Patogénese do lúpus eritematoso sistémico

Uma característica distintiva da patogênese do lúpus eritematoso sistêmico é uma perturbação da regulação imunológica, acompanhada por uma perda de tolerância imunológica aos próprios antígenos e o desenvolvimento de uma resposta autoimune com a produção de uma ampla gama de anticorpos, principalmente para a cromatina (nucleossomo) e seus componentes individuais, DNA nativo e histonas.

Os distúrbios autoimunes no lúpus eritematoso sistêmico baseiam-se em dois processos inter-relacionados: ativação policlonal de linfócitos B na fase inicial da doença e estimulação da síntese de autoanticorpos dependente de antígeno-T. Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico apresentam aumento no número de células B, correlacionando-se com a presença de hipergamaglobulinemia; proliferação antígeno-específica ou defeito congênito de certos subtipos que sintetizam autoanticorpos não específicos de órgãos; diminuição no número de células T natural killer e supressoras; aumento na população de células T CD4 ⁴ (auxiliares); interrupção das funções de sinalização das células imunes; hiperprodução de citocinas Th2 (IL-4, IL-6, IL-10); aumento do microquimerismo fetal.

Foi estabelecido que a ativação e a diferenciação das células B são reguladas pelo estimulador de linfócitos B (BlyS). Acredita-se que a interação do BlyS com o receptor correspondente, pertencente à superfamília (TNF), desempenhe um papel importante na patogênese do lúpus eritematoso sistêmico, o que foi demonstrado experimentalmente (camundongos transgênicos com hiperexpressão de BlyS desenvolvem uma síndrome semelhante à do lúpus, semelhante à do lúpus eritematoso sistêmico em humanos).

O principal elo na patogênese do lúpus eritematoso sistêmico são os defeitos de apoptose (morte celular programada), determinados ou induzidos geneticamente. A deficiência na depuração de células apoptóticas (frequentemente com antígenos nucleares expressos em sua superfície) e seus fragmentos determina o acúmulo de antígenos celulares no sangue e nos tecidos-alvo, o que contribui para o início de uma resposta imune.

O desenvolvimento de muitos sintomas do lúpus eritematoso sistêmico está associado a danos nos tecidos causados pela formação de anticorpos e pela formação de complexos imunes.

Em lesões renais, os complexos imunes contêm antígenos nucleares (incluindo DNA), anticorpos antinucleares fixadores do complemento (IgG1, IgG3) e AT para DNA. Esses complexos são formados no leito vascular ou in situ, onde os anticorpos se combinam com antígenos nucleares associados a componentes glomerulares ou antígenos glomerulares nativos. Tendo se depositado no mesângio ou na camada subendotelial da membrana basal, os complexos imunes ativam o sistema do complemento, o que leva à geração de fatores quimiotáticos e à migração de leucócitos e células mononucleares. Essas células fagocitam complexos imunes e liberam mediadores (citocinas e ativadores da coagulação) que mantêm a inflamação glomerular. A inflamação crônica pode levar ao desenvolvimento de esclerose e à diminuição da função renal.

Na nefropatia membranosa, depósitos se formam na camada subepitelial e o complemento é ativado em uma área separada das células circulantes pela membrana basal. A proteinúria nesses pacientes se deve a danos nas células epiteliais, e não à inflamação ativa.

Os complexos imunes também são detectados por imunofluorescência ou microscopia eletrônica na junção dermoepidérmica da pele, plexo coroide, etc. Anticorpos para vários antígenos na superfície das células (leucócitos, eritrócitos, plaquetas, células neuronais, etc.) podem desempenhar um papel no desenvolvimento de vasculite, trombocitopenia, leucopenia, anemia e danos cerebrais orgânicos.

A inflamação imunológica sistêmica no lúpus eritematoso sistêmico também pode estar associada a danos endoteliais dependentes de citocinas (IL-1 e TNF-a), ativação de leucócitos e do sistema complemento, que é de grande importância nos danos a órgãos inacessíveis aos complexos imunes, como o sistema nervoso central.

Nos últimos anos, tem-se observado uma atenção crescente a outro grupo de autoanticorpos: os anticorpos antifosfolipídeos, bem como os anticorpos anticitoplasma de neutrófilos. Estes últimos são considerados um dos potenciais mecanismos de dano tecidual, juntamente com os anticorpos anti-DNA. Eles reagem com várias enzimas citoplasmáticas, principalmente com a proteinase e a mieloperoxidase. Ao interagir com estas últimas, ocorre um aumento na degranulação de neutrófilos, levando a danos nas células endoteliais e à produção de óxido nítrico. Os imunocomplexos, ao serem fixados nos tecidos, causam a ativação do sistema complemento, a migração de neutrófilos, promovem a liberação de cininas, prostaglandinas e outras substâncias que danificam os tecidos. Esses processos, por sua vez, levam a vários distúrbios de hemostasia, ao desenvolvimento da síndrome DIC, trombocitopenia imune e à síndrome de microtrombose múltipla, característica do lúpus eritematoso sistêmico.

Em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, o aumento da frequência de apoptose espontânea de linfócitos sanguíneos é combinado com uma capacidade reduzida de reparo e um nível mais alto de defeitos no DNA, e o tipo de defeito no DNA pode se tornar um sinal estável para apoptose; na ausência de energia (células com depleção de ATP), a apoptose se transforma em necrose. Foi demonstrado que um inibidor da topoisomerase (etoposídeo) induziu quebras na fita dupla de DNA em linfócitos humanos não estimulados, desencadeando o mecanismo de apoptose de linfócitos.

Clinicamente, distinguem-se uma forma predominantemente cutânea discoide (limitada, disseminada) e uma forma sistêmica (aguda, subaguda, raramente crônica), nas quais são afetados principalmente órgãos internos e nem sempre são observadas alterações cutâneas. Formas de transição são possíveis entre elas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Lúpus eritematoso discóide

Os principais sintomas da doença são eritema, hiperceratose folicular e atrofia cutânea. A localização preferencial é a face, onde as lesões frequentemente se assemelham a uma "borboleta" em seu contorno. Variedades clínicas: eritema centrífugo, rosáceo-símile, hiperceratótico, gipsiforme, seborreico, verrucoso, papilomatoso, discrômico, pigmentado, hemorrágico, tumoral e tuberculoide. BM Pashkov et al. (1970) identificaram três formas de lúpus eritematoso na mucosa oral: típico, exsudativo-hiperêmico e erosivo-ulcerativo.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologia do lúpus eritematoso discóide

Os principais sinais histológicos do lúpus eritematoso discoide são hiperceratose, atrofia da camada de Malpighi, degeneração hidrópica das células da camada basal, edema com vasodilatação, por vezes extravasamento de eritrócitos da parte superior da derme e a presença de infiltrados focais, predominantemente linfocíticos, localizados principalmente ao redor dos anexos cutâneos. Deve-se notar que a presença de todos os sinais listados nem sempre é possível; além disso, a intensificação de qualquer um deles causa o aparecimento de variantes clínicas de uma ou outra forma de lúpus eritematoso.

No período agudo da doença, ocorre um inchaço acentuado da derme, expansão dos vasos sanguíneos e linfáticos, que formam os chamados lagos linfáticos. As paredes dos capilares ficam edemaciadas, às vezes pode-se detectar fibrina nelas, e extravasamentos de eritrócitos são possíveis, às vezes significativos. Infiltrados inflamatórios, principalmente de natureza linfo-histiocitária, com uma mistura de granulócitos neutrofílicos, localizam-se tanto perivascular quanto perifolicularmente, frequentemente penetrando nas bainhas epiteliais do cabelo. Isso é acompanhado por vacuolização das células basais, bem como das glândulas sebáceas. As fibras colágenas e elásticas nos locais dos infiltrados, via de regra, são destruídas. Alterações na epiderme de natureza secundária e nos estágios iniciais não são particularmente pronunciadas; apenas leves hiper e paraceratose são observadas. Alterações edematosas na forma de vacuolização das células da camada basal, ao contrário, são expressas de forma significativa e são um sinal prognóstico desta doença mesmo nos estágios iniciais do processo.

Nos estágios crônicos do lúpus eritematoso discóide, as alterações são mais pronunciadas e típicas. O edema da derme diminui; os infiltrados, que preservam a localização perivascular e perifolicular, consistem principalmente de linfócitos. Entre eles, estão as células plasmáticas. Os folículos pilosos são atróficos, com ausência de pelos e, em seu lugar, há massas córneas. As paredes capilares são espessadas e homogeneizadas. PAS-positivo. As fibras colágenas na área dos infiltrados são as mesmas. Assim como na forma aguda, as fibras plásticas são destruídas com fenômenos de espessamento nas áreas subepidérmicas. Na epiderme, há hiperceratose com a presença de tampões córneos nas depressões e bocas dos folículos pilosos (hiperceratose folicular), bem como edema e vacuolização das células da camada basal, o que é patognomônico para esta doença. A camada de Malpighi pode ter espessura variável, mas na maior parte é afinada com suavização das protuberâncias epidérmicas. A maioria das células epidérmicas apresenta-se edemaciada, com núcleos levemente corados; via de regra, observa-se hiperceratose pronunciada, e nas formas verrucosas, papilomatose. Frequentemente, são encontrados dois tipos de corpos hialinos ou coloides (corpos de Civatte), redondos ou ovais, eosinofílicos e com 10 μm de diâmetro. O primeiro tipo de corpo é formado como resultado de alterações distróficas nas células epidérmicas, sendo mais frequentemente encontrado na camada basal ou nas papilas dérmicas; o segundo tipo surge quando a membrana basal se altera. Ambos os tipos de géis hialinos são PAS-positivos, resistentes à diástase, apresentam reação de imunofluorescência direta e contêm IgG, IgM, IgA, complemento e fibrina.

As variedades de lúpus eritematoso discoide dependem da gravidade de um ou outro sintoma da doença. Assim, em focos eritematosos, a degeneração hidrópica das células da camada basal e o edema da derme são mais comuns; hemorragias conferem aos focos um caráter hemorrágico; e o aparecimento de grande quantidade de melanina nas partes superiores da derme, como resultado de sua incontinência pelas células epiteliais basais afetadas, causa pigmentação, etc.

Na forma tumoral, a hiperceratose com paraceratose focal e tampões córneos nas aberturas expandidas dos folículos pilosos são histologicamente encontrados. A camada de Malpighi é atrófica e a distrofia vacuolar está presente nas células basais. Na derme, há edema pronunciado e telangiite, infiltrados linfocíticos densos localizados em focos na espessura da derme e tecido subcutâneo. Nesse infiltrado denso, os chamados centros reativos são sempre encontrados, assemelhando-se às estruturas dos linfonodos, consistindo de células com núcleos grandes e pobres em cromatina. Esses centros podem conter células gigantes e figuras mitóticas. O infiltrado com epidermotropismo invade as estruturas foliculares. A membrana basal é espessada, a rede elástica é esparsa. Com imunofluorescência direta, depósitos de componentes do complemento IgG, IgM, C3 e C1q são determinados na zona da membrana basal.

As alterações epidérmicas no lúpus eritematoso discoide devem ser diferenciadas daquelas no líquen plano, especialmente se a distrofia vacuolar da camada basal da epiderme for acentuada e houver formação de uma bolha subepidérmica. Nesses casos, deve-se atentar para as alterações características da epiderme no líquen plano, nas quais as protuberâncias epidérmicas adquirem o formato de "dentes de serra". Alterações na derme podem assemelhar-se ao linfocitoma de Spiegler-Fendt e à infiltração linfocítica de Jesner-Kanof. No entanto, na infiltração linfocítica e no linfocitoma, o infiltrado não tende a se localizar ao redor dos folículos pilosos e, nessas doenças, células imaturas são frequentemente encontradas no infiltrado, enquanto no linfocitoma de Spiegler-Fendt, há muitos histiócitos entre os linfócitos e, em alguns locais, centros claros semelhantes aos centros germinativos dos folículos linfáticos são encontrados no infiltrado. Na infiltração linfoide de Jesner-Kanof, o infiltrado dérmico não difere daquele encontrado nos estágios iniciais do lúpus eritematoso. Nesses casos, a microscopia de imunofluorescência é utilizada no diagnóstico diferencial para detectar imunoglobulinas, bem como um teste para a detecção de células LE circulantes.

[ 8 ], [ 9 ]

Lúpus eritematoso disseminado

O lúpus eritematoso disseminado é caracterizado por múltiplas lesões semelhantes às da forma discoide. Sinais de danos aos órgãos internos são detectados com mais frequência do que na forma discoide, havendo alta probabilidade de desenvolvimento de um processo sistêmico.

Patomorfologia

As alterações são muito mais pronunciadas do que na forma discoide. A atrofia da epiderme, a degeneração vacuolar das células da camada basal e o edema da derme são particularmente evidentes, o que, em alguns casos, leva à formação de fissuras subepidérmicas e até bolhas. O infiltrado inflamatório tem caráter difuso e sua composição é semelhante à da forma discoide crônica. As alterações fibrinoides nas fibras de colágeno são mais significativas.

Histogênese

O estudo imuno-histoquímico do infiltrado linfocítico no lúpus eritematoso discoide, utilizando anticorpos monoclonais, mostrou que a maioria dos pacientes apresenta macrófagos epidérmicos OKT6-positivos e linfócitos T ativados HLA-DP-positivos. Populações CD4+ de linfócitos T são detectadas principalmente, enquanto células CD8+ são encontradas predominantemente na epiderme, na zona de dano aos queratinócitos basais. O papel de fatores genéticos na patogênese do lúpus eritematoso discoide é indicado. Assim, V. Voigtlander et al. (1984) constataram que, nas formas familiares desta doença, a deficiência de C4 foi detectada tanto em pacientes quanto em parentes saudáveis.

Lúpus eritematoso profundo

O lúpus eritematoso profundo (sin. paniculite lúpica) é raro e não tende a evoluir para uma forma sistêmica. Caracteriza-se clinicamente pela presença de uma ou mais formações nodulares densas, localizadas profundamente, com a pele sobre a qual permanece inalterada ou apresenta coloração azulada estagnada. As lesões localizam-se principalmente na região dos ombros, bochechas, testa e nádegas, persistem por muito tempo e podem apresentar calcificação. Após a regressão, a atrofia profunda da pele permanece. Lesões típicas de lúpus eritematoso discoide geralmente são detectadas simultaneamente. Desenvolve-se principalmente em adultos, mas também pode ser observado em crianças.

Patomorfologia

A epiderme geralmente não apresenta alterações significativas; na camada papilar da derme, há pequenos infiltrados linfo-histiocitários perivasculares. Em algumas áreas, os lóbulos de gordura estão quase completamente necróticos; observa-se homogeneização e hialinose das fibras colágenas do estroma. Além disso, são encontrados focos de transformação mucoide e densos infiltrados linfo-histiocitários focais, entre os quais se encontra um grande número de plasmócitos, às vezes granulócitos eosinofílicos. São reveladas áreas constituídas por restos de células necróticas. Os vasos estão infiltrados por linfócitos e histiócitos, arteríolas individuais com necrose fibrinoide. O método de imunofluorescência direta revelou depósitos de IgG e do componente C3 do complemento na zona da membrana basal da epiderme e do epitélio folicular.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Lúpus eritematoso sistêmico

O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença grave com danos a vários órgãos e sistemas internos (nefrite lúpica, polisserosite, artrite, etc.). As alterações cutâneas são polimórficas: como eritema centrífugo, hiperemia facial semelhante à erisipela, elementos eritematosos, eritemato-urticariformes, eritemato-escamosos, manchados e nodulares. As erupções cutâneas podem assemelhar-se à escarlatina, psoriáticas, seborreicas, toxicodermia, frequentemente apresentam um componente hemorrágico, por vezes formando bolhas, como no eritema multiforme exsudativo. A capilarite na pele das mãos é característica, especialmente nas pontas dos dedos. Leucopenia, hipergamaglobulinemia, trombocitopenia, imunidade celular prejudicada são observadas, células LE e fator antinuclear são detectados. Crianças cujas mães sofreram de lúpus eritematoso sistêmico podem apresentar manchas eritematosas limitadas ou confluentes na face durante o período neonatal, menos frequentemente em outras partes do corpo, que geralmente desaparecem ao final do primeiro ano de vida e deixam discromia ou alterações atróficas na pele. Com a idade, essas crianças podem desenvolver lúpus eritematoso sistêmico.

Patomorfologia

Nos estágios iniciais do processo, as alterações na pele são inespecíficas e fracamente expressas. Posteriormente, em focos mais desenvolvidos, o quadro histológico assemelha-se ao do lúpus eritematoso discoide, porém com alterações mais pronunciadas no colágeno e na substância principal da derme. Observam-se atrofia epidérmica, hiperceratose moderada e degeneração vacuolar das células da camada basal, edema grave das partes superiores da derme, extravasamentos de eritrócitos e infiltrados linfo-histiocitários perivasculares são frequentemente visíveis. Em focos fortemente edematosos e eritematosos, depósitos de fibrina são encontrados na forma de massas eosinofílicas homogêneas localizadas tanto na substância principal quanto ao redor dos capilares (fibrinoides). Massas semelhantes também podem estar localizadas mais profundamente, entre fibras de colágeno inchadas e homogeneizadas. Observa-se proliferação difusa de histiócitos e fibroblastos. O lúpus eritematoso sistêmico é caracterizado por edema mucoide da substância fundamental da derme, fibras colágenas e paredes vasculares. No estágio de edema mucoide, as fibras colágenas engrossam, adquirem coloração basofílica, coram-se de amarelo com picrofucsina e de rosa com azul de toluidina (metacromasia). Posteriormente, ocorre uma desorganização mais profunda do tecido conjuntivo - edema fibrinoide, que se baseia na destruição do colágeno e da substância intercelular, acompanhada por uma violação acentuada da permeabilidade vascular. As fibras alteradas coram-se de vermelho com azan, o que está associado à sua impregnação com proteínas plasmáticas, às vezes com uma mistura de fibrina; são fortemente argirofílicas e apresentam uma reação PAS pronunciada. Alterações fibrinoides também podem ser observadas nas paredes dos vasos sanguíneos. Alterações semelhantes também estão presentes na camada de gordura subcutânea, onde se desenvolve distrofia mucoide focal com infiltração linfocítica reativa. As trabéculas que separam os lóbulos do tecido adiposo estão espessadas, edematosas, com sinais de cessação fibrinoide. As alterações no tecido subcutâneo são semelhantes às do lúpus eritematoso profundo e são chamadas de "paniculite lúpica". Alterações nos vasos da pele, semelhantes às dos órgãos internos, são chamadas de pagognomônicas. Alguns pesquisadores observam vasculite proliferativa-destrutiva com infiltração das paredes vasculares por linfócitos, plasmócitos e histiócitos no lúpus eritematoso sistêmico, e em alguns casos, os fenômenos de esclerose e picnose. V. V. Serov et al. (1974), estudando vasos renais por microscopia eletrônica, também descobriram alterações significativas nas membranas basais dos capilares glomerulares ("transformação membranosa") associadas à presença de depósitos subendoteliais de imunocomplexos. Em alguns casos, observa-se um quadro histológico de vasculite leucoclástica, especialmente em focos urticários. Os fenômenos ocasionalmente encontrados de atrofia no lúpus eritematoso sistêmico são muito semelhantes clínica e histologicamente à papulose atrófica maligna de Legos.

As erupções bolhosas do lúpus eritematoso são muito difíceis de diferenciar de várias dermatoses bolhosas, especialmente se a evolução do lúpus eritematoso for relativamente tranquila. A diferenciação com o penfitoide só pode ser baseada na imuno-histoquímica. A imunofluorescência direta revela depósitos de IgG e do componente C3 do complemento localizados linearmente na membrana dermoepidérmica, principalmente na lâmina basal, e não na lâmina lúcida. O exame imunoeletrônico revelou depósitos de IgA e IgG próximos à membrana basal, na zona de fibrilas de ancoragem, o que é típico do lúpus eritematoso sistêmico.

Histologicamente, a epiderme apresenta-se atrófica, com hiperceratose com tampões córneos na boca dos folículos pilosos e vacuolização das células da camada basal. A derme apresenta-se acentuadamente edemaciada, especialmente na metade superior, com formação de bolhas preenchidas por filamentos de fibrina nessas áreas. Alterações semelhantes são observadas próximo aos folículos pilosos atróficos.

Histogênese

Como indicado, o lúpus eritematoso é uma doença autoimune, com distúrbios humorais e de células T (defeito supressor de T) identificados. As mais diversas estruturas teciduais e celulares podem servir como antígenos: colágeno, DNA, RNA, nucleoproteínas, histonas, cardiolipina, ribossomos, etc. Anticorpos contra DNA são de grande importância diagnóstica. Foi descoberto que a detecção de anticorpos contra DNA desnaturado (ssDNA) é um método altamente sensível, enquanto anticorpos contra DNA nativo (nDNA) são um método mais específico, mas menos sensível, patognomônico para lúpus eritematoso sistêmico. Anticorpos para pequenas ribonucleoproteínas nucleares e citoplasmáticas (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) são detectados com menor frequência e variabilidade dependendo da forma e atividade do processo. A formação de complexos imunes depositados nas paredes de pequenos vasos e sob a membrana basal da epiderme, a supressão de linfócitos T, principalmente devido a T-supressores, a ativação de células B, a associação com outras doenças autoimunes, incluindo doenças de pele (dermatite herpetiforme de Duhring, penfigoide) também confirmam o desenvolvimento de inflamação na pele nesta doença em uma base imunológica. Além disso, B. S. Andrews et al. (1986) encontraram nas lesões uma diminuição no número de macrófagos epidérmicos, expressão reduzida do antígeno HLA-DR na superfície das células epiteliais e a predominância de T-helpers entre as células infiltradas, um aumento no número de macrófagos mononucleares com detecção rara de células B. A causa do aparecimento de autoanticorpos não foi estabelecida. O papel da predisposição genética com um possível tipo de herança autossômica dominante é evidenciado por casos familiares, incluindo o desenvolvimento da doença em gêmeos, a associação do lúpus eritematoso e suas formas individuais com alguns marcadores genéticos, como HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6, etc., deficiência hereditária de alguns componentes do complemento, especialmente C2 e C4, e a detecção de distúrbios imunológicos em parentes saudáveis. O papel da infecção crônica, o aparecimento de autoantígenos sob a influência da radiação ultravioleta e outros efeitos adversos, medicamentos (hidrolisina, procainamida, isotiazida, penicilamina, griseofulvina, reserpina, metildopa, anticoncepcionais, etc.), a presença de mutações em células-tronco linfoides em indivíduos geneticamente predispostos são assumidos. A importância dos distúrbios do metabolismo de nucleotídeos é demonstrada. A ocorrência de distúrbios em disfunções neuroendócrinas, especialmente hiperestrogenismo e hipofunção do córtex adrenal, é observada. V. K. Podymov (1983) atribui importância primária à deficiência de N-acetiltransferase e à inibição da lisil oxilase. Provavelmente, este pode ser um dos fatores que contribuem para o desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmico provocado por medicamentos. A síndrome paraneoplásica pode ocorrer como uma forma cutânea subaguda de lúpus eritematoso.