Patogênese do lúpus eritematoso sistêmico

Uma característica distintiva da patogénese do lúpus eritematoso sistémico - desordens de regulação imune, acompanhado por uma perda da tolerância imunológica a auto-antigénios e o desenvolvimento de uma resposta auto-imune com amplas anticorpos espectro produktsirovaniem principalmente a cromatina (o nucleossoma) e os seus componentes individuais, com ADN e histonas nativa.

No coração de transtornos auto-imunes no lúpus eritematoso sistêmico, existem 2 processos inter-relacionados: ativação policlonal de linfócitos B na fase inicial da doença e estimulação dependente de T dependente de antígeno da síntese de autoanticorpos. Em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, observa-se um aumento no número de células B, o que correlaciona-se com a presença de hipergamaglobulinemia; proliferação específica de antígeno ou defeito congênito de seus subtipos específicos, sintetizando autoanticorpos específicos de órgãos; diminuição do número de assassinos naturais e células T supressoras; um aumento na população de células T CD4 ⁴ (ajudantes); violação das funções de sinalização das células imunes; hiperprodução de Th2-citocinas (IL-4, IL-6, IL-10); aumento do microchimerismo fetal.

Foi estabelecido que a ativação e diferenciação de células B é regulada pelo estimulador de linfócitos B (estimulador de linfócitos b - BlyS). Acredita-se que a interacção entre o receptor respectivo e BlyS pertencentes à superfamília (TNF), desempenha um papel importante na patogénese de lúpus eritematoso sistémico, como demonstrado na experiência (em ratinhos transgénicos que sobre-expressam BlyS desenvolver síndrome do tipo lúpus, que se assemelha a lúpus eritematoso sistémico em humanos).

O vínculo principal na patogênese do lúpus eritematoso sistêmico é determinado geneticamente ou induziu defeitos de apoptose (morte celular programada). A interrupção da depuração de células apoptóticas (muitas vezes com antígenos nucleares expressados em sua superfície) e seus fragmentos determinam a acumulação de antígenos celulares no sangue e nos tecidos alvo, o que facilita o início de uma resposta imune.

O desenvolvimento de muitos sintomas de lúpus eritematoso sistêmico está associado ao dano tecidual causado pela formação de anticorpos e na formação de complexos imunes.

Em danos renais, os complexos imunes contêm antígenos nucleares (incluindo DNA), anticorpos antinucleares de ligação do complemento (IgGl, IgG3) e AT ao DNA. Estes complexos são formados no leito vascular ou são formados in situ, onde os anticorpos se ligam a antígenos nucleares associados a componentes glomerulares ou antígenos glomerulares nativos. Formando depósitos no mesangério ou na camada subendotelial da membrana basal, os complexos imunes ativam o sistema do complemento, o que leva à geração de fatores quimiotácticos e à migração de leucócitos e células mononucleares. Essas células fagocitam imunocomplexos e liberam mediadores (citocinas e ativadores da coagulação sanguínea) que suportam inflamação glomerular. Um processo inflamatório crônico pode levar ao desenvolvimento da esclerose e à redução da função renal.

Com nefropatia membranosa, os depósitos são formados na camada subepitelial e o complemento é ativado na região separada das células circulantes no sangue pela membrana basal. A proteinúria nestes pacientes se desenvolve como resultado de danos às células epiteliais, em vez de inflamação ativa.

Os complexos imunitários foram detectados quando imunofluorescência ou microscopia electrónica na junção da pele dermo-epidérmica, plexo coróide, e outros. No desenvolvimento de vasculite, trombocitopenia, leucopenia, anemia, lesões cerebrais orgânico pode desempenhar o papel de anticorpos para vários antigénios na superfície de células (leucócitos, eritrócitos, trombócitos, células neuronais, etc.).

Inflamação imune sistémica em lúpus eritematoso sistémico, também pode ser associado com tsitokinzavisimym (IL-1 e TNF-a) lesão endotelial, activação de leucócitos e o sistema do complemento, o que é de grande importância nos órgãos afectados não estão disponíveis para os complexos imunes, por exemplo, SNC.

Os anos recentes são caracterizados por uma atenção crescente a outro grupo de autoanticorpos - anticorpos antifosfolipídicos, bem como anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos. Estes são considerados como um dos mecanismos potenciais de danos nos tecidos, juntamente com anticorpos contra o DNA. Eles reagem com várias enzimas citoplasmáticas, principalmente com proteinase e mieloperoxidase. Ao interagir com o último, aumenta a degranção de neutrófilos, causando danos às células endoteliais, produção de óxido nítrico. Os complexos imunes, a fixação nos tecidos, provocam a ativação do sistema do complemento, a migração de neutrófilos, promovem a liberação de cininas, prostaglandinas e outras substâncias prejudiciais aos tecidos. Esses processos, por sua vez, levam a uma variedade de distúrbios da hemostasia, desenvolvimento da síndrome de DIC, trombocitopenia imune, síndrome de microtrombogênese múltipla, característico do lúpus eritematoso sistêmico.

Em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, uma maior incidência de apoptose espontânea de linfócitos sanguíneos é combinada com uma capacidade reduzida de reparo e um maior nível de fundo de defeitos no DNA e o tipo de defeitos de DNA pode se tornar um sinal estável para a apoptose; Com insegurança energética (ATP células esvaziadas), a apoptose passa para a necrose. Foi demonstrado que o inibidor da topoisomerase (etoposido) induz rupturas de DNA de cadeia dupla em linfócitos humanos não estimulados, desencadeando o mecanismo da apoptose linfocitária.

Clinicamente, a forma predominantemente de pele discoidal (limitada, disseminada) e sistêmica (aguda, subaguda, raramente crônica), que afeta principalmente os órgãos internos, e as alterações na pele nem sempre são observadas. Entre eles, são possíveis formas de transição.

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Lúpus eritematoso discoídico

Os principais sintomas da doença são eritema, hiperqueratose folicular e atrofia da pele. Local preferido - uma pessoa em que os surtos em seus contornos geralmente se assemelham a uma "borboleta". Espécies clínicos: a centrífuga eritema, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, seborreica, verrucosa, papilar, diskhromicheskaya, pigmento, hemorrágico, tumor, tuberculoid. B.M. Pashkov et al. (1970) identificaram três formas de lúpus eritematoso na mucosa oral: típica, exsudativa-hiperêmica e erosiva-ulcerativa.

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Patologia do lúpus eritematoso discoidal

As principais características histológicas de lúpus eritematoso discóide são hiperqueratose, camada de Malpighi atrofia, degeneração hidrópica das células da camada basal, edema com a vasodilatação, por vezes, o extravasamento de eritrócitos derme superior e a presença de focal, predominantemente linfócitos, infiltrar-se, que estão localizados principalmente em torno dos anexos da pele. Note-se que a existência de todas estas características nem sempre é possível, além disso, ganhar qualquer um deles leva ao aparecimento de variedades clínicas de alguma forma de lúpus.

No período agudo da doença há um edema afiado da derme, uma expansão do sangue e dos vasos linfáticos que formam os chamados lagos linfáticos. As paredes dos capilares são edematicas, às vezes podem revelar fibrina, extravasos de eritrócitos, às vezes significativos, são possíveis. Infiltrados inflamatórios e principalmente caráter linfogistiocítico com uma mistura de granulócitos neutrofílicos, estão localizados perivascularmente e perifollikulyarno, muitas vezes penetram na vagina epitelial do cabelo. Isto é acompanhado por vacuolização de células basais, bem como glândulas sebáceas, colágeno e fibras elásticas em locais de infiltração, como regra, destruídos. As mudanças na epiderme de natureza secundária e nos estágios iniciais não são particularmente pronunciadas; existe apenas uma pequena hiper e paraqueratose. As alterações oculares na forma de vacuolização de células da camada basal, por outro lado, são expressas significativamente e são um sinal preditivo desta doença mesmo nos estágios iniciais do processo.

Nos estágios crônicos do lúpus eritematoso discoidal, as mudanças são mais pronunciadas e típicas. Invasão da derme diminui; Infiltrar, preservando a localização perpvascular e perifolicular, consistem principalmente de linfócitos. Entre os quais se encontram plasmócitos. Os folículos pilosos são atróficos, não existem cabelos neles, no lugar existem massas excitadas. As paredes dos capilares são engrossadas, homogeneizadas. CHEC positivo. Fibras de colágeno no campo dos infiltrados também. Como na forma aguda, as fibras plásticas com fenômenos de condensação nas regiões subepidérmicas são destruídas. Na epiderme - hiperqueratose com a presença de tampões córneos nos recessos e as bocas de folículos pilosos (hiperqueratose folicular), bem como inchaço e vacuolação das células da camada basal que patognomónica para a doença. A camada de Malpighian pode ser de espessura diferente, mas na maior parte é diluída com o alisamento das protuberâncias epidérmicas. A maioria das células epidérmicas parece edematosa com núcleos corados pálidos; como regra, hiperqueratose marcadamente expressada, com formas warty - papilomatose. Muitas vezes, encontrar dois tipos de corpos hialinos ou coloides (corpuscle Sivatta) redondos ou oval, eosinofílicos, com um diâmetro de 10 mícrons. Tau primeiro tipo são formadas por alterações degenerativas das células epidérmicas são encontrados na sua camada basal bacia ou a derme da papila do segundo tipo de vitelo ocorrem quando se muda a membrana basal. Ambos os tipos de gel hialino CHIC-positivo, resistentes a diastases, produzem uma reação de imunofluorescência direta, contêm IgG, IgM, IgA, complemento e fibrina.

As variedades de lúpus eritematoso discóide dependem da gravidade de um ou outro sinal da doença. Assim, em eritematosas surtos mais frequentes degeneração hidrópicos das células da camada basal e edema dérmico, hemorragia dar carácter focos hemorrágico, o aparecimento na derme superior de uma grande quantidade de melanina em resultado da incontinência que afectou as células epiteliais basais provoca pigmentação, etc.

Quando a forma do tumor é histologicamente, a hiperqueratose é encontrada com paraqueratose focal e tampas córneas nos estuários alargados dos folículos pilosos. A camada de Malpighian é atrófica, nas células basais - distrofia vacuolar. Na derme - um edema pronunciado e telangiectasia, infiltrados linfocíticos densos, focos localizados na espessura da derme e tecido subcutâneo. Neste infiltrado denso, há sempre os chamados centros reativos que se assemelham às estruturas dos linfonodos, que consistem em células com núcleos de cromatina grandes e pobres. Nesses centros, pode haver células gigantes e figuras de mitose. Infiltrar-se com o fenômeno do epidermotropismo invade estruturas foliculares. A membrana basal é engrossada, a rede elástica é diluída. Com a imunofluorescência direta na zona da membrana basal, determinam-se os depósitos de IgG, IgM. Componentes C3 e C1q do complemento.

Mudanças de pele epidérmicos em forma lúpus eritematoso discóide deve differenpirovat daqueles em líquen plano, vacuolar distrofia camada banal especialmente pronunciada da epiderme e é formado blister subepidérmico. Nestes casos, você deve prestar atenção para as alterações características da epiderme em líquen plano, outgrowths epidérmicas em que assumem a forma de "dente de serra". Alterações na derme pode assemelhar-se linfócitos Mordechai Spiegler-Fendt e infiltração linfocítica Esnera-Kanofa. No entanto, com infiltração linfocítica e limfotsitomy infiltrar nenhuma tendência colocadas em torno dos folículos pilosos, para além disso, nestas doenças nas células imaturas frequentes infiltrado, enquanto limfotsitomy Mordechai Spiegler-Fendt entre linfócitos muitos histiócitos, por vezes, no infiltrado encontrado centros brilhantes semelhantes a centros germenativnye de linfa folículos. Quando a infiltração linfóide Esnera-Kanofa infiltrado dérmico é diferente de tal nas fases iniciais de lúpus. Nestes casos, a microscopia de imunofluorescência diagnóstico diferencial é usado para detectar imunoglobulinas circulantes e teste de detecção le-células.

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Lupus eritematoso disseminado

O lúpus eritematoso disseminado é caracterizado por múltiplas lesões, semelhantes às da forma discóide. Mais frequentemente do que no caso da forma discóide, são revelados sinais de envolvimento de órgãos internos, há uma alta probabilidade de desenvolvimento do processo sistêmico.

Patomorfologia

As mudanças são muito mais pronunciadas do que na forma discoidal. Atrofia especialmente reveladora da epiderme, degeneração vacuolar das células da camada basal e edema da derme, o que, em alguns casos, leva à formação de fendas subepidérmicas e até bolhas. Infiltrado inflamatório tem um caráter difuso, sua composição é semelhante à da forma discoidal crônica. Alterações fibrinóides mais significativas nas fibras de colágeno.

Histogênese

Estudo imuno-histoquímica de infiltração linfocítica com lúpus eritematoso discóide com anticorpos monoclonais revelaram que a maioria dos pacientes são macrófagos epidérmicas OKT6-positivos e T activados linfócitos HLA-DP-positivos. Basicamente, as células CD4 + de linfócitos T são detectadas, células CD8 + são encontradas predominantemente na epiderme na zona de lesão de queratinócitos basais. Ele aponta o papel dos fatores genéticos na patogênese do lúpus eritematoso discoidal. Assim, V. Voigtlander et al. (1984) descobriram que, nas formas familiares desta doença, uma deficiência de C4 foi detectada em pacientes e em parentes saudáveis.

Lúpus eritematoso profundo

Lupus eritematoso profundo (paniculite de lúpus sinusal) é raro, não tende a transição para uma forma sistêmica. Caracterizada clinicamente pela presença de uma ou várias formações nodosas densas e profundas, a pele sobre a qual não é alterada ou a cor cianótica estagnada. Os focos estão localizados principalmente na região dos ombros, bochechas, testa, nádegas, há muito tempo, é possível a calcificação. Após a regressão, permanece a atrofia profunda da pele. Normalmente, eles simultaneamente detectam focos típicos de lúpus eritematoso discoidal. Desenvolve-se principalmente em adultos, mas também pode ocorrer em crianças.

Patomorfologia

Epiderme geralmente sem alterações, na camada papilar da derme, infiltrados linfo-hetiocitólitos perivasculares pequenos. Em algumas áreas, os lobos gordurosos são quase completamente necróticos, observa-se homogeneização e a hialinose das fibras de colágeno estromal. Nela, além disso, há focos de transformação mucoide e infiltrados linfo-resistentes axiais densos, entre os quais uma grande quantidade de células plasmáticas, às vezes, granulócitos eosinofílicos. Áreas identificadas que consistem nos restos de células necróticas. Os vasos são infiltrados por linfócitos e histiocitos, arteriolas individuais com fenômenos de necrose fibrinóidea. O método de imunofluorescência direta revelou depósitos dos componentes do complemento IgG e C3 na zona da membrana basal da epiderme e do epitélio folicular.

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Lúpus eritematoso sistêmico

O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença grave com a derrota de vários órgãos e sistemas internos (lúpus-nefrite, polissonossite, artrite, etc.). As alterações da pele são polimórficas: tipo de eritema centrífugo, erisipela, eritematosas, eritematosas-urticares, eritematosas, escamosas, manchadas e elementos nodulares. A erupção pode assemelhar-se a escarlate, psoríase, seborreia, toksikodermicheskie, frequentemente componente hemorrágico são, por vezes, as bolhas formadas como no eritema multiforme exsudativo. Capilarite na pele das mãos, especialmente na ponta dos dedos, é característico. Há leucopenia, hipergamaglobulinemia, trombocitopenia, imunidade celular prejudicada, células LE, fator antinuclear. As crianças cujas mães sofreram de lúpus eritematoso sistêmico, no período neonatal pode ser limitado ou confluentes placas eritematosas na face, raramente em outras partes do corpo, geralmente desaparecem até o final do 1º ano de vida e deixando discromia ou alterações cutâneas atróficas. Com a idade, tais crianças podem desenvolver lúpus eritematoso sistêmico.

Patomorfologia

Nos estágios iniciais do processo, mudanças na pele são inespecíficas e suaves. Mais tarde, em focos mais desenvolvidos, o padrão histológico se assemelha ao lúpus eritematoso discoidal, mas com mudanças mais pronunciadas no colágeno e na substância principal da derme. Atrofia da epiderme, hiperqueratose moderada e degeneração vacuolar das células da camada basal, edema partes superiores afiados da derme muitas vezes visto extravasa eritrócitos perivascular linfo infiltrados. Em focos agudamente edematosos e eritematosos, os depósitos de fibrina são encontrados na forma de massas eosinofílicas homogêneas, localizadas tanto na substância básica como em torno dos capilares (fibrinoides). Masas similares podem ser localizadas mais profundas, entre fibras de colágeno inchadas e homogeneizadas. É notada a proliferação difusa de histiocitos e fibroblastos. Para o lúpus eritematoso sistêmico, o inchaço mucóide da substância principal da derme, fibras de colágeno e paredes dos vasos é característico. No estágio do inchaço mucoso, as fibras de colágeno engrossam, adquirem uma cor basofílica, mancha de picrofuxina amarela, azul de toluidina a rosa (metachromasia). Mais tarde, ocorre uma desorganização mais profunda do tecido conjuntivo - inchaço fibrinóide, que se baseia na destruição do colágeno e da substância intercelular, acompanhada de uma forte violação da permeabilidade vascular. As fibras alteradas são coloridas com azan em vermelho, devido à impregnação com proteínas plasmáticas, às vezes com uma mistura de fibrina, são altamente argyrophilic e dão uma pronta reação de Schick. Mudanças fibrinoides também podem ocorrer nas paredes dos vasos. Mudanças semelhantes existem na camada de gordura subcutânea, onde a distrofia mucóide focal desenvolve-se com infiltração linfocítica reativa. Trabeculae, separando os lóbulos do tecido adiposo, engrossado, edematoso, com o fenômeno da cessação fibrinóidea. As alterações no tecido subcutâneo são semelhantes às do lúpus eritematoso vermelho escuro e são chamadas de "paniculite lúpica". Pagmonognomichnymi são alterações nos vasos da pele, que são semelhantes aos dos órgãos internos. Alguns investigadores têm observado no lúpus eritematoso sistémico vasculite proliferativa e destrutiva com a infiltração da parede vascular por linfócitos, células plasmáticas e histiócitos, alguns deles - o fenómeno de esclerose múltipla e picnose. V.V. Serov et al. (1974), estudando os vasos renais por microscopia eletrônica, encontraram alterações significativas nas membranas basais dos capilares glomerulares ("transformação da membrana") associadas à presença de depósitos subendoteliais de complexos imunes. Em alguns casos, observa-se uma imagem histológica da vasculite leucoclastica. Especialmente nos focos de urticaro. Fenômenos ocasionais de atrofia no lúpus eritematoso sistêmico são muito semelhantes clinicamente e histologicamente com a papulose de atrofia maligna de Legos.

As erupções bolhas de lúpus eritematoso são muito difíceis de diferenciar de várias dermatoses bolhosas, especialmente se o curso do lúpus vermelho é relativamente calmo. A diferenciação de um pemfitoide só pode ser baseada em dados de imuno-histoquímica. Pelo método de imunofluorescência direta, os depósitos dos componentes do complemento IgG e C3 estão localizados linearmente na membrana dermoepidérmica, nomeadamente na placa basal, e não na lâmina lúcida. Em um estudo imuno-eletrônico, os depósitos de IgA e IgG foram encontrados perto da membrana basal na zona de fixação de fibrilas, que é característica do lúpus eritematoso sistêmico.

Histologicamente, a epiderme é atrófica, hiperqueratose com rolhas na boca dos folículos capilares, vacuolação das células da camada basal. A derme é fortemente edematosa, especialmente na sua metade superior com a formação nestes lugares de bolhas cheias de filamentos de fibrina. Mudanças semelhantes são observadas perto dos folículos pilosos atróficos.

Histogênese

Como mencionado, lúpus - uma doença auto-imune, neste caso, revela-se tanto humoral e de células T (um defeito de células T-supressoras) desordens. Os antigénios podem servir uma variedade de estruturas de tecidos e celulares .: colagénio, DNA, RNA, nucleoproteínas, histonas, cardiolipina, ribossomas, etc. Anticorpos importância maioria de diagnóstico contra ADN. Foi revelado que a determinação de anticorpos contra o ADN desnaturado (ssADN) - um método altamente sensível, e contra o ADN nativa (DNAn) - um método mais específico, mas menos sensível patognomónica para o SLE. Com menos frequência e variabilidade em função da forma e da actividade do processo são identificados anticorpos para ribonucleoproteínas nucleares e citoplasmáticos pequenas (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)). A formação de complexos imunes são depositados nas paredes dos vasos pequenos e para a membrana basal da epiderme, a inibição de linfócitos T, principalmente devido à activação de T-supressor de células B, a associação com outras doenças auto-imunes, incluindo a pele (dermatite herpetiforme de Duhring, penfigóide), também confirmam o desenvolvimento de inflamação na pele com esta doença numa base imune. Além disso, BS Andrews et al. (1986) encontrada nas lesões diminuição no número de macrófagos da epiderme, a diminuição da expressão de HLA-DR-antigénio na superfície de células epiteliais e a prevalência entre células infiltrado de células T-helper, um aumento no número de macrófagos mononucleares com detecção ocasional de células-B. O motivo do aparecimento de autoanticorpos não está estabelecido. Sobre o papel de predisposição genética com um possível hereditariedade autossómica dominante sugere casos familiares, incluindo o desenvolvimento da doença em gémeos, o eritematoso associação lúpus e as suas formas individuais com certos marcadores genéticos, tais como HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 et al., deficiência hereditária de determinados componentes do complemento, em especial C2 e C4, o de detecção de doenças imunológicas em parentes saudáveis. Assume-se o papel de uma infecção crónica, a emergência de auto-antigénios sob a influência de radiação ultravioleta e outros efeitos adversos, produtos farmacêuticos (gidrolizina, procainamida, izotiazid, penicilamina, griseofulvina, reserpina, metildopa, contraceptivos, etc), a presença de mutações nas células estaminais da série linfóide geneticamente pessoas predispostas. O valor do distúrbio do metabolismo dos nucleotídeos é mostrado. Note-se na ocorrência de perturbações do disfunções neuroendócrinos, e hipofunção adrenocortical especialmente hyperestrogenia. V.K. Podymov (1983) dá o valor insuficiência de base de N-acetiltransferase e liziloksilazy inibição. Este pode ser um dos fatores que contribuem para o desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmico, desencadeado por drogas. Como uma forma cutânea subaguda de lúpus eritematoso, pode ocorrer síndrome paraneoplásica.