Mucopolissacaridose, tipo II: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

Mucopolissacaridose, tipo II (sinónimo: deficiência enzimática de iduronato-2-sulfatase lisossomal (aL-iduronosulfato sulfatase), síndrome de Gunter (Hunter)).

Mucopolissacaridose, tipo II - uma doença recessiva associada ao cromossomo X, resultante de uma diminuição da atividade da idononato-2-sulfatase lisossômica, envolvida no metabolismo dos glicosaminoglicanos. O MPS II é caracterizado por distúrbios psiconeurológicos progressivos, hepatoesplenomegalia, distúrbios cardiopulmonares, deformidades ósseas. Até à data, foram descritos 2 casos de doença em meninas associadas à inativação do cromossomo X segundo, normal.

Código ICD-10

• E76 Distúrbios do metabolismo do glicosaminoglicano.
• E76.1 Mucopolissacaridose, tipo II.

Epidemiologia

Mucopolissacaridose II é uma doença panética com uma incidência média no mundo de até 1 em 75.000 recém nascidos vivos. A incidência da doença na população varia de 1 em 165,000 (Austrália) para 1 em 34,000 (Israel) em meninos recém-nascidos vivos.

Causas e patogênese da mucopolissacaridose II

O desenvolvimento da mucopolissacaridose II é devido a mutações no gene estrutural do iduronato-2-sulfatase-IDS lisossômico, localizado no braço longo do cromossomo X no locus Xq28. Mais de 300 mutações diferentes no gene IDS já foram descritas. 53,4% das mutações são mutações pontilhadas (falta de sentido e sem sentido), 26,1% são deleções e inserções pequenas, 11,2% são deleções e rearranjos importantes do gene IDS, 9,3% são mutações de sites de emenda. A maioria das mutações encontradas são únicas. Para pacientes russos, a análise de DNA do gene IDS mostrou que grandes deleções e rearranjos do gene IDS representam apenas 5,4% do número de mutações encontradas.

Na literatura, são descritas mutações relativamente frequentes no gene IDS formado na região dos dinucleótidos CpG (os chamados "pontos quentes" da mutagênese). A frequência dessas mutações é de 15,2%. De acordo com os dados agregados de vários laboratórios do mundo, cerca de 5% dos casos de doença de Gunther são devidos a mutações que surgiram de novo. As mutações no gene da idononato-2-sulfatase lisossômica levam a uma ruptura na estrutura e / ou função da enzima e ao acúmulo de glicosaminoglicanos, dermatan sulfato e heparan sulfato em lisossomos. A patogênese da síndrome de Gunter é semelhante à patogênese da síndrome de Hurler.

Sintomas da mucopolisacaridose II

O fenótipo clínico é extremamente heterogêneo e subdividido de forma condicional em forma pesada e leve, representando, de fato, um contínuo de fenótipos clínicos que diferem em gravidade. Em pacientes com mucopolissacaridose II grave, observam-se sintomas clínicos semelhantes aos da síndrome de Hurler, mas não há opacificação da córnea na síndrome de Gunther e a progressão da doença é mais lenta. Geralmente, a forma grave da síndrome de Gunther manifesta-se na idade de 1 a 3 anos. Em tais pacientes, no segundo ano de vida, há alterações nas características faciais, como gargoyleismo, retardo de crescimento, sinais de disostose óssea múltipla e diminuição da inteligência. Muitas vezes, encontrar "manchas mongolóides" na região lombossacra, hirsutismo, engrossamento e espessamento da pele. Em alguns pacientes, as alterações locais na pele são observadas na forma de formações que se assemelham a uma telha marinha de cor de marfim, geralmente localizada na área interscapular, o esterno, o pescoço e simetricamente ao longo da linha axilar traseira. Tais alterações na pele são específicas para este tipo de mucopolisacaridose. A maioria dos pacientes apresenta desordens gastroenterológicas sob a forma de diarréia crônica. Entre os distúrbios neurológicos observaram-se frequentemente sintomas de hidrocefalia comunicacional progressiva, paraplegia espástica como resultado da compressão da medula espinhal e surdez progressiva. Assim como com a síndrome de Hurler. Nota hepatoesplenomegalia, rigidez das articulações grandes e pequenas, distúrbios cardiopulmonares. O resultado letal geralmente ocorre na segunda década da vida por distúrbios neurológicos progressivos.

A forma pulmonar é muito semelhante à síndrome de Scheye (MPS IS); pois é caracterizada pela inteligência normal com patologia somática lentamente progredindo e progredindo lentamente a disostose óssea múltipla. A doença se manifesta à idade de 3-8 anos ou no caso de formas benignas em 10-15 anos. Os principais sintomas clínicos desta forma da doença são síndrome obstrutiva do trato respiratório superior, defeitos cardíacos adquiridos, perda auditiva, rigidez articular. A expectativa de vida varia em uma ampla gama e depende da gravidade da patologia somática: pode ser normal (descrita por um paciente de 87 anos), mas pode ser significativamente reduzida (segunda terceira década de vida). A causa mais comum de morte é insuficiência cardíaca ou obstrução das vias aéreas.

Diagnóstico de mucopolissacaridose II

Pesquisa de laboratório

Para confirmar a doença de Hunter, determina-se o nível de excreção de glicosaminoglicanos na urina e a medição da atividade da idononato-2-sulfatase lisosomal. No caso da mucopolisacaridose II na urina, aumenta a excreção total de glicosaminoglicanos e existe hiperexcreção de sulfato de dermatano e sulfato de heparana. A actividade de iduronato-2-sulfatase é medida em leucócitos ou cultura de fibroblastos de pele utilizando um substrato fluorogénico artificial. Dada a prevalência de mutações únicas no gene IDS, a realização da análise de DNA é um procedimento de diagnóstico muito longo e complexo. A determinação de defeitos moleculares que conduzem à doença de Hunter é mais um interesse científico, contribuindo para a compreensão das correlações fenotípico-genotípica em doenças e, possivelmente, a criação de certos critérios de seleção para tratamento efetivo subseqüente. Se necessário, para o tratamento, a definição de transporte, ou se o diagnóstico pré-natal é planejado em famílias sobrecarregadas, é possível realizar uma pesquisa individual de mutações familiares.

No caso da mucopolissacaridose II, métodos de diagnóstico de DNA indiretos baseados na investigação de loci cromossômico X próximo do gene IDS também podem ser usados .

O diagnóstico pré-natal é possível medindo a atividade da iduronato-2-sulfatase em uma amostragem de vilões coriônicas na 9-11ª semana de gravidez e / ou determinando o espectro de GAG no líquido amniótico na 20-22a semana de gravidez. Para famílias com um genótipo conhecido ou distribuição informativa de marcadores polimórficos do cromossomo X, é possível realizar diagnósticos de DNA nos estágios iniciais da gravidez.

Pesquisa funcional

Com a ressonância magnética do cérebro em pacientes com mucopolisacaridose II, observa-se um aumento na intensidade do sinal na projeção de substância branca, ventriculomegalia, expansão de espaços perivasculares e subaracnóides.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial é realizado tanto no grupo da mucopolisacaridose quanto com outras doenças de acumulação lisossômica: mucolipidose, galactosialidose, sialidose, mannosidose, fucosidose, GM1-gangliosidose.

Tratamento da mucopolissacaridose II

A terapia sintomática é realizada. A preparação de idursulfase (elapraza) está registada em países europeus, os EUA para o tratamento de mucopolissacaridose, tipo II (doença de Hunter). A droga é indicada para a correção da gravidade leve e moderada da doença e complicações extra neurais de forma grave. O medicamento é administrado semanalmente, por via intravenosa, por gota, a uma dose de 2 mg / kg.

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