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O que é que desencadeia a doença de Icenko-Cushing?
Última revisão: 04.07.2025

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As causas da doença de Itsenko-Cushing não foram estabelecidas. Em mulheres, a doença de Itsenko-Cushing ocorre mais frequentemente após o parto. Na anamnese de pacientes de ambos os sexos, há traumatismos cranianos, concussões, lesões no crânio, encefalite, aracnoidite e outras lesões do SNC.
A base patogênica da doença de Itsenko-Cushing é uma alteração no mecanismo de controle da secreção de ACTH. Devido à diminuição da atividade dopaminérgica, responsável pelo efeito inibitório sobre a secreção de CRH e ACTH, e ao aumento do tônus do sistema serotoninérgico, o mecanismo de regulação do sistema hipotálamo-hipófise-adrenal e o ritmo diário da secreção de CRH-ACTH-cortisol são interrompidos; o princípio de "feedback" com aumento simultâneo dos níveis de ACTH e cortisol deixa de funcionar; a reação ao estresse desaparece – um aumento do cortisol sob a influência da hipoglicemia induzida pela insulina.
Na maioria dos casos, adenomas hipofisários são detectados. Macroadenomas são encontrados em 10% dos pacientes, enquanto os demais apresentam microadenomas, que não são detectados pela radiografia convencional da sela túrcica e só podem ser diagnosticados por tomografia computadorizada durante a adenomectomia diagnóstica cirúrgica (em um pequeno número de pacientes, tumores não são encontrados, mas a hiperplasia de células basofílicas da hipófise é detectada durante o exame histológico).
Células tumorais de adenomas hipofisários removidos na doença de Itsenko-Cushing apresentam uma reação imuno-histoquímica positiva ao ACTH, beta-lipotropina, beta-endorfina, alfa-MSH e metencefalina.
Atualmente, não foi comprovado de forma conclusiva se os tumores hipofisários na doença de Itsenko-Cushing são uma lesão hipofisária primária ou se seu desenvolvimento está associado a um distúrbio nas partes sobrejacentes do sistema nervoso central. A probabilidade de uma origem central dos adenomas é indicada por uma perturbação no ritmo de secreção não apenas de ACTH e cortisol, mas também de hormônio somatotrópico e prolactina, resistência a corticosteroides exógenos e ausência dos estágios III e IV na fase de sono lento; em contrapartida, a restauração da secreção diária de ACTH e cortisol após a remoção de um tumor hipofisário em um número significativo de pacientes. A maioria dos adenomas secretores de ACTH localiza-se no lobo anterior da hipófise (60%), o restante nas partes posterior e média.
A patogênese da doença de Itsenko-Cushing baseia-se tanto no aumento da secreção de ACTH pela hipófise quanto na liberação de cortisol, corticosterona, aldosterona e andrógenos pelo córtex adrenal. A cortisolemia crônica de longo prazo leva ao desenvolvimento de um complexo de sintomas de hipercorticismo - a doença de Itsenko-Cushing.
Distúrbios na relação hipotálamo-hipófise-adrenal durante a doença são combinados com alterações na secreção de outros hormônios trópicos hipofisários. A secreção do hormônio somatotrópico é significativamente reduzida, os níveis de gonadotrofinas e TSH diminuem e a prolactina aumenta.
A atrofia do tecido muscular e o aparecimento de listras vermelhas na pele do abdômen e das coxas estão associados a uma violação do metabolismo proteico. Os processos atróficos afetam os músculos estriados e são especialmente perceptíveis nos músculos das extremidades superiores e inferiores. Ao examinar o tecido muscular, são detectados danos graves às mitocôndrias.
A vermelhidão, o marmoreio, o afinamento e o ressecamento da pele característicos da doença de Cushing estão associados tanto à policitemia quanto à atrofia cutânea causada pelo aumento do catabolismo e pela diminuição da síntese de colágeno, que levam à translucidez capilar. O afinamento da pele e a rápida deposição de gordura levam ao aparecimento de estrias. Elas são encontradas em 77% dos pacientes e geralmente ocorrem antes ou simultaneamente a outros sintomas, sendo muito características desta doença. Sua ausência não exclui a doença de Cushing.
O efeito do excesso do principal corticosteroide, o cortisol, no organismo é que, com a interrupção dos sistemas enzimáticos, os processos de dissimilação e desaminação de aminoácidos são acelerados. O resultado desses processos é um aumento na taxa de degradação de proteínas e uma desaceleração em sua síntese. A interrupção do metabolismo proteico leva a um aumento na excreção de nitrogênio na urina e à diminuição dos níveis de albumina.
Um sintoma característico da doença é a fraqueza muscular, explicada por alterações distróficas nos músculos e hipocalemia. A alcalose hipocalêmica está associada ao efeito dos glicocorticoides no metabolismo eletrolítico. Os hormônios promovem a retenção de sódio no corpo, o que leva à excreção de sais de potássio. O conteúdo de potássio no plasma, eritrócitos, tecido muscular e músculo cardíaco é significativamente reduzido.
A patogênese da hipertensão arterial na doença de Itsenko-Cushing é complexa e pouco compreendida. Distúrbios nos mecanismos centrais de regulação do tônus vascular desempenham um papel inquestionável. A hipersecreção de glicocorticoides com atividade mineralocorticoide pronunciada, em particular corticosterona e aldosterona, também é importante. A disfunção do sistema renina-angiotensina leva ao desenvolvimento de hipertensão persistente. A hiperprodução prolongada de cortisol leva ao aumento do conteúdo de renina, que participa da formação da angiotensina I e causa aumento da pressão arterial. A perda de potássio pelas células musculares causa alterações na reatividade vascular e aumento do tônus vascular. A potencialização do efeito das catecolaminas e aminas biogênicas, em particular da serotonina, pelos glicocorticoides também desempenha um papel importante na patogênese da hipertensão.
Na patogênese da osteoporose na doença de Itsenko-Cushing, o efeito catabólico dos glicocorticoides no tecido ósseo é de grande importância. A massa do próprio tecido ósseo, bem como o conteúdo de matéria orgânica e seus componentes (colágeno e mucopolissacarídeos) nele contidos, diminui, e a atividade da fosfatase alcalina diminui. Devido à preservação da massa e à ruptura da estrutura da matriz proteica, a capacidade do tecido ósseo de fixar cálcio diminui. Um papel significativo no desenvolvimento da osteoporose pertence à diminuição da absorção de cálcio no trato gastrointestinal, que está associada à inibição dos processos de hidroxilação do calciferol. A destruição dos componentes proteicos do osso e a desmineralização secundária levam à osteoporose. A excreção de grandes quantidades de cálcio pelos rins causa nefrocalcinose, formação de cálculos renais, pielonefrite secundária e insuficiência renal. Distúrbios do metabolismo de carboidratos na doença de Itsenko-Cushing são acompanhados por um aumento nas funções das células alfa, beta e 6 do pâncreas. Na patogênese do diabetes esteroide, a deficiência relativa de insulina, a resistência à insulina e o aumento dos níveis de hormônios contrainsulares são de grande importância.
Anatomia patológica da doença de Itsenko-Cushing
Na doença de Itsenko-Cushing, o dano é frequentemente localizado nos núcleos paraventriculares e supraópticos do hipotálamo e leva à hiperplasia difusa ou focal dos corticotrofos e/ou sua hiperfunção, evidenciada pela hipertrofia das células e suas organelas. Em mais de 50% dos casos, isso leva à formação de microadenomas a partir de células produtoras de ACTH com natureza semiautônoma de funcionamento. Alguns deles são adenomas primários da hipófise. Em 5-15% dos pacientes, os adenomas são basofílicos-celulares e representam pequenos tumores solitários do lobo anterior com grânulos neurossecretores específicos de 250-700 nm de diâmetro, localizados ao longo da membrana celular, e feixes de microfilamentos ao redor do núcleo. A maioria dos adenomas é de células mistas (de basófilos e cromófobos), menos frequentemente - cromofóbicos-celulares. Cromófobos tumorais são obviamente uma variante dos basófilos do lobo intermediário da hipófise, especializados na formação de ACTH. Alguns corticotropinomas são tumores do lobo intermediário. Frequentemente, são múltiplos e contêm tecido nervoso. No tecido do lobo anterior que circunda o tumor, observa-se hialinização dos basófilos, característica do excesso de corticosteroides de qualquer origem. Algumas células do tecido paraadenomatoso apresentam alterações degenerativas e o estroma é frequentemente fibrótico. Variantes malignas de corticotropinomas com crescimento agressivo são possíveis.
A hiperprodução de ACTH causa um aumento na massa do tecido adrenal e um aumento na atividade funcional das células devido ao aumento em seu número (hiperplasia) e hipertrofia. Esses fenômenos são mais pronunciados na síndrome do ACTH ectópico. Em crianças, predominam os sinais de aumento da atividade funcional das células adrenais, em pessoas com mais de 30 anos - hiperplasia e hipertrofia do órgão. As glândulas adrenais removidas no estágio II do tratamento cirúrgico são sempre maiores do que aquelas removidas no estágio I. A massa da glândula adrenal não depende da idade dos pacientes ou da massa da glândula previamente removida. Microscopicamente, são caracterizadas por espessamento da zona fascicular e, em menor extensão, da zona reticular. As alterações na zona glomerular são variadas: de atróficas a hiperplásicas focais. Em 30% dos pacientes, a hiperplasia é difusa-nodular. Os nódulos são formados principalmente na zona fascicular, frequentemente crescendo através da cápsula da glândula adrenal e formando protuberâncias em forma de cogumelo na superfície. Sua atividade funcional é comparável à atividade de todo o córtex. Em pessoas com mais de 40 anos, formam-se nódulos de estruturas pseudotubulares com baixa atividade funcional, cujas células estão superlotadas de lipídios. A hiperplasia nodular difusa também se desenvolve no tecido adrenal acessório em 1/3 dos pacientes.
Na forma puberal-juvenil, frequentemente familiar, da doença de Itsenko-Cushing com displasia multinodular pigmentada do córtex adrenal, estas últimas apresentam tamanho e massa normais. São facilmente verificadas pela presença de numerosas inclusões nodulares de coloração marrom-escura na superfície de corte; microscopicamente, são caracterizadas pela presença de numerosas formações nodulares circundadas por um córtex atrofiado e formadas por células grandes com núcleos hipertrofiados, frequentemente polimórficos; o citoplasma é oxifílico e contém pigmento marrom. Estas últimas apresentam atividade funcional excepcionalmente alta. O estroma dos nódulos é infiltrado por elementos linfoides e células adiposas.
As disfunções menstruais e reprodutivas na doença de Itsenko-Cushing são causadas por alterações atróficas de início precoce, porém reversíveis, no endométrio, com afinamento da camada funcional, diminuição do número de glândulas e degeneração cística das que permanecem. As alterações nos ovários ocorrem posteriormente. Elas são reduzidas a alterações atróficas devido à morte do aparelho folicular, distúrbios na maturação dos folículos remanescentes, atrofia do tecido intersticial, desaparecimento das células do hilo e redução dos elementos da rede ovariana.
Alterações atróficas com diminuição da atividade funcional também se desenvolvem em outras glândulas endócrinas: testículos, glândulas paratireoides, etc.