamustina pode resultar em linfocitopenia prolongada (< 600/μL) e redução de células T CD4 positivas (células T auxiliares) (< 200/μL) durante pelo menos 7-9 meses após a conclusão do tratamento. No número de células T CD4 positivas parecem ser mais pronunciadas quando a bendamustina é utilizada em combinação com rituximab. Pacientes com leucopenia e baixas contagens de células T CD4 positivas induzidas pelo uso de bendamustina são mais suscetíveis ao desenvolvimento de infecções (oportunistas). Assim, os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas de dificuldade respiratória durante o tratamento. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente quaisquer novos sinais de infecções, incluindo febre ou sintomas respiratórios. Se houver sinais de infecções (oportunistas), deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com cloridrato de bendamustina.

Ao fazer um diagnóstico diferencial em pacientes com sinais ou sintomas neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou agravados, a presença de leucoencefalopatia multifocal progressiva deve ser avaliada. Se houver suspeita de LMP, devem ser realizados testes de diagnóstico apropriados e a bendamustina deve ser descontinuada até que a presença de LMP seja excluída.

Reativação da hepatite B

A reativação da hepatite B em pacientes com evolução crônica da doença ocorre após tratamento com cloridrato de bendamustina. Em alguns casos, foi observada insuficiência hepática aguda, incluindo resultado fatal. Antes de iniciar o tratamento com cloridrato de bendamustina, os pacientes devem ser testados para infecção pelo VHB. Antes de iniciar o tratamento, os pacientes com resultados positivos nos testes para hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa) e os pacientes com resultados positivos para a infecção pelo VHB durante o tratamento devem consultar um médico (hepatologista). ). Os portadores de VHB que necessitam de tratamento com cloridrato de bendamustina devem ser monitorados de perto quanto a sintomas de manifestações ativas de infecção por VHB durante todo o curso da terapia e vários meses após o final da terapia.

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas incluindo erupção cutânea, reações cutâneas tóxicas e exantema bolhoso. Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS) foram relatados em associação com o uso de cloridrato de bendamustina, às vezes com resultado fatal.

Ocorreram algumas reações quando o cloridrato de bendamustina foi utilizado em combinação com outros agentes anticancerígenos, pelo que a relação causal não pode ser claramente estabelecida. As reações cutâneas ocorridas podem progredir com a continuação do tratamento e as suas manifestações podem piorar. Se as reações cutâneas progredirem, a ribomostin deve ser suspensa. Em caso de reações cutâneas graves, quando houver suspeita de relação causal com a bendamustina, o uso do medicamento deve ser interrompido.

Distúrbios cardíacos

Durante o tratamento com cloridrato de bendamustina, pacientes com doença cardíaca devem ter seus níveis de potássio no sangue monitorados e usar preparações de potássio se os níveis de potássio < 3,5 mmol/L, devendo ser realizada monitorização eletrocardiográfica.

Foram notificados enfarte do miocárdio fatal e insuficiência cardíaca durante o tratamento com bendamustina. Pacientes com doença cardíaca ou histórico de doença cardíaca devem ser monitorados de perto.

Náusea, vômito

Medicamentos antieméticos devem ser usados ​​para tratamento sintomático de náuseas e vômitos.

Síndrome de lise tumoral

A síndrome de lise tumoral (SLT) foi relatada em ensaios clínicos. Geralmente ocorre dentro de 48 horas após a primeira dose do medicamento e, sem tratamento, pode levar à OPN e à morte. Medidas profiláticas como hidratação adequada, monitoramento cuidadoso da química sanguínea (especialmente níveis de potássio e ácido úrico) e uso de agentes hipouricêmicos (alopurinol e razburicase) são utilizadas antes da terapia.

Vários casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram relatados com o uso concomitante de bendamustina e alopurinol.

Anafilaxia

As reações à perfusão da bendamustina ocorreram frequentemente em ensaios clínicos. Os sintomas eram geralmente leves e incluíam febre, calafrios, prurido e erupção cutânea. Raramente ocorreram reações anafiláticas e anafilactóides graves. Após o primeiro ciclo de terapia, os pacientes devem ser questionados sobre seu histórico de sintomas característicos de reações à infusão. Para pacientes com histórico de reações à infusão, devem ser consideradas medidas para prevenir tais reações, incluindo o uso de anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteróides.

Pacientes que apresentaram reações alérgicas de grau III ou superior não devem receber nova prescrição do medicamento.

Câncer de pele não melanoma

Em ensaios clínicos, foi observado um risco aumentado de cancro da pele não melanoma (basaloma e cancro de células escamosas) em doentes a receber terapêutica contendo bendamustina. Exames periódicos da pele são recomendados para todos os pacientes, especialmente aqueles com fatores de risco para câncer de pele.

Contracepção

O cloridrato de bendamustina tem efeitos teratogênicos e mutagênicos. As mulheres devem usar métodos contraceptivos eficazes para prevenir a gravidez durante o tratamento. Pacientes do sexo masculino são aconselhados a usar métodos contraceptivos eficazes durante a terapia e por 6 meses após o uso do medicamento. Antes do tratamento com cloridrato de bendamustina, recomenda-se considerar a preservação do esperma devido à possibilidade de infertilidade irreversível.

Extravasamento

Se ocorrer extravasamento, a infusão deve ser interrompida imediatamente. Após breve aspiração, a agulha deve ser retirada. A área de extravasamento deve ser resfriada; levante o braço onde ocorreu o extravasamento. O uso de corticosteróides, assim como o tratamento adjuvante, não produz melhora significativa.

Use durante a gravidez ou lactação.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Ribomustina durante a gravidez. Em estudos pré-clínicos, a bendamustina apresenta efeitos embrio/fetotóxicos, teratogénicos e genotóxicos. Mulheres grávidas não devem receber prescrição do medicamento, exceto para uso em indicações vitais. A mulher deve ser informada do risco potencial para o feto. O aconselhamento genético é necessário se ocorrer gravidez durante o tratamento.

Contracepção

Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos eficazes antes e durante o tratamento.

Pacientes do sexo masculino são aconselhados a evitar a paternidade durante a terapia e por 6 meses após o uso do medicamento. Devido à possibilidade de infertilidade irreversível, recomenda-se a preservação do esperma antes do tratamento com cloridrato de bendamustina.

Amamentação

Não se sabe se a bendamustina passa para o leite materno, portanto a administração de cloridrato de bendamustina durante a lactação é contra-indicada (ver seção “Contra-indicações”). Caso seja necessário o uso de cloridrato de bendamustina durante a lactação, a amamentação deve ser interrompida.

Capacidade de influenciar a velocidade de reação ao dirigir transporte motorizado ou outros mecanismos

A ribomustina tem um efeito significativo na capacidade de dirigir um carro e outros mecanismos.

Ataxia, neuropatia periférica e sonolência foram relatadas durante o tratamento com Ribomustina (ver seção “Reações adversas”). Os pacientes devem ser avisados ​​de que, se tais reações ocorrerem, deve-se evitar dirigir transporte motorizado e trabalhar com outros mecanismos.

Validade

3 anos.