O que provoca o carcinoma hepatocelular?

Existem muitos carcinógenos conhecidos que podem causar tumores em animais em experimentos, mas seu papel no desenvolvimento de tumores em humanos ainda não foi estabelecido. Esses carcinógenos incluem beta-dimetilaminoazobenzeno (corante amarelo), nitrosaminas, aflatoxina e alcaloides da erva-de-santiago.

O processo de carcinogênese, desde o início até a progressão e o desenvolvimento das manifestações clínicas, tem várias etapas. O carcinógeno se liga ao DNA por ligações covalentes. O desenvolvimento do câncer depende da capacidade das células hospedeiras de reparar o DNA ou da tolerância à carcinogênese.

Associação com cirrose hepática

A cirrose, independentemente de sua etiologia, pode ser considerada uma condição pré-cancerosa. A hiperplasia nodular progride para o câncer. A displasia dos hepatócitos, que se manifesta pelo aumento do tamanho, polimorfismo nuclear e presença de células multinucleadas, afeta grupos de células ou linfonodos inteiros e pode ser um estágio intermediário do desenvolvimento tumoral. A displasia é encontrada em 60% dos pacientes com carcinoma hepatocelular com histórico de cirrose hepática e em apenas 10% dos pacientes com carcinoma hepatocelular sem cirrose. Na cirrose com alta atividade proliferativa dos hepatócitos, há maior risco de câncer de fígado. Além disso, a carcinogênese pode estar associada a um defeito genético de um determinado clone celular.

Tumores primários do fígado

	Benigno	Maligno
Hepatocelular	Adenoma	Carcinoma hepatocelular Carcinoma fibrolamelar Hepatoblastoma
Biliar	Adenoma Cistadenoma Papilomatose	Colangiocarcinoma Carcinoma colangiocelular hepático misto Cistadenocarcinoma
Mesodérmico	Hemangioma	Angiossarcoma (hemangioendotelioma) Hemangioendotelioma epitelioide Sarcoma
Outros	Hamartoma mesenquimal Lipoma Fibroma

Prevalência de câncer primário de fígado em todo o mundo

Área geográfica	Frequência por 100.000 homens por ano
Grupo 1
Moçambique	98,2
China	17.0
África do Sul	14.2
Havaí	7.2
Nigéria	5.9
Cingapura	5.5
Uganda	5.5

Grupo 2
Japão	4.6
Dinamarca	3.4
Grupo 3
Inglaterra e País de Gales	3.0
EUA	2.7
Chile	2.6
Suécia	2.6
Islândia	2,5
Jamaica	2,3
Porto Rico	2.1
Colômbia	2.0
Iugoslávia	1.9

Em um estudo com 1.073 pacientes com carcinoma hepatocelular, 658 (61,3%) também apresentavam cirrose. No entanto, 30% dos pacientes africanos com carcinoma hepatocelular associado à hepatite B não apresentavam cirrose. No Reino Unido, aproximadamente 30% dos pacientes com carcinoma hepatocelular não desenvolveram cirrose; a sobrevida nesse grupo de pacientes foi comparativamente alta.

Existem diferenças geográficas significativas na incidência de câncer entre pacientes com cirrose. A incidência dessa combinação é particularmente alta na África do Sul e na Indonésia, onde o câncer se desenvolve em mais de 30% dos pacientes com cirrose, enquanto na Índia, Reino Unido e América do Norte a incidência de cirrose e câncer de fígado é de aproximadamente 10 a 20%.

Conexão com vírus

Na doença hepática viral, o carcinoma hepatocelular se desenvolve em um contexto de hepatite crônica e cirrose. Quase todos os pacientes com carcinoma hepatocelular associado a vírus apresentam cirrose concomitante. A necrose e o aumento da atividade mitótica dos hepatócitos contribuem para o desenvolvimento de nódulos regenerativos, o que, sob certas condições, leva à displasia dos hepatócitos e ao desenvolvimento de câncer. Embora na maioria dos casos o câncer seja precedido por regeneração nodular e cirrose, o tumor também pode se desenvolver sem cirrose concomitante. Nesses casos, por analogia com a hepatite crônica da marmota (causada por um representante da família dos hepadnavírus, que é próximo ao vírus da hepatite B), necrose e inflamação são condições necessárias para o desenvolvimento do câncer.

Ligação ao vírus da hepatite B

De acordo com estatísticas mundiais, a prevalência de portadores de HBV correlaciona-se com a incidência de carcinoma hepatocelular. A maior incidência de carcinoma hepatocelular é observada em países com o maior número de portadores de HBV. Foi demonstrado que o risco de carcinoma hepatocelular em portadores de HBV é maior do que na população em geral. O papel etiológico de outros representantes da família dos hepadnavírus, como o vírus da hepatite da marmota, foi comprovado no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular. O DNA do HBV é encontrado no tecido do carcinoma hepatocelular.

A carcinogênese é um processo de múltiplos estágios que envolve tanto o vírus quanto o organismo hospedeiro. O resultado final desse processo é a desorganização e a reestruturação do DNA do hepatócito. Na hepatite B, o vírus se integra ao DNA cromossômico do hospedeiro, mas o mecanismo molecular do efeito carcinogênico do VHB permanece obscuro. A integração é acompanhada por deleções e translocações cromossômicas que afetam o crescimento e a diferenciação celular (mutagênese insercional). No entanto, as deleções não correspondem aos locais de integração do DNA viral e, em 15% dos casos de câncer, as sequências do genoma viral não são detectadas no tecido tumoral. Foi demonstrado que a integração do DNA do VHB no genoma do hospedeiro não é acompanhada por aumento da expressão de um proto-oncogene específico ou deleções de uma região específica do genoma que carrega um potencial antioncogene. A natureza da integração no genoma da célula hospedeira não é constante, e o genoma viral em diferentes pacientes pode se integrar em diferentes regiões do DNA da célula tumoral.

O antígeno X do VHB é considerado um transativador, aumentando a taxa de transcrição do oncogene.

A pré-proteína S do envelope do VHB pode acumular-se em quantidades tóxicas suficientes para causar o desenvolvimento de tumores. O aumento da produção da pré-proteína S do VHB em camundongos transgênicos leva à inflamação e regeneração hepática grave, com subsequente desenvolvimento tumoral. A desregulação da expressão da proteína do envelope do VHB pode resultar da integração ao DNA da célula hospedeira.

A integração do DNA do VHB resulta na translocação de genes supressores de tumor no cromossomo 17. Assim, genes supressores de tumor, como o oncogene p53 no cromossomo 17, podem desempenhar um papel importante na hepatocarcinogênese dependente do VHB. O fator de transformação de crescimento-a (TGF-a) é superexpresso em 80% dos pacientes com carcinoma hepatocelular. Pode atuar como um cofator. Estudos histoquímicos mostram que o TGF-a está localizado nos mesmos hepatócitos que o HBsAg, mas está ausente nas células tumorais.

A condição pré-cancerosa mais significativa é a hepatite B crônica, com evolução para cirrose. O VHB leva ao desenvolvimento de câncer por meio de integração, transativação, mutações de genes supressores de tumor e aumento dos níveis de TGF-a.

Em portadores de HBsAg infectados com HDV, o carcinoma hepatocelular é menos comum, possivelmente devido ao efeito supressor do HDV.

Ligação ao vírus da hepatite C

Há uma clara relação entre a incidência de infecção por HCV e a prevalência de carcinoma hepatocelular. No Japão, anticorpos anti-HCV são detectados no soro da maioria dos pacientes com carcinoma hepatocelular, e aproximadamente metade dos casos tem histórico de transfusões de sangue. Uma clara correlação entre a incidência de carcinoma hepatocelular e HCV também é observada na Itália, Espanha, África do Sul e Estados Unidos. O papel do HCV no desenvolvimento de carcinoma hepatocelular é pequeno em regiões endêmicas para infecção por HBV, como Hong Kong. Os resultados de estudos epidemiológicos foram influenciados pela introdução de métodos diagnósticos mais precisos para infecção por HCV do que os testes de primeira geração. Assim, a incidência de infecção por HCV em carcinoma hepatocelular na África do Sul foi de 19,5% em vez de 46,1%. Nos Estados Unidos, 43% dos pacientes com carcinoma hepatocelular (HBsAg-negativo) têm anti-HCV detectado usando sistemas de teste de segunda geração ou RNA de HCV em soro e fígado. O VHC parece desempenhar um papel etiológico mais importante no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular do que o VHB. A incidência de carcinoma hepatocelular entre pacientes com anticorpos anti-VHC é 4 vezes maior do que em portadores de HBsAg. O desenvolvimento de carcinoma hepatocelular na infecção pelo VHC não depende do genótipo do vírus.

A baixa incidência de carcinoma hepatocelular associado ao VHC nos Estados Unidos, em comparação com o Japão, está relacionada à idade dos pacientes. O carcinoma hepatocelular se desenvolve apenas 10 a 29 anos após a infecção. No Japão, a infecção pelo VHC provavelmente ocorreu principalmente na primeira infância, por meio de injeções com seringas não estéreis. Os americanos foram infectados principalmente na idade adulta (dependência de drogas, transfusão de sangue), e o carcinoma hepatocelular não teve tempo de se desenvolver durante a vida.

Ao contrário do VHB, o VHC é um vírus que contém RNA, não possui a enzima transcriptase reversa e é incapaz de se integrar ao genoma da célula hospedeira. O processo de desenvolvimento do carcinoma hepatocelular não é claro; aparentemente, ocorre em um contexto de transformação cirrótica do fígado. No entanto, o genoma do VHC pode ser detectado no tumor e no tecido hepático circundante desses pacientes.

Pode haver interação entre VHB e VHC no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular, uma vez que em pacientes com coinfecção por VHB e VHB (HBsAg-positivos), o carcinoma hepatocelular se desenvolve com mais frequência do que em pacientes apenas com anti-VHC.

Os portadores de VHC, assim como os portadores de VHB, devem ser examinados regularmente para carcinoma hepatocelular usando ultrassom e níveis séricos de alfa-fetoproteína (alfa-FP).

Relação com o consumo de álcool

No norte da Europa e na América do Norte, o risco de desenvolver carcinoma hepatocelular primário é quatro vezes maior entre alcoólatras, especialmente idosos. Eles sempre apresentam sinais de cirrose, e o álcool em si não é um carcinógeno hepático.

O álcool pode ser um cocarcinógeno do VHB. Marcadores de hepatite B são frequentemente detectados em pacientes com cirrose alcoólica complicada por carcinoma hepatocelular. A indução enzimática estimulada pelo álcool pode aumentar a conversão de cocarcinógenos em carcinógenos. O álcool também pode estimular a carcinogênese devido à imunossupressão. O álcool inibe a alquilação do DNA mediada por carcinógenos.

No carcinoma hepatocelular em pacientes com cirrose alcoólica, o DNA do VHB às vezes é encontrado incorporado ao DNA de hepatócitos degenerados. No entanto, o carcinoma hepatocelular pode se desenvolver em alcoólatras mesmo na ausência de infecção pelo VHB (atual ou prévia).

Micotoxinas

A micotoxina mais importante é a aflatoxina, produzida pelo fungo Aspergillus flavis. Ela tem um efeito cancerígeno pronunciado em trutas arco-íris, camundongos, porquinhos-da-índia e macacos. Existem diferenças entre espécies na sensibilidade ao efeito cancerígeno da aflatoxina. A aflatoxina e outras substâncias tóxicas contidas no mofo podem facilmente entrar em produtos alimentícios, em particular amendoim e grãos, especialmente quando armazenados em condições tropicais.

Uma correlação positiva entre os níveis de aflatoxina na dieta e a incidência de carcinoma hepatocelular foi relatada em várias partes da África. A aflatoxina pode atuar como cocarcinógeno na hepatite viral B.

Estudos em Moçambique, África do Sul e China encontraram mutações no gene supressor tumoral p53 que foram associadas a níveis elevados de aflatoxina em alimentos. No Reino Unido, onde a exposição à aflatoxina é baixa, essas mutações foram raras em pacientes com câncer de fígado.

Raça e Gênero

Não há evidências de um papel da predisposição genética no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular.

Em todo o mundo, o carcinoma hepatocelular ocorre três vezes mais em homens do que em mulheres. Isso pode ser parcialmente explicado pela maior frequência de portadores do VHB em homens. É possível que haja aumento da expressão de receptores de andrógenos e supressão de receptores de estrogênio nas células tumorais. O significado biológico desse fenômeno é desconhecido.

O papel de outros fatores

O carcinoma hepatocelular raramente complica o curso da hepatite crônica autoimune e da cirrose hepática.

Consumo de aflatoxina e incidência de carcinoma hepatocelular

País	Terreno	Consumo de aflatoxina, ng/kg por dia	Frequência de CHC por 100 mil pessoas por ano
Quênia	Terras Altas	3,5	1,2
Tailândia	Cidade de Sonkla	5.0	2.0
Suazilândia	Estepe (alta altitude acima do nível do mar)	5.1	2,2
Quênia	Montanhas de altura média	5.9	2,5
Suazilândia	Estepe (altitude média acima do nível do mar)	8.9	3.8
Quênia	Montanhas baixas	10.0	4.0
Suazilândia	Colinas de Lebombo	15.4	4.3
Tailândia	Cidade de Ratchaburi	45,6	6.0
Suazilândia	Estepe (baixo nível do mar)	43.1	9.2
Moçambique	A cidade de Inhambane	222,4	13.0

Na doença de Wilson e na cirrose biliar primária, o carcinoma hepatocelular também é muito raro.

O carcinoma hepatocelular é uma causa comum de morte em pacientes com hemocromatose. É comum na deficiência de alfa _-1- antitripsina, na doença de depósito de glicogênio tipo I e na porfiria cutânea tardia.

O carcinoma hepatocelular pode ser uma complicação da terapia imunossupressora maciça em pacientes com transplante renal.

A clonorquíase pode ser complicada por carcinoma hepatocelular e carcinoma colangiocelular.

Não há relação estabelecida entre esquistossomose e câncer de fígado.

Na África e no Japão, o carcinoma hepatocelular está associado à obstrução membranosa da veia cava inferior.