Patogênese do HIV / AIDS

Cada tipo de vírus afeta um certo tipo de células. A capacidade do vírus para penetrar na célula é determinada pela presença de um receptor na célula alvo para o vírus dado, bem como a possibilidade de o genoma do vírus se integrar no genoma da célula. Sabe-se que a célula pode ter receptores para vários tipos de vírus e receptores para um vírus específico pode ser em células de vários tipos.

O receptor para HIV é o antigénio diferencial CD4, bem como não específico, independente da presença de componentes CD4. CD4 é uma glicoproteína com um peso molecular de 55 000, semelhante em estrutura a certas regiões de imunoglobulinas. Uma estrutura semelhante possui a proteína do vírus gp 120, que determina a capacidade de penetração do HIV na célula. O grau de dano a células contendo receptores CD4 depende da densidade desses receptores na membrana celular. A maior densidade é encontrada na subpopulação T-helper de linfócitos, que determina a patogênese da doença. Além do principal receptor para HIV-1 - CD4 - há uma série de co-receptores, em particular, receptores de quimiocinas, necessários para a penetração do HIV na célula. Cerca de 40 dessas proteínas foram isoladas em seres humanos, foram divididas em quimiocinas alfa e beta. No laboratório Gallo, em 1995, isolaram-se quimiocinas de linfócitos CD8 e duas proteínas de macrófagos. Em 1996, Berger descobriu um co-receptor para HIV, chamado CCCR4. Em 1996, descobriu-se outro co-receptor para HIV 1-CCR5. Verificou-se que o contato a longo prazo com o HIV infectado e sem a infecção, tem mutações no receptor CCR5.

No corpo humano, há uma série de células imunocompetentes, somáticas e outras que possuem receptores para o HIV.

O envelope de HIV contém proteínas de histocompatibilidade humana da primeira e segunda classe, de modo que a penetração do vírus no organismo não causa uma reação de rejeição. Com a glicoproteína gpl20, o vírus é fixado na superfície da célula alvo, e glicolrotheina gp41 garante a fusão do envelope viral com a membrana da célula alvo. O ARN de cadeia dupla do vírus penetra na célula, onde a transcriptase reversa da enzima sintetiza o ADN proviral da cadeia idyne. Em seguida, é formado ADN de cadeia dupla, que é inserido no DNA da célula usando a integrase. O DNA viral torna-se uma matriz a partir da qual o ARN está sendo desmantelado, coletando uma nova partícula viral.

Ciclo de infecção por HIV

A penetração do HIV ocorre com maior freqüência através da mucosa do sistema genitourinário. O vírus é introduzido em CD4 expressando células dendríticas intersticiais localizadas no epitélio cervico-vaginal, bem como os linfonodos do anel linfóide faríngeo no caso do sexo oral.

Tipos de células afetadas pelo HIV

Células Tpp	Tecidos e órgãos
Linfócitos T, macrófagos	Sangue
Células Lackergans	Couro
Células descristalinas foliculares	Linfonodos
Alveolyarnıe makrofagi	Leve
Células epiteliais	Intestino grosso, rins
Células cervicais	Cervix do útero
Células de oligodendroglia	Cérebro

No entanto, as manifestações clínicas da infecção primária pelo HIV são principalmente decorrentes da subpopulação do vírus que entra nos macrófagos. O tropismo do HIV para os macrófagos é determinado pela interação do gpl20 com a molécula CCR5 representada no complexo de receptores de quimiocinas de macrófagos. Esta sub-hemólise do vírus é chamada R5, em contraste com X4, interagindo com os receptores CXCR4 de linfócitos T. As células infectadas pelo HIV se fundem com células T CD4 +, levando à disseminação do vírus nos gânglios linfáticos regionais, onde o vírus é detectado após 2 dias e através da circulação sistêmica para os órgãos distantes (o cérebro do baço e linfonodos) nos próximos 3 dias após a infecção.

A mucosa intestinal também é uma porta possível para a infecção, que foi demonstrada em vários estudos que demonstram o dano às células CD4 localizadas na mucosa intestinal, levando a uma perda pré-percutânea mais desproporcional das células T no trato digestivo em comparação com o sangue periférico.

A viremia em modelos animais experimentais com introdução intravaginal do vírus foi observada entre 5 e 30 dias de infecção, atingindo um máximo no momento da seroconversão. Estudos recentes usando RT-PCR, sensíveis a 4 cópias / ml, mostraram que o período de aumento rápido da carga viral em 23 dos 69 casos foi precedido por 9-25 dias com baixa dose de circulação (<100 cópias / ml) do vírus.

Imunopatogenéticamente, a infecção pelo HIV manifesta-se principalmente como uma deficiência das ligações T e B do sistema imunológico. A ativação policlonal dos linfócitos B conduz, por um lado, a hipergamaglobulinemia e, por outro lado, um enfraquecimento da capacidade de produzir um vírus de anticorpos neutralizantes. O número de complexos imunes circulantes aumenta, os anticorpos para linfócitos aparecem, o que reduz ainda mais o número de linfócitos T CD4 +. Existem processos autoimunes.

A concentração total de imunoglobulinas séricas aumenta, mas a desproporção dos níveis de subclasses de imunoglobulinas é revelada. Assim, o conteúdo de IgG1 e IgG3 em pacientes aumenta e a concentração de IgG2 e IgG4 diminui significativamente. Obviamente, a diminuição dos níveis de IgG2 está associada a uma elevada suscetibilidade dos pacientes a estafilococos, pneumococos, haemophilus influenzae.

Assim, a derrota do sistema imunológico na infecção pelo HIV é sistêmica, manifestada pela supressão profunda das ligações T e B da imunidade celular. Durante o desenvolvimento da infecção pelo HIV, há alterações regulares na hipersensibilidade do tipo imediato e retardado, imunidade humoral e fatores de defesa não específica, atividade funcional de linfócitos e monócitos / macrófagos.

O nível de imunoglobulinas séricas, complexos imunes circulantes, produtos de catabolismo de receptores celulares, alterações características nos ácidos nucleicos de células imunocompetentes e a atividade das enzimas dos principais ciclos metabólicos ocorrem neles.

Nplndu com deficiência de linfócitos CD4 + na dinâmica da doença, insuficiência funcional de linfócitos CD8 +, células NK, neutrófilos aumenta. A infração do estado imune é clinicamente manifestada por síndromes infecciosas, alérgicas, auto-imunes e linfoproliferativas. Tudo isso determina toda a clínica de infecção pelo HIV.

Nos estágios iniciais da doença, anticorpos neutralizantes virais são produzidos no organismo, que suprimem os vírus que circulam livremente, mas não afetam os vírus nas células (provírus). Ao longo do tempo (geralmente após 5-6 anos), as capacidades de proteção do sistema imunológico estão esgotadas, o vírus se acumula no sangue.

O efeito citopático do HIV leva ao dano de células sanguíneas, nervosas, cardiovasculares, musculoesqueléticas, endócrinas e outros, que determina o desenvolvimento da falência multiorgânica, caracterizada pelo desenvolvimento de manifestações clínicas e a progressão constante da infecção pelo HIV.

A susceptibilidade ao HIV é universal e é determinada pelo genótipo, o polimorfismo fenotípico dos indivíduos, que pode se manifestar tanto na limitação da possibilidade de infecção pelo HIV quanto na aceleração ou redução da taxa de desenvolvimento dos sintomas clínicos da infecção. Foram identificadas diferenças inter-raciais na dinâmica da infecção e progressão da infecção pelo HIV. Os mais suscetíveis ao HIV são representantes da raça Negroid, menos europeus e menos - Mongólitos.

O período de incubação para a infecção pelo HIV dura de 2 semanas a 6 meses ou mais, após o que 50-70% dos casos, um período de manifestações clínicas primárias como síndrome viral no total: febre (9b%) limfaadenopatii (74%), maculopapular- eritematosa erupção cutânea no rosto, tronco, extremidades (70%), mialgia ou artralgia (54%). Menos comuns são outros sintomas, como diarréia, dor de cabeça, náuseas, vômitos, aumento de fígado e baço. Os sintomas neurológicos ocorrem em cerca de 12% dos pacientes e são caracterizados pelo desenvolvimento de meningoencefalite ou meningite asséptica.

A fase aguda da infecção pelo HIV dura de vários dias a 2 meses e muitas vezes não é reconhecida devido à semelhança de suas manifestações com os sintomas da gripe e outras infecções comuns. Além disso, em alguns pacientes é assintomático. Microbiologicamente, este período é caracterizado por um aumento progressivo da carga viral no sangue, tecidos periféricos e fluidos secretos, excedendo, de acordo com a pesquisa, 10 ⁸ cópias / ml. Epidemiologicamente, durante a infecção primária de HIV é perigoso em conexão com os fluidos altamente infecciosos do corpo (sangue, sémen, saliva, muco) de descarga, e devido à falta de conhecimento do portador infecção, continua a conduzir um "alto risco" de vida. A determinação do ARN do HIV pela reação em cadeia da polimerase permite confirmar o diagnóstico. Os anticorpos contra o HIV durante este período podem não ser detectados, eles aparecem 1 mês após a infecção em 90-95% dos infectados, em 6 meses - os restantes 5-9%, e em datas posteriores - 0,5-1%.

O próximo período de infecção pelo HIV é caracterizado pela persistência do vírus no organismo devido à integração no genoma das células afetadas. Sobre isso. O estágio de desenvolvimento da imunidade específica do vírus ocorre principalmente devido a linfócitos citotóxicos CD8 + e é acompanhado por uma diminuição de 100-1000 vezes na quantidade de RNA do vírus em circulação para o ponto de equilíbrio e a resolução de sintomas virais agudos no paciente até 6 meses. Muito mais frequentemente após uma infecção aguda, o estágio da linfadenopatia generalizada persistente (PGL) começa e, em casos excepcionais, a doença avança imediatamente até o estágio da AIDS.

A PGL é caracterizada por um aumento nos gânglios linfáticos e dois ou mais grupos de até 1 cm ou mais em adultos e até 0,5 cm em crianças (com exceção de linfonodos inguinal em adultos) que duram pelo menos 3 meses. Os mais comuns são cervical, occipital, linfonodos axilares.

Clinicamente, existem duas variantes do curso natural da infecção pelo HIV: típico progressivo e prolongado não progressivo. No primeiro grupo, no curso natural da doença, observa-se uma diminuição progressiva das células T, o que, por sua vez, perturba o desenvolvimento da resposta antiviral.

O segundo grupo é atribuído extraoficialmente a indivíduos infectados pelo HIV que foram infectados pelo menos 8 anos atrás, mas que têm uma contagem de CD4 superior a 500 / cm3 e que não recebem terapia anti-retroviral. Uma característica distintiva da citologia deste grupo de pacientes é a presença de respostas proliferativas de T-ajudantes específicos do HIV.

Recentes estudos de resposta à infecção primária demonstraram que a terapia nas fases iniciais após a seroconversão leva a um aumento de 10-20 vezes no número de altamente activadas e em proliferação de CD38 + Ki-67 + células CD4T células que expressam o receptor de quimiocina CCR5. Essas células também secretam ativamente o interferão gama em resposta à estimulação do HIV por antígenos. Com o início tardio da terapia, o HIV consegue destruir a população de precursores dessas células, levando a uma diminuição acentuada na resposta antiviral e à incapacidade de restaurá-la.

Uma série de estudos também descreveram a presença de uma população de pessoas que não são suscetíveis à infecção pelo HIV, apesar do constante contato com o vírus. Testes genéticos mostraram que existem 9 genes potencialmente associados à resistência ao HIV. Entre eles, 4 foram associados à função das células T, incluindo o gene CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Estudos do alelo CCR5d32 contendo uma deleção de nucleótidos no principal receptor de HIV mostraram uma diminuição da sensibilidade ao vírus, levando a uma progressão mais lenta e, assim, a formação de imunidade de células T bem sucedida contra o vírus.

Seguindo estes estágios, cuja duração total pode variar de 2-3 a 10-15 anos, começa a fase crônica sintomática da infecção por HIV, caracterizada por várias infecções da natureza viral, bacteriana e fúngica, que ainda são bastante favoráveis e são interrompidas por meios terapêuticos convencionais. Existem doenças repetidas do trato respiratório superior - otite média, sinusite, traqueobronquite; lesões superficiais da pele - forma cutânea e mucosa localizada do herpes simples recorrente, herpes zoster recorrente, candidíase das mucosas, dermatomicose, seborréia.

Então, essas mudanças se tornam mais profundas, não reagem aos métodos padrão de tratamento, ganhando um caráter prolongado. Os pacientes perdem peso, febre, suores noturnos, diarréia.

Contra o pano de fundo do aumento da imunossupressão, desenvolvem doenças progressivas graves que não ocorrem em uma pessoa com sistema imunológico que funcione normalmente. Esta doença é definida pela OMS como indicador de AIDS ou infecções oportunistas.

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