O que provoca carcinoma hepatocelular?

Existem muitos agentes cancerígenos que podem causar tumores em animais em uma experiência, mas seu papel no desenvolvimento de tumores em humanos não está estabelecido. Tais carcinógenos incluem beta- dimetilaminoazobenzeno (tinta amarela), nitrosaminas, aflatoxinas e alcalóides do ragwort.

O processo de carcinogênese desde o momento da iniciação até a progressão e o desenvolvimento de manifestações clínicas tem muitos estágios. O carcinógeno se liga ao DNA com ligações covalentes. O desenvolvimento do câncer depende da capacidade das células hospedeiras de reparar o DNA ou da tolerância à carcinogênese.

Relacionamento com a cirrose do fígado

A cirrose, independentemente da etiologia, pode ser considerada como condição pré-cancerosa. A hiperplasia nodular avança para o câncer. A displasia de hepatócitos, que se manifesta por um aumento do tamanho, polimorfismo nuclear e presença de células multinucleadas, afeta grupos de células ou nódulos inteiros e pode representar um estágio intermediário de desenvolvimento tumoral. A displasia é encontrada em 60% dos pacientes com carcinoma hepatocelular com cirrose e apenas 10% dos pacientes com carcinoma hepatocelular sem cirrose. Na cirrose com alta atividade proliferativa de hepatócitos, há maior risco de desenvolver câncer de fígado. Além disso, a carcinogênese pode ser associada a um defeito genético de um clone particular de células.

Tumores primários do fígado

	Benigno	Maligno
Hepatocelular	Adenoma	Carcinoma hepatocelular Carcinoma Fibrolamelar Hepatoblastoma
Bilateral	Adenoma Cystadenoma Papilomatose	Holangiocarcinoma Carcinoma hepatocolangiocelular misto Cystadenocarcinoma
Mesodermal	Gemangioma	Angiossarcoma (hemangiendotelioma) Hemangiendotelioma epitelióide Sarkoma
Outro	Hamartoma mesenquimal Lipoma Fibroma

A prevalência de câncer de fígado primário no mundo

Área geográfica	Freqüência por 100.000 homens por ano
Grupo 1
Moçambique	98.2
China	17,0
África do Sul	14.2
Havaí	7.2
Nigéria	5.9
Cingapura	5.5
Uganda	5.5

Grupo 2
Japão	4.6
Dinamarca	3.4
Grupo 3
Inglaterra e País de Gales	3.0
EUA	2,7
Chile	2.6
Suécia	2.6
Islândia	2,5
Jamaica	2.3
Porto Rico	2.1
Colômbia	2.0
Jugoslávia	1,9

Em um estudo, que incluiu 1073 pacientes com carcinoma hepatocelular, 658 (61,3%) também apresentavam cirrose. No entanto, em 30% dos pacientes africanos com carcinoma hepatocelular associado à hepatite B, a cirrose estava ausente. No Reino Unido, aproximadamente 30% dos pacientes com carcinoma hepatocelular não apresentaram cirrose; A expectativa de vida neste grupo de pacientes foi relativamente alta.

Existem diferenças geográficas significativas na incidência de câncer em pacientes com cirrose do fígado. A freqüência desta combinação é especialmente alta na África do Sul e na Indonésia, onde o câncer se desenvolve em mais de 30% dos pacientes com cirrose hepática, enquanto na Índia, Reino Unido e América do Norte, a incidência de cirrose e câncer de fígado é de aproximadamente 10-20%.

Comunicação com vírus

No dano hepático viral, o carcinoma hepatocelular se desenvolve em um contexto de hepatite crônica e cirrose. Quase todos os pacientes com carcinoma hepatocelular associado ao vírus apresentam cirrose concomitante. A necrose e a atividade mitótica aumentada de hepatócitos contribuem para o desenvolvimento de locais de regeneração, que sob certas condições conduz a displasia de hepatócitos e desenvolvimento de câncer. Embora na maioria dos casos o câncer seja precedido de regeneração nodal e cirrose, o tumor também pode ocorrer sem cirrose concomitante. Nesses casos, por analogia com a hepatite crônica de marmotas (causada por um representante da família do hepadnavírus próximo ao vírus da hepatite B), a necrose e a inflamação são uma condição necessária para o desenvolvimento do câncer.

Comunicação com o vírus da hepatite B

Segundo as estatísticas mundiais, a prevalência do transporte de VHB correlaciona-se com a incidência de carcinoma hepatocelular. A maior incidência de carcinoma hepatocelular é observada em países com maior número de portadores de VHB. Foi demonstrado que o risco de carcinoma hepatocelular em portadores de VHB é maior do que na população. No desenvolvimento do carcinoma hepatocelular, o papel etiológico de outros representantes da família dos hepadnavírus, como o vírus das marmotas de hepatite, foi comprovado. O DNA do VHB é encontrado no tecido do carcinoma hepatocelular.

A carcinogênese é um processo em vários estágios no qual tanto o vírus quanto o corpo do hospedeiro desempenham um papel. O resultado final desse processo é a desorganização e reorganização do DNA dos hepatócitos. Na hepatite B, o vírus é integrado ao DNA cromossômico do hospedeiro, mas o mecanismo molecular do efeito cancerígeno do VHB não está claro. A integração é acompanhada de deleções cromossômicas e translocações, que afetam o crescimento e a diferenciação das células (mutagênese de inserção). No entanto, as deleções não correspondem a sites de incorporação de DNA viral e, em 15% dos casos, o câncer da sequência do genoma viral no tecido tumoral não é detectado. Verificou-se que a incorporação de ADN de HBV no genoma do hospedeiro não é acompanhada por uma expressão aumentada de qualquer protooncogene particular ou deleções de uma região específica do genoma portadora de um potencial anti-oncogene. A natureza da integração no genoma da célula hospedeira não é constante e o genoma viral em diferentes pacientes pode se integrar em diferentes partes do DNA das células tumorais.

O VHB do antígeno X é considerado um transactivador que aumenta a taxa de transcrição de oncogenes.

A proteína pré-S do revestimento de HBV pode se acumular em quantidades tóxicas suficientes para o desenvolvimento de tumores. A formação aumentada de VHB pré-S-proteína em camundongos transgênicos leva a inflamação grave do fígado e regeneração, seguido pelo desenvolvimento de tumores. A regulação desordenada da expressão da proteína da membrana HBV pode resultar da integração no DNA da célula hospedeira.

A integração do DNA de HBV leva à translocação de genes supressores de tumor no cromossomo 17. Assim, os genes supressores de tumores, por exemplo o oncogene p53 no cromossomo 17, podem desempenhar um papel importante na hepatocarcinogênese dependente do VHB. O factor de crescimento transformante a (TGF-a) é fortemente expresso em 80% dos pacientes com carcinoma hepatocelular. Talvez ele desempenhe o papel de cofactor. Estudos histoquímicos mostram que o TGF-a está localizado nos mesmos hepatócitos como HBsAg, mas está ausente nas células tumorais.

O maior valor como estado precanceroso é a hepatite B crônica com um desfecho na cirrose. HBV leva ao desenvolvimento de câncer através da integração, transactivação, mutações de genes de supressão tumoral e aumento do nível de TGF-a.

Em portadores de HBsAg infectados com HDV, o carcinoma hepatocelular é menos comum, possivelmente devido ao efeito inibitório da HDV.

Comunicação com o vírus da hepatite C

Existe uma clara correlação entre a incidência de infecção por HCV e a prevalência de carcinoma hepatocelular. No Japão, na maioria dos pacientes com carcinoma hepatocelular, anticorpos anti-HCV são detectados no soro e cerca de metade dos casos contém informações sobre transfusões de sangue na anamnese. Uma clara correlação entre a incidência de carcinoma hepatocelular e HCV também é observada na Itália, Espanha, África do Sul e Estados Unidos. O significado do VHC no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular é pequeno em regiões endêmicas para infecção pelo VHB, por exemplo em Hong Kong. Os resultados dos estudos epidemiológicos foram influenciados pela introdução de métodos mais precisos de diagnóstico de infecção por HCV na prática do que os da primeira geração. Assim, a freqüência de infecção por HCV no carcinoma hepatocelular na África do Sul não foi de 46,1%, mas 19,5%. Nos Estados Unidos, 43% dos pacientes com carcinoma hepatocelular (HBsAg-negativo) são diagnosticados com anti-HCV usando sistemas de teste de segunda geração ou ARN de HCV no soro e no fígado. O VHC parece desempenhar um papel etiológico mais importante no desenvolvimento de carcinoma hepatocelular do que o VHB. A incidência de carcinoma hepatocelular em pacientes com anti-HCV é 4 vezes maior que a dos portadores de HBsAg. O desenvolvimento de carcinoma hepatocelular na infecção por HCV não depende do genótipo do vírus.

A baixa incidência de carcinoma hepatocelular devido ao HCV nos Estados Unidos em comparação com o Japão está associada à idade dos pacientes. O carcinoma hepatocelular desenvolve apenas 10-29 anos após a infecção. No Japão, a infecção pelo HCV provavelmente ocorreu principalmente na primeira infância quando injetada usando seringas não estéreis. Os americanos foram infectados principalmente na idade adulta (dependência de drogas, transfusão de sangue) e carcinoma hepatocelular não teve tempo de desenvolver durante a vida.

Ao contrário do HBV, o HCV é um vírus contendo RNA, não possui enzima transcriptase reversa e é incapaz de se integrar no genoma da célula hospedeira. O desenvolvimento do carcinoma hepatocelular não está claro; aparentemente, ocorre no contexto da transformação cirrótica do fígado. No entanto, no tumor e no tecido hepático circundante desses pacientes, o genoma do HCV pode ser detectado.

Talvez a interacção de HBV e HCV no desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, bem como em pacientes com HCV e de co-infecção por HBV (HBsAg positiva) carcinoma hepatocelular desenvolve-se mais frequentemente do que em pacientes com a presença de apenas o anti-VHC.

Os portadores de HCV, bem como os portadores de VHB, devem ser monitorados regularmente pela presença de carcinoma hepatocelular por ultra-som (ultra-som) e determinação do nível de alfa-fetoproteína (alfa-FP) no soro.

Conexão com o uso de álcool

No norte da Europa e América do Norte, o risco de desenvolver carcinoma hepatocelular primário é quatro vezes maior entre os pacientes com alcoolismo, especialmente os idosos. Eles sempre mostram sinais de cirrose, e o álcool em si não é um carcinógeno hepático.

O álcool pode ser um co-cancerígeno do VHB. Em pacientes com cirrose alcoólica complicada por carcinoma hepatocelular, os marcadores de hepatite B são freqüentemente detectados. A indução de enzimas induzidas por álcool pode aumentar a conversão de co-cancerígenos em substâncias cancerígenas. O álcool também pode estimular a carcinogênese devido à inibição da imunidade. O álcool retarda a alquilação do DNA, mediada por agentes cancerígenos.

No carcinoma hepatocelular, os pacientes com cirrose alcoólica às vezes têm um DNA incorporado do DNA HBV de hepatócitos degenerados. No entanto, o carcinoma hepatocelular pode desenvolver-se em pessoas com alcoolismo e na ausência de infecção por VHB (atual ou anterior).

Micotoxinas

O maior valor de micotoxinas é a aflatoxina, produzida pelo fungo de mofo Aspergillus flavis. Dá um efeito carcinogênico pronunciado na truta arco íris, nos ratos, nas cobaias e nos macacos. Existem diferenças interespecíficas na sensibilidade ao efeito cancerígeno da aflatoxina. A aflatoxina e outras substâncias tóxicas encontradas nos moldes podem entrar facilmente em alimentos, em particular amendoim (amendoim) e cereais, especialmente quando armazenados em condições tropicais.

Em diferentes partes da África, observou-se uma correlação positiva entre o conteúdo alimentar da aflatoxina e a incidência de carcinoma hepatocelular. A aflatoxina pode atuar como um co-cancerígeno na hepatite B viral

Estudos em Moçambique, África do Sul e China identificaram mutações no gene supressor de tumor p53, que foi associado a um aumento do conteúdo de aflatoxina nos alimentos. No Reino Unido, onde a probabilidade de a aflatoxina entrar no alimento é baixa, essas mutações são raras em pacientes com tumores malignos do fígado.

Raça e gênero

Evidência do papel da predisposição genética para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular lá.

Globalmente, o carcinoma hepatocelular é 3 vezes mais comum em homens do que em mulheres. Isso pode ser parcialmente explicado pela maior freqüência de transporte de VHB em homens. É possível aumentar a expressão dos receptores de andrógenos e suprimir os receptores de estrogênio nas células tumorais. O significado biológico deste fenômeno é desconhecido.

O papel de outros fatores

O carcinoma hepatocelular raramente complica o curso da hepatite crônica auto-imune e cirrose do fígado.

O consumo de aflatoxina e a freqüência de carcinoma hepatocelular

País	Terreno	O consumo de aflatoxina, ng / kg por dia	A freqüência de HCC por 100 mil pessoas por ano
Quênia	Highlands	3,5	1.2
Tailândia	Sonkla	5.0	2.0
Suazilândia	A estepe (alto acima do nível do mar)	5.1	2.2
Quênia	Montanhas de altura média	5.9	2,5
Suazilândia	Estepe (elevação média acima do nível do mar)	8.9	3,8
Quênia	Montanhas baixas	10,0	4.0
Suazilândia	Upland of Lebombo	15.4	4.3
Tailândia	Ratburi	45,6	6.0
Suazilândia	A estepe (baixa acima do nível do mar)	43.1	9.2
Moçambique	Cidade de Inhambane	222.4	13.0

Com a doença de Wilson e a cirrose biliar primária, o carcinoma hepatocelular também é muito raro.

O carcinoma hepatocelular é uma causa comum de morte em pacientes com hemocromatose. Muitas vezes ocorre com uma deficiência de alfa ₁ -antitripsina, glicogênese de tipo I e porfiria cutânea tardia.

O carcinoma hepatocelular pode ser uma complicação da terapia imunossupressora maciça em pacientes com rim transplantado.

O clonorhoz pode ser complicado por carcinoma hepatocelular e carcinoma colangiocelular.

A relação entre esquistossomose e câncer de fígado não está estabelecida.

Na África e no Japão, o carcinoma hepatocelular é combinado com a obstrução membranosa da veia cava inferior.