Patogénese da artrite crónica juvenil

A patogênese da artrite reumatoide juvenil tem sido intensamente estudada nos últimos anos. O desenvolvimento da doença baseia-se na ativação da imunidade celular e humoral.

Um antígeno estranho é absorvido e processado por células apresentadoras de antígenos (dendríticas, macrófagos e outras), que por sua vez o apresentam (ou informações sobre ele) aos linfócitos T. A interação de uma célula apresentadora de antígeno com linfócitos CD4 ⁺ estimula a síntese das citocinas correspondentes. A interleucina-2 (IL-2), produzida durante a ativação de células T auxiliares do tipo 1, interage com receptores específicos de IL-2 em várias células do sistema imunológico. Isso causa expansão clonal de linfócitos T e estimula o crescimento de linfócitos B. Este último leva à síntese maciça de imunoglobulinas G pelos plasmócitos, aumento da atividade de células natural killer e ativação de macrófagos. A interleucina-4 (IL-4), sintetizada por células T auxiliares do tipo 2, causa ativação do componente humoral da imunidade (síntese de anticorpos), estimulação de eosinófilos e mastócitos e o desenvolvimento de reações alérgicas.

Linfócitos T ativados, macrófagos, fibroblastos e sinoviócitos são capazes de produzir um certo conjunto de citocinas pró-inflamatórias, que desempenham um papel significativo no desenvolvimento de manifestações sistêmicas e na manutenção da inflamação crônica nas articulações.

Citocinas na artrite reumatoide juvenil

As citocinas são um grupo de polipeptídeos que mediam a resposta imune e a inflamação. Elas ativam o crescimento, a diferenciação e a ativação celular. As citocinas podem ser produzidas por um grande número de células, e aquelas produzidas por leucócitos são chamadas de interleucinas. Atualmente, existem 18 interleucinas conhecidas. Os leucócitos também produzem interferon gama e fatores de necrose tumoral alfa e beta.

Todas as interleucinas são divididas em dois grupos. O primeiro grupo inclui IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-10, que fornecem imunorregulação, em particular, proliferação e diferenciação de linfócitos. O segundo grupo inclui IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-alfa. Essas citocinas fornecem o desenvolvimento de reações inflamatórias. O precursor dos linfócitos T (linfócitos T) é diferenciado em dois tipos principais de T-helpers. O grau de polarização e heterogeneidade dos linfócitos T reflete a natureza dos estímulos antigênicos direcionados a certas células. A polarização de Th1/2 é determinada em doenças infecciosas: leishmaniose, listeriose, infecção por micobactérias com helmintos, bem como na presença de antígenos persistentes não infecciosos, em particular em alergias e doenças autoimunes. Além disso, o grau de polarização dos linfócitos aumenta com a cronificação das respostas imunes. A diferenciação dos linfócitos T auxiliares ocorre principalmente sob a influência de duas citocinas: IL-12 e IL-4. A interleucina-12 é produzida por células apresentadoras de antígenos monocíticas, em particular as dendríticas, e causa a diferenciação de Th0 em Th1, que participam da ativação da ligação celular da imunidade. A interleucina-4 promove a diferenciação de Th0 em Th2, que ativa a ligação humoral da imunidade. Essas duas vias de diferenciação dos linfócitos T são antagônicas. Por exemplo, a IL-4 e a IL-10, produzidas pelo tipo Th2, inibem a ativação do tipo Th1.

O tipo Th1 sintetiza interleucina-2, interferon gama e fator de necrose tumoral beta, que ativam o componente celular da imunidade. O tipo Th2 sintetiza IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 – citocinas que promovem a ativação do componente humoral da imunidade. O tipo Th0 pode produzir todos os tipos de citocinas.

As citocinas são convencionalmente divididas em pró- e anti-inflamatórias, ou inibidores de citocinas. As citocinas pró-inflamatórias incluem IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gama, citocinas anti-inflamatórias incluem IL-4, IL-10 e IL-13, bem como o antagonista do receptor de IL-1, o receptor solúvel do fator de crescimento transformador beta para fatores de necrose tumoral. O desequilíbrio de citocinas pró- e α-inflamatórias está subjacente ao desenvolvimento do processo inflamatório; pode ser agudo, como na doença de Lyme, quando se observa um aumento significativo de IL-1 e TNF-alfa, e de longo prazo, como em doenças autoimunes. Um desequilíbrio de citocinas de longo prazo pode ser consequência da presença de um antígeno persistente ou de um desequilíbrio geneticamente determinado na rede de citocinas. Na presença deste último, após uma resposta imune a um agente desencadeador, que pode ser um vírus ou bactéria, a homeostase não é restaurada e uma doença autoimune se desenvolve.

A análise das características da resposta celular em diversas variantes do curso da artrite reumatoide juvenil mostrou que, na variante sistêmica, há uma resposta Thl/Th2-1 mista com predominância da atividade de auxiliares do tipo 1. As variantes pauciarticular e poliarticular do curso da artrite reumatoide juvenil estão associadas, em maior extensão, à ativação da ligação humoral da imunidade e à produção de anticorpos e, portanto, à atividade predominante de auxiliares do tipo 2.

Considerando que o efeito biológico das citocinas depende de sua concentração e relações com seus inibidores, vários estudos foram conduzidos para identificar uma correlação entre a atividade de diferentes variantes da artrite reumatoide juvenil e citocinas. Os resultados obtidos no decorrer dos estudos foram ambíguos. A maioria dos estudos mostrou que a variante sistêmica da doença se correlaciona com um aumento no nível do receptor solúvel de IL-2, bem como IL-6 e seu receptor solúvel, o que aumenta a atividade da própria citocina, um antagonista de IL-1, cuja síntese é estimulada pela IL-6. A síntese de IL-6 também é aumentada pelo TNF-alfa. A análise dos níveis de receptores solúveis de TNF dos tipos 1 e 2 mostrou seu aumento e correlação com a atividade da variante sistêmica da artrite reumatoide juvenil.

Em pacientes com artrite reumatoide juvenil pauciarticular e espondiloartropatia, foram detectados predominantemente níveis elevados de IL-4 e IL-10, o que está associado à ausência do desenvolvimento de alterações erosivas significativas nas articulações, respectivamente, à incapacidade do paciente e a um melhor desfecho dessa variante da doença, em contraste com a artrite reumatoide juvenil poliarticular e sistêmica.

Imunopatogênese da artrite crônica juvenil

O antígeno desconhecido é percebido e processado pelas células dendríticas e macrófagos, que por sua vez o apresentam aos linfócitos T.

A interação da célula apresentadora de antígeno (APC) com linfócitos CD4+ estimula a síntese das citocinas correspondentes. A interleucina-2, produzida durante a ativação de Thl, liga-se a receptores específicos de IL-2, que são expressos em várias células do sistema imunológico. A interação da IL-2 com receptores específicos causa expansão clonal de linfócitos T e aumenta o crescimento de linfócitos B. Este último leva à síntese descontrolada de imunoglobulinas G (IgG) pelos plasmócitos, aumenta a atividade das células natural killer (NK) e ativa macrófagos. A interleucina-4, sintetizada pelas células Th2, leva à ativação do componente humoral da imunidade, manifestada pela síntese de anticorpos, bem como à ativação de eosinófilos, mastócitos e ao desenvolvimento de reações alérgicas.

Linfócitos T ativados, macrófagos, fibroblastos e sinoviócitos também produzem citocinas pró-inflamatórias, que desempenham um papel importante no desenvolvimento de manifestações sistêmicas e na manutenção da inflamação crônica nas articulações.

As várias manifestações clínicas e biológicas da artrite reumatoide juvenil sistêmica, incluindo febre, erupção cutânea, artrite, linfadenopatia, atrofia muscular, perda de peso, anemia, síntese de proteína de fase aguda, ativação de células T e B, fibroblastos, células sinoviais e reabsorção óssea, estão associadas ao aumento da síntese e atividade da interleucina-1 (IL-1) alfa e beta, fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina-6 (IL-6).

As citocinas pró-inflamatórias não apenas determinam o desenvolvimento de manifestações extra-articulares, mas também a atividade do líquido sinovial reumatoide.

A sinovite reumatoide, desde as primeiras manifestações, tende a se tornar crônica, com subsequente desenvolvimento de destruição de tecidos moles, cartilagem e osso. As causas da destruição da cartilagem e do tecido ósseo atraem atenção especial. A destruição de todos os componentes da articulação é causada pela formação de um pannus, composto por macrófagos ativados, fibroblastos e células sinoviais em proliferação ativa. Macrófagos e sinoviócitos ativados produzem um grande número de citocinas pró-inflamatórias: IL-1, TNF-alfa, IL-8, fator estimulador de colônias de granulocitomacrófagos e IL-b. As citocinas pró-inflamatórias desempenham um papel importante na manutenção da inflamação crônica e na destruição da cartilagem e do osso na artrite reumatoide juvenil. A interleucina-1 e o TNF-alfa estimulam a proliferação de sinoviócitos e osteoclastos, aumentam a síntese de prostatandinas, colagenase e estromelisina pelas células da membrana sinovial, condrócitos e osteoblastos, e induzem a síntese e a excreção de outras citocinas pelas células da membrana sinovial, em particular IL-6 e IL-8. A interleucina-8 aumenta a quimiotaxia e ativa leucócitos polimorfonucleares. Os leucócitos ativados produzem um grande número de enzimas proteolíticas, o que melhora o processo de reabsorção da cartilagem e do osso. Na artrite reumatoide juvenil, não apenas a cartilagem, mas também o osso, pode ser destruído à distância do pannus devido à influência de citocinas produzidas por células imunocompetentes e células da membrana sinovial.

Os linfócitos T estimulados durante a reação imune produzem o fator de ativação dos osteoclastos, que aumenta a função dos osteoclastos e, consequentemente, a reabsorção óssea. A liberação desse fator é potencializada pelas prostaglandinas. Sua produção na artrite reumatoide juvenil é significativamente aumentada por vários tipos de células: macrófagos, neutrófilos, sinoviócitos e condrócitos.

Assim, reações descontroladas do sistema imunológico levam ao desenvolvimento de inflamação crônica, alterações articulares por vezes irreversíveis, manifestações extra-articulares e incapacidade dos pacientes. Considerando que o fator etiológico da artrite reumatoide juvenil é desconhecido, sua terapia etiotrópica é impossível. Disso decorre a conclusão lógica de que o controle do curso desse grave processo incapacitante só pode ser alcançado por meio de terapia patogênica, influenciando propositalmente os mecanismos de seu desenvolvimento, em particular suprimindo reações anormais do sistema imunológico.

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