Patogénese da infeção pelo VIH / SIDA

Cada tipo de vírus afeta um tipo específico de célula. A capacidade de um vírus penetrar em uma célula é determinada pela presença de um receptor para um determinado vírus na célula-alvo, bem como pela capacidade do genoma viral de se integrar ao genoma celular. Sabe-se que uma célula pode ter receptores para diferentes tipos de vírus, e receptores para um determinado vírus podem estar em células de diferentes tipos.

O receptor para o HIV é o antígeno de diferenciação CD4, bem como componentes não específicos que não dependem da presença de CD4. O CD4 é uma glicoproteína com peso molecular de 55.000, semelhante em estrutura a certas seções de imunoglobulinas. A proteína viral gp 120 tem uma estrutura semelhante, que determina a capacidade do HIV de penetrar na célula. O grau de dano às células que contêm receptores CD4 depende da densidade desses receptores na membrana celular. Sua densidade é maior na subpopulação de linfócitos T auxiliares, que determina a patogênese da doença. Além do principal receptor para o HIV-1 - CD4 - há uma série de co-receptores, em particular, receptores de quimiocina, necessários para que o HIV penetre na célula. Cerca de 40 proteínas semelhantes foram isoladas em humanos, elas são divididas em quimiocinas alfa e beta. Em 1995, o laboratório de Gallo isolou uma quimiocina de linfócitos CD8 e duas proteínas de macrófagos. Em 1996, Berger descobriu um correceptor para o HIV, chamado CXCR4. Em 1996, outro correceptor para o HIV 1, o CCR5, foi descoberto. Constatou-se que pessoas que tiveram contato prolongado com pessoas infectadas pelo HIV e não se infectaram apresentam mutações no receptor CCR5.

O corpo humano contém várias células imunocompetentes, somáticas e outras que possuem receptores para o HIV.

O envelope do HIV contém proteínas de histocompatibilidade humana de primeira e segunda classe, de modo que a penetração do vírus no organismo não causa uma reação de rejeição. Com a ajuda da glicoproteína gp120, o vírus se fixa na superfície da célula-alvo, e a glicoproteína gp41 garante a fusão do envelope viral com a membrana da célula-alvo. O RNA de fita dupla do vírus penetra na célula, onde a enzima transcriptase reversa sintetiza o DNA proviral de fita simples. Em seguida, forma-se o DNA de fita dupla, que é introduzido no DNA da célula com a ajuda da integrase. O DNA viral se torna uma matriz a partir da qual o RNA é copiado, formando uma nova partícula viral.

Ciclo infeccioso do HIV

A penetração do HIV ocorre mais frequentemente através das membranas mucosas do sistema urogenital. O vírus penetra nas células dendríticas intersticiais que expressam CD4, localizadas no epitélio cérvico-vaginal, bem como nos linfonodos do anel linfoide faríngeo, no caso de sexo oral.

Tipos de células afetadas pelo HIV

Células Tchp	Tecidos e órgãos
Linfócitos T, macrófagos	Sangue
Células de Lagerhans	Couro
Células dérmicas foliculares	Linfonodos
Macrófagos alveolares	Pulmões
Células epiteliais	Intestino grosso, rins
Células cervicais	Colo do útero
Células de oligodendróglia	Cérebro

No entanto, as manifestações clínicas da infecção primária pelo HIV são principalmente devidas à subpopulação do vírus que penetra nos macrófagos. O tropismo do HIV para os macrófagos é determinado pela interação de gр120 com a molécula CCR5 presente no complexo de receptores de quimiocinas dos macrófagos. Essa subpopulação do vírus é, portanto, chamada de R5, em contraste com X4, que interage com os receptores CXCR4 dos linfócitos T. As células infectadas pelo HIV se fundem com as células T CD4+, levando à disseminação do vírus para os linfonodos regionais, onde o vírus é detectado após 2 dias, e através da circulação sistêmica para órgãos distantes (cérebro, baço e linfonodos) após os próximos 3 dias após a infecção.

A mucosa intestinal também é uma potencial porta de entrada para infecções, conforme demonstrado em vários estudos que demonstram a destruição de células CD4 localizadas na mucosa intestinal, levando a uma perda desproporcionalmente mais precoce de células T no trato gastrointestinal em comparação ao sangue periférico.

A viremia em modelos animais de administração intravaginal do vírus foi observada entre 5 e 30 dias após a infecção, com pico na soroconversão. Estudos recentes utilizando RT-PCR sensível a 4 cópias/ml mostraram que o período de rápido aumento da carga viral foi precedido por 9 a 25 dias de circulação viral em baixa dose (<100 cópias/ml) em 23 de 69 casos.

Imunopatogeneticamente, a infecção pelo HIV se manifesta principalmente por uma deficiência das ligações T e B do sistema imunológico. A ativação policlonal dos linfócitos B leva, por um lado, à hipergamaglobulinemia e, por outro, ao enfraquecimento de sua capacidade de produzir anticorpos neutralizantes do vírus. O número de imunocomplexos circulantes aumenta, e surgem anticorpos contra linfócitos, o que reduz ainda mais o número de linfócitos T CD4+. Ocorrem processos autoimunes.

A concentração total de imunoglobulinas séricas aumenta, mas revela-se uma desproporção nos níveis das subclasses de imunoglobulinas. Assim, o conteúdo de IgG1 e IgG3 nos pacientes aumenta, e a concentração de IgG2 e IgG4 diminui significativamente. Aparentemente, uma diminuição no nível de IgG2 está associada à alta suscetibilidade dos pacientes a estafilococos, pneumococos e Haemophilus influenzae.

Assim, o dano ao sistema imunológico na infecção pelo HIV é sistêmico, manifestando-se pela supressão profunda das ligações T e B da imunidade celular. Durante o desenvolvimento da infecção pelo HIV, ocorrem alterações regulares na hipersensibilidade imediata e tardia, na imunidade humoral e nos fatores de defesa não específicos, e na atividade funcional de linfócitos e monócitos/macrófagos.

O nível de imunoglobulinas séricas, complexos imunes circulantes e produtos do catabolismo do receptor celular aumenta, e ocorrem alterações características nos ácidos nucleicos das células imunocompetentes e na atividade das enzimas dos principais ciclos metabólicos nelas.

Em pacientes com deficiência de linfócitos CD4+, a insuficiência funcional de linfócitos CD8+, células NK e neutrófilos aumenta na dinâmica da doença. O distúrbio do estado imunológico se manifesta clinicamente por síndromes infecciosas, alérgicas, autoimunes e linfoproliferativas. Tudo isso determina o quadro clínico da infecção pelo HIV como um todo.

Nos estágios iniciais da doença, o corpo produz anticorpos neutralizantes que suprimem os vírus em livre circulação, mas não atuam sobre os vírus presentes nas células (provírus). Com o tempo (geralmente após 5 a 6 anos), as capacidades de proteção do sistema imunológico se esgotam e o vírus se acumula no sangue.

O efeito citopático do HIV leva a danos nas células sanguíneas, nos sistemas nervoso, cardiovascular, musculoesquelético, endócrino e outros, o que determina o desenvolvimento de falência de múltiplos órgãos, caracterizada pelo desenvolvimento de manifestações clínicas e pela progressão constante da infecção pelo HIV.

A suscetibilidade ao HIV em humanos é universal e determinada pelo polimorfismo genotípico e fenotípico dos indivíduos, que pode se manifestar tanto na limitação da possibilidade de infecção pelo HIV quanto na aceleração ou redução da taxa de desenvolvimento dos sintomas clínicos da infecção. Diferenças inter-raciais na dinâmica da infecção e na progressão da infecção pelo HIV foram identificadas. Representantes da raça negroide são os mais suscetíveis ao HIV, os europeus são menos suscetíveis e os mongoloides são os menos suscetíveis.

O período de incubação da infecção pelo HIV dura de 2 semanas a 6 meses ou mais, após o qual, em 50-70% dos casos, o período de manifestações clínicas primárias ocorre na forma de uma síndrome viral generalizada: febre (96%), linfadenopatia (74%), erupção cutânea eritemato-maculopapular na face, tronco e membros (70%), mialgia ou artralgia (54%). Outros sintomas, como diarreia, dor de cabeça, náuseas, vômitos e aumento do fígado e do baço, são menos comuns. Sintomas neurológicos ocorrem em aproximadamente 12% dos pacientes e são caracterizados pelo desenvolvimento de meningoencefalite ou meningite asséptica.

A fase aguda da infecção pelo HIV dura de vários dias a dois meses e frequentemente permanece desconhecida devido à semelhança de suas manifestações com os sintomas da gripe e de outras infecções comuns. Além disso, em alguns pacientes, é assintomática. Microbiologicamente, esse período é caracterizado por um aumento progressivo da carga viral no sangue, tecidos periféricos e fluidos secretados, excedendo, segundo pesquisas, 108 ^cópias /ml. Epidemiologicamente, o período da infecção primária pelo HIV é perigoso tanto pela alta infectividade dos fluidos corporais (sangue, esperma, saliva, secreções mucosas), quanto pela falta de informação do portador da infecção, que continua levando um estilo de vida de "alto risco". A determinação do RNA do HIV pelo método da reação em cadeia da polimerase permite a confirmação do diagnóstico. Os anticorpos contra o HIV podem não ser detectados durante esse período; eles aparecem 1 mês após a infecção em 90-95% das pessoas infectadas, após 6 meses nos 5-9% restantes e posteriormente em 0,5-1%.

O próximo período da infecção pelo HIV é caracterizado pela persistência do vírus no organismo devido à integração ao genoma das células afetadas. Nesse estágio, o desenvolvimento da imunidade específica ao vírus ocorre principalmente devido aos linfócitos citotóxicos CD8+ e é acompanhado por uma redução de 100 a 1.000 vezes no conteúdo de RNA viral em circulação até um ponto de equilíbrio e resolução dos sintomas virais agudos no paciente em até 6 meses. Muito menos frequentemente, após a infecção aguda, inicia-se o estágio de linfadenopatia generalizada persistente (LGP) e, em casos excepcionais, a doença progride imediatamente para o estágio de AIDS.

A LGP é caracterizada por um aumento dos linfonodos em dois ou mais grupos, de até 1 cm ou mais em adultos e de até 0,5 cm em crianças (exceto linfonodos inguinais em adultos), persistindo por pelo menos 3 meses. Os linfonodos cervicais, occipitais e axilares são os mais frequentemente aumentados.

Clinicamente, distinguem-se duas variantes do curso natural da infecção pelo HIV: a progressiva típica e a não progressiva de longo prazo. No primeiro grupo, com o curso natural da doença, observa-se uma diminuição progressiva das células T, o que, por sua vez, interrompe o desenvolvimento da resposta antiviral.

O segundo grupo inclui, extraoficialmente, indivíduos infectados pelo HIV que foram infectados há pelo menos 8 anos, mas apresentam contagem de CD4 acima de 500/cm³ e não estão recebendo terapia antirretroviral. Uma característica distintiva da citologia desse grupo de pacientes é a presença de respostas proliferativas de células T auxiliares específicas para o HIV.

Estudos recentes sobre a resposta à infecção primária demonstraram que a terapia precoce após a soroconversão resulta em um aumento de 10 a 20 vezes no número de células T CD38+ altamente ativadas e células T CD4+ Ki-67+ proliferantes que expressam o receptor de quimiocina CCR5. Essas células também secretam ativamente interferon gama em resposta à estimulação por antígenos do HIV. Quando a terapia é iniciada tardiamente, o HIV consegue destruir a população de precursores dessas células, levando a uma diminuição acentuada da resposta antiviral e à incapacidade de restaurá-la.

Vários estudos também descreveram a presença de uma população de pessoas resistentes à infecção pelo HIV, apesar da exposição constante ao vírus. Testes genéticos mostraram que existem 9 genes potencialmente associados à resistência ao HIV. Entre eles, 4 estavam associados à função das células T, incluindo os genes CCR2, CCR5, MIP1A e IL-2. Estudos do alelo CCR5d32, que contém uma deleção de nucleotídeo no principal receptor do HIV, mostraram uma diminuição da sensibilidade ao vírus, levando a uma progressão mais lenta e, consequentemente, à formação de imunidade eficaz das células T contra o vírus.

Após essas fases, cuja duração total pode variar de 2 a 3 a 10 a 15 anos, inicia-se a fase crônica sintomática da infecção pelo HIV, caracterizada por diversas infecções de origem viral, bacteriana e fúngica, ainda bastante favoráveis e aliviadas com os agentes terapêuticos convencionais. Ocorrem doenças recorrentes do trato respiratório superior - otite, sinusite, traqueobronquite; lesões cutâneas superficiais - forma mucocutânea localizada de herpes simplex recorrente, herpes zoster recorrente, candidíase das mucosas, dermatomicose, seborreia.

Essas alterações se tornam mais profundas, não respondem aos métodos de tratamento padrão e se prolongam. Os pacientes perdem peso, desenvolvem febre, suores noturnos e diarreia.

Em um contexto de crescente imunossupressão, desenvolvem-se doenças progressivas graves que não ocorrem em pessoas com um sistema imunológico funcionando normalmente. A OMS definiu essas doenças como infecções oportunistas ou indicativas de AIDS.

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