O que causa a fibrose quística?

A causa da fibrose cística é uma mutação do gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), localizado no meio do braço longo do cromossomo 7. Como resultado da mutação genética, a secreção produzida pelas glândulas exócrinas torna-se excessivamente viscosa, o que causa a patogênese da doença. Mais de 1.000 variantes de mutação diferentes foram descobertas, levando ao desenvolvimento da doença com diferentes graus de gravidade dos sintomas.

Mutações do gene no estado homozigoto levam à interrupção da síntese da proteína que forma o canal de cloreto nas membranas das células epiteliais, proporcionando o transporte passivo de íons cloreto. Como resultado dessa patologia, as glândulas exócrinas secretam uma secreção viscosa com alta concentração de eletrólitos e proteínas.

As lesões mais graves são as do sistema broncopulmonar e do pâncreas. O envolvimento do trato respiratório é típico da fibrose cística, mas as alterações pulmonares precoces geralmente ocorrem após 5 a 7 semanas de vida da criança, na forma de hipertrofia das glândulas mucosas brônquicas e hiperplasia das células caliciformes. O mecanismo de autolimpeza dos brônquios é prejudicado, o que contribui para a proliferação da microflora patogênica e a ocorrência de inflamação - bronquiolite e bronquite. Posteriormente, desenvolvem-se edema da mucosa, broncoespasmo secundário e diminuição do lúmen brônquico, aumento da produção de secreções brônquicas viscosas e deterioração progressiva da depuração mucociliar - um círculo vicioso de obstrução brônquica.

Na patogênese dos distúrbios gastrointestinais, o papel principal é desempenhado pelos distúrbios secretores, que se baseiam na diminuição do componente hidroeletrolítico e no espessamento do suco pancreático, na dificuldade de drenagem e na estagnação, levando à expansão dos ductos excretores, à atrofia do tecido glandular e ao desenvolvimento de fibrose. O desenvolvimento dessas alterações no pâncreas ocorre gradualmente, atingindo o estágio de cicatrização completa em 2 a 3 anos. Há uma violação da excreção de enzimas pancreáticas (lipase, tripsina e amilase) na cavidade intestinal.

O sintoma intestinal mais precoce e grave é o íleo meconial (obstrução do íleo terminal devido ao acúmulo de mecônio viscoso), que se desenvolve devido à insuficiência pancreática e à disfunção das glândulas do intestino delgado. Segundo a literatura, o íleo meconial ocorre em 5% a 15% dos pacientes (em média, 6,5%) e é considerado um sinal de uma forma grave de fibrose cística.

Alterações no sistema hepatobiliar, geralmente assintomáticas por muito tempo, são observadas em quase todos os pacientes em diferentes idades.

O que acontece na fibrose cística?

Sistema brônquico

As células caliciformes e glândulas da mucosa do trato respiratório produzem uma grande quantidade de secreção. Na fibrose cística, a secreção produzida é caracterizada por aumento da viscosidade, o que causa seu acúmulo no lúmen dos brônquios e bronquíolos e sua obstrução completa ou parcial. Na fibrose cística, já na infância, frequentemente no primeiro ano de vida, formam-se nos pulmões condições para a reprodução de bactérias patogênicas e oportunistas. Os mecanismos de proteção antimicrobiana, incluindo a depuração mucociliar ativa, normalmente capaz de resistir a agentes patogênicos externos, suprimindo e prevenindo o desenvolvimento de infecções, são ineficazes na fibrose cística. Os mecanismos de defesa local são especialmente enfraquecidos no contexto de infecções virais respiratórias, "abrindo as portas" para a penetração de microrganismos patogênicos - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. O acúmulo de muco viscoso é um meio nutriente para microrganismos e, como resultado de sua reprodução, desenvolve-se inflamação purulenta. Em condições de depuração mucociliar prejudicada, a obstrução aumenta, o que leva ao agravamento do quadro, maior dano tecidual e à formação de um círculo vicioso - "obstrução-infecção-inflamação".

Na maioria das vezes, o primeiro agente bacteriano que afeta o trato respiratório inferior é o S. aureus (na maioria das vezes, é isolado do escarro de crianças com fibrose cística durante os primeiros anos de vida). Posteriormente, a P. aeruginosa aparece na microflora patogênica. Se P. aeruginosa, S. aureus e outras bactérias patogênicas forem detectadas no escarro de crianças menores de 6 meses, podemos falar com segurança sobre a colonização crônica do trato respiratório inferior da criança com esses microrganismos. A progressão do processo infeccioso crônico causado por P. aeruginosa geralmente é acompanhada por um aumento na gravidade dos sintomas de danos ao trato respiratório inferior e uma deterioração progressiva da função pulmonar. Alguns patógenos são capazes de se transformar em formas mucoides (mucosas) resistentes a fatores de defesa imunológica e medicamentos antimicrobianos. Com o desenvolvimento de um processo infeccioso crônico do trato respiratório inferior, a P. aeruginosa é quase impossível de eliminar completamente.

No contexto de uma infecção viral respiratória, pacientes com fibrose cística são frequentemente infectados por H. influenzae, o que leva a distúrbios respiratórios graves. O papel da Burkholderia cepacia na lesão do trato respiratório inferior de pacientes com fibrose cística tem aumentado. Em aproximadamente 1/3 dos pacientes, no contexto da infecção por Burkholderia cepacia, ocorrem exacerbações frequentes do processo infeccioso e inflamatório no sistema broncopulmonar. Surge a chamada síndrome seraaa, caracterizada pelo desenvolvimento de pneumonia fulminante e septicemia (indicando um mau prognóstico). Em outros pacientes, a Burkholderia cepacia não afeta significativamente o curso da doença. A presença de B. cepacia no escarro indica um alto risco de desenvolvimento de superinfecção por P. aeruginosa, S. aureus e H. influenzae.

Ocasionalmente, outros representantes da microflora patogênica são encontrados no escarro de pacientes com fibrose cística - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., cujo papel na patogênese da fibrose cística ainda não foi definitivamente estabelecido.

A infecção fúngica dos pulmões também se desenvolve com bastante frequência na fibrose cística. O Aspergillus fumigatus causa a forma mais grave e clinicamente óbvia de micose pulmonar na fibrose cística – a aspergilose broncopulmonar alérgica, cuja incidência varia de 0,6 a 11%. Se não diagnosticada a tempo e sem tratamento adequado, a infecção fúngica é complicada pela formação de bronquiectasias proximais, que causam um rápido aumento da gravidade dos distúrbios ventilatórios.

Segundo S. Verhaeghe et al. (2007), a concentração de citocinas pró-inflamatórias está aumentada no tecido pulmonar de fetos com fibrose cística, o que indica um início precoce de processos inflamatórios que precedem o desenvolvimento da infecção. Distúrbios imunológicos são agravados pela colonização prolongada do trato respiratório inferior por P. aeruginosa. No processo de reprodução, esses microrganismos produzem fatores de virulência:

• danificando o epitélio do trato respiratório inferior;
• estimulando a produção de mediadores inflamatórios;
• aumento da permeabilidade capilar;
• estimulando a infiltração de leucócitos no tecido pulmonar.

Pâncreas

Os ductos pancreáticos podem ficar obstruídos por coágulos de secreção, o que frequentemente ocorre antes do nascimento do bebê. Como resultado, as enzimas pancreáticas produzidas pelas células acinares não chegam ao duodeno e, com o tempo, acumulam-se e são ativadas nos ductos obstruídos, causando autólise do tecido pancreático. Muitas vezes, já no primeiro mês de vida, o pâncreas se parece com um aglomerado de cistos e tecido fibroso (daí outro nome para a doença - fibrose cística). Como resultado da destruição da parte exócrina do pâncreas, os processos de digestão e absorção (principalmente gorduras e proteínas) são interrompidos, desenvolvendo-se uma deficiência de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K), que, na ausência de tratamento adequado, leva a um atraso no desenvolvimento físico da criança. Com algumas mutações do gene regulador da condutividade transmembrana da fibrose cística, as alterações no pâncreas são formadas lentamente e sua função é mantida por muitos anos.

Trato gastrointestinal

O íleo meconial é uma obstrução do intestino delgado distal por mecônio espesso e viscoso. É uma complicação da fibrose cística que se desenvolve em recém-nascidos devido ao transporte prejudicado de sódio, cloro e água no intestino delgado, frequentemente levando à atresia. A parede intestinal, excessivamente distendida com o conteúdo, pode se romper, causando o desenvolvimento de peritonite meconial (frequentemente, isso ocorre mesmo antes do nascimento da criança).

A secreção altamente viscosa das glândulas intestinais, juntamente com as fezes, pode obstruir o lúmen intestinal tanto em crianças quanto em adultos. Na maioria das vezes, a obstrução aguda, subaguda ou crônica, que leva ao desenvolvimento de obstrução intestinal, ocorre nas partes distais do intestino delgado e proximais do intestino grosso. Intussuscepções do intestino delgado frequentemente levam ao desenvolvimento de obstrução intestinal em crianças com fibrose cística.

O refluxo gastroesofágico em pacientes com fibrose cística é frequentemente causado por evacuação retardada do conteúdo gástrico, aumento da produção de ácido clorídrico e comprometimento do peristaltismo gástrico. O desenvolvimento do refluxo gastroesofágico também é facilitado pelo uso de certos medicamentos que reduzem o tônus do esfíncter esofágico inferior (teofilina, salbutamol) ou por certos tipos de fisioterapia. O refluxo recorrente ou constante do conteúdo gástrico para o esôfago causa o desenvolvimento de esofagite de gravidade variável, às vezes, esôfago de Barrett. No caso de refluxo gastroesofágico intenso, é possível a aspiração do conteúdo gástrico e o desenvolvimento de pneumonia aspirativa.

Pele

Na fibrose cística, o teor de cloreto de sódio nas secreções das glândulas sudoríparas excede o nível normal em aproximadamente 5 vezes. Essas alterações na função das glândulas sudoríparas podem ser detectadas já ao nascimento e persistem por toda a vida do paciente. Em climas quentes, a perda excessiva de cloreto de sódio pelo suor leva ao desequilíbrio eletrolítico e à alcalose metabólica, predispondo assim à insolação.

Sistema reprodutivo

Em homens com fibrose cística, a azoospermia primária se desenvolve devido à ausência congênita, atrofia ou obstrução do cordão espermático. Anomalias semelhantes na estrutura e no funcionamento das glândulas sexuais também são encontradas em alguns homens portadores heterozigotos da mutação do gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística.

A diminuição da fertilidade nas mulheres é causada pelo aumento da viscosidade do muco cervical, o que dificulta a migração dos espermatozoides da vagina.