Patogénese da nefrite intersticial

A diversidade de fatores etiológicos torna a patogênese da nefrite tubulointersticial ambígua.

O desenvolvimento de nefrite tubulointersticial pós-infecciosa está associado ao efeito de toxinas de microrganismos e seus antígenos no endotélio dos capilares intersticiais e na membrana basal dos túbulos. Isso leva a dano celular direto, aumento da permeabilidade capilar e inclusão de fatores inflamatórios inespecíficos. Além dos efeitos tóxicos diretos, desenvolvem-se danos imunomediados ao endotélio e aos túbulos.

Produtos químicos, sais de metais pesados e medicamentos, quando eliminados pelos rins, também podem ter um efeito prejudicial direto no epitélio tubular. No entanto, o desenvolvimento de reações imunológicas, nas quais os medicamentos atuam como alérgenos ou haptenos, será de fundamental importância para o desenvolvimento e a manutenção da inflamação, especialmente na nefrite tubulointersticial induzida por medicamentos.

Nas nefropatias dismetabólicas primárias e secundárias, principalmente no caso de distúrbios do metabolismo de purinas e ácidos oxálicos, os cristais se acumulam nas células dos túbulos e do interstício e são danificados pela ação mecânica direta de sais, ativação da fagocitose e liberação de mediadores inflamatórios por macrófagos e neutrófilos. Posteriormente, desenvolve-se sensibilização celular a antígenos da borda em escova do epitélio tubular e do interstício, bem como a antígenos da membrana basal glomerular.

O desenvolvimento de nefrite tubulointersticial na disembriogênese do tecido renal está associado à imaturidade e à ruptura da estrutura dos túbulos, distúrbios hemodinâmicos, possível especificidade rompida das proteínas estruturais das células tubulares e de sua membrana basal, por um lado, e distúrbios imunológicos parciais, por outro.

Distúrbios graves da circulação sanguínea e linfática, desenvolvendo-se tanto de forma aguda (choque, colapso, síndrome DIC, etc.) quanto de forma crônica (com várias anomalias de desenvolvimento), distúrbios da urodinâmica contribuirão para o desenvolvimento de distrofia hipóxica e atrofia de células tubulares e endotélio vascular, ativação de macrófagos e fibroblastos, o que leva ao desenvolvimento de processos autoimunes.

Assim, apesar da diversidade de causas subjacentes à nefrite tubulointersticial, sua patogênese envolve, sem dúvida, mecanismos imunológicos, distúrbios circulatórios e processos membranopatológicos.

No desenvolvimento de reações imunes na nefrite tubulointersticial, quatro mecanismos podem ser distinguidos:

1. Mecanismo citotóxico. Danos à membrana basal tubular devido ao impacto de vários fatores (agentes infecciosos, toxinas, compostos químicos, etc.) levam à liberação de autoantígenos, sua entrada no sangue com subsequente produção de autoanticorpos (mecanismo autoimune). Além disso, vários fármacos, toxinas e outros compostos químicos podem atuar como haptenos e, sendo fixados na membrana basal tubular, conferem a ela novas propriedades antigênicas, causando a produção e deposição de anticorpos (citotoxicidade imunologicamente mediada). Além disso, é possível a formação de anticorpos contra antígenos cruzados de microrganismos e da membrana basal tubular. Os anticorpos formados (IgG) são depositados linearmente ao longo da membrana basal tubular e no interstício, causando ativação do sistema complemento e dano celular, com o desenvolvimento de infiltração celular e edema intersticial.
2. Mecanismo de imunocomplexos. Os imunocomplexos podem se formar tanto no leito circulatório quanto in situ. Nesse caso, os imunocomplexos circulantes frequentemente contêm antígenos extrarrenais (por exemplo, microbianos), e os imunocomplexos in situ são frequentemente formados com a participação de antígenos tubulares. Consequentemente, os imunocomplexos podem ser depositados não apenas ao longo da membrana basal tubular, mas também perivascularmente e no interstício. A deposição de imunocomplexos levará à ativação do sistema complemento, destruição celular dos túbulos e do endotélio vascular, infiltração linfo-histiocitária, alterações na membrana basal tubular e desenvolvimento de fibrose.
3. Mecanismo reagínico. O desenvolvimento da inflamação com este mecanismo é causado pelo aumento da produção de IgE devido à atopia. Neste caso, o rim atua como um "órgão de choque". Via de regra, com este mecanismo, ocorrem outras manifestações de atopia (erupção cutânea, eosinofilia). A infiltração intersticial se desenvolve principalmente devido aos eosinófilos.
4. Mecanismo celular. Este mecanismo baseia-se no acúmulo de um conjunto de células T killer sensibilizadas a antígenos nos túbulos, sua infiltração no interstício e o desenvolvimento de uma reação de hipersensibilidade tardia. Frequentemente, detecta-se uma violação da relação células T auxiliares/T supressoras.

Substâncias que causam o desenvolvimento de nefrite tubulointersticial alérgica (mediada por IgE)

Penicilinas semissintéticas Sulfonamidas Rifampicina Diuréticos (especialmente tiazídicos, furosemida) Alopurinol

Azatioprina Antipirina Anticonvulsivantes (especialmente fenitoína) Ouro Fenilbutazona

A inflamação imune leva ao aumento da permeabilidade vascular, estase sanguínea e ao desenvolvimento de edema intersticial, o que leva à compressão dos túbulos e vasos renais. Como resultado, a pressão intratubular aumenta e os distúrbios hemodinâmicos pioram. Em distúrbios hemodinâmicos graves, a taxa de filtração glomerular diminui e os níveis de creatinina e ureia no sangue aumentam. A compressão dos túbulos e os distúrbios hemodinâmicos levam à distrofia epitelial e à disfunção dos túbulos, principalmente à diminuição da reabsorção de água com o desenvolvimento de poliúria e hipostenúria e, posteriormente, a distúrbios eletrolíticos, acidose tubular, etc. Em isquemia grave, pode ocorrer necrose papilar com hematúria maciça.

Morfologicamente, a nefrite tubulointersticial aguda é caracterizada pelos sinais mais pronunciados de inflamação exsudativa: edema intersticial, infiltração linfo-histiocitária, plasmocitária ou eosinofílica focal ou difusa. O infiltrado celular, inicialmente localizado perivascularmente, penetra nos espaços intertubulares e destrói os nefrócitos. Além da necrose, observam-se sinais de distrofia tubular: achatamento do epitélio até atrofia completa, espessamento, às vezes duplo contorno da membrana basal, e rupturas da membrana basal. Os glomérulos na nefrite tubulointersticial aguda geralmente estão intactos.

Na nefrite tubulointersticial crônica, o quadro morfológico é dominado por sinais de proliferação de tecido conjuntivo em um contexto de atrofia tubular, com desenvolvimento de fibrose peritubular e espessamento das membranas basais dos túbulos, esclerose perivascular, esclerose das papilas renais e hialinização dos glomérulos. O infiltrado celular é representado principalmente por linfócitos e macrófagos ativados.

Dinâmica das alterações morfológicas na nefrite intersticial

Dias de doença	Mudanças morfológicas
Dia 1	Edema intersticial, infiltrados celulares com plasmócitos e eosinófilos que fagocitam complexos imunes contendo IgE
Dia 2	Infiltrados com grandes células mononucleares e eosinófilos são encontrados ao redor dos túbulos da zona cortical. As células epiteliais dos túbulos contêm muitos vacúolos.
Dia 5	Aumento do edema e disseminação de infiltrados para o interstício. Alterações distróficas significativas nos túbulos, especialmente na porção distal.
Dia 10	As alterações morfológicas máximas são detectadas por volta do 10º dia. Infiltrados celulares são abundantes não apenas no interstício, mas também no córtex. Há leucócitos nos glomérulos. Os túbulos estão dilatados, com inclusões proteicas e cristais de oxalato. A membrana basal apresenta contornos pouco nítidos e está danificada.
Dias 11-120	Reversão de alterações morfológicas

O exame de imunofluorescência revela depósitos lineares (anticorpos) ou granulares (imunocomplexos) de imunoglobulinas (IgG, IgE, na nefrite tubulointersticial aguda - IgM) e do componente C3 do complemento na membrana basal dos túbulos.

Os fenômenos de instabilidade das membranas celulares e ativação dos processos de peroxidação lipídica das citomembranas são expressos em graus variados na nefrite tubulointersticial de qualquer gênese. No entanto, eles adquirem a maior importância na nefrite tubulointersticial que se desenvolveu como resultado de distúrbios metabólicos. Na maioria dos casos, é a instabilidade primária das membranas do epitélio tubular que é uma das causas da cristalúria. Devido à predisposição genética ou efeitos tóxicos e hipóxicos, os processos de peroxidação lipídica são interrompidos com a formação de radicais livres, formas tóxicas de oxigênio, o que leva ao acúmulo de produtos tóxicos secundários da peroxidação lipídica, em particular, o dialdeído malônico. Paralelamente à ativação dos processos de peroxidação lipídica na nefrite tubulointersticial, observa-se uma diminuição na atividade das enzimas do sistema de defesa antioxidante, incluindo a superóxido dismutase, cuja atividade pode diminuir quatro vezes. O curso ativo das reações dos radicais livres nas membranas celulares sob condições de proteção antioxidante reduzida leva à membranopatia tubular, destruição celular e cristalúria secundária.

O envolvimento do tecido tubulointersticial no processo patológico em outras nefropatias requer consideração especial, principalmente o componente tubulointersticial (TIC) na glomerulonefrite. Pesquisas de diversos autores mostram que o prognóstico da glomerulonefrite (distúrbios funcionais dos rins, resistência à terapia patogênica) depende mais da fibrose intersticial do que da gravidade das alterações morfológicas nos glomérulos.

Os mecanismos de envolvimento do aparelho tubulointersticial no processo patológico da glomerulonefrite primária incluem: suprimento sanguíneo prejudicado para os túbulos e estroma; migração de células inflamatórias e entrada de mediadores inflamatórios. Danos ao epitélio tubular podem ser resultado de um processo imunológico. O componente tubulointersticial é possível em todos os tipos morfológicos de glomerulonefrite. De acordo com a localização e a prevalência, três tipos dessas alterações podem ser distinguidos: alterações no epitélio tubular (distrofia tubular), que ocorrem em todos os pacientes; alterações no epitélio tubular em combinação com alterações focais no interstício; alterações no epitélio tubular em combinação com alterações difusas no estroma. Alterações no interstício não ocorrem sem alterações no aparelho tubular. As alterações acima são representadas por dois tipos:

1. infiltração celular com edema estromal;
2. infiltração celular com esclerose.

Na maioria das vezes, a infiltração inflamatória e a esclerose estão combinadas. Assim, a natureza das alterações tubulointersticiais no desenvolvimento de várias formas morfológicas de glomerulonefrite é representada pela distrofia tubular; alterações focais e difusas no tubulointerstício.

Nos estágios iniciais do desenvolvimento da nefrite tubulointersticial em vários tipos de glomerulonefrite, tais alterações não são particularmente detectadas; no entanto, à medida que a gravidade da glomerulopatia aumenta, o dano tubulointersticial aumenta. A nefrite tubulointersticial na forma de alterações difusas é mais pronunciada em pacientes com glomerulonefrite membranosa, glomerulonefrite mesangioproliferativa (GNMP), glomerulonefrite mesangiocapilar (GNMC), glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) e a variante fibroplástica da glomerulonefrite.

Na glomerulonefrite com nefrite tubulointersticial, são detectados distúrbios seletivos das funções tubulares ou uma diminuição combinada das funções tubulares e da filtração glomerular. À medida que a nefrite tubulointersticial se espalha, a função de concentração osmótica diminui, e a enzimúria e a secreção de fibronectina na urina aumentam.

A esclerose do tecido renal é determinada pelo acúmulo de fibronectina e colágenos tipos 1 e 3 no interstício renal. Juntamente com a fibronectina tecidual, a participação da fibronectina plasmática na esclerose do tecido renal não está excluída. Além disso, as células mesangiais dos glomérulos produzem colágeno intersticial tipo 3 em formas progressivas de glomerulonefrite. Em um rim saudável, os colágenos tipos 1 e 3 são encontrados apenas no interstício, enquanto em alguns pacientes com GNPM e NHCM com TIC, eles também são encontrados no mesângio. A deposição difusa de colágeno intersticial tipos 1 e 3 no interstício ao redor do glomérulo, cápsula glomerular e mesângio leva à progressão da esclerose.

Na grande maioria dos pacientes, o número de linfócitos supressores citotóxicos (CD8+) excede o número de linfócitos auxiliares indutores (CD4+). O desenvolvimento de TIC na GN é determinado principalmente por reações imunes celulares, o que é confirmado pela presença de linfócitos T no interstício renal.

Assim, a TIC de gravidade variável acompanha todos os tipos morfológicos de glomerulonefrite e afeta significativamente o prognóstico da glomerulonefrite.

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