Mucopolissacaridose tipo II: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

Mucopolissacaridose tipo II (sinônimos: deficiência de iduronato-2-sulfatase lisossomal (aL-iduronosulfato sulfatase), síndrome de Hunter).

A mucopolissacaridose tipo II é uma doença recessiva ligada ao cromossomo X, resultante da diminuição da atividade da iduronato-2-sulfatase lisossomal, envolvida no metabolismo de glicosaminoglicanos. A MPS II é caracterizada por distúrbios psiconeurológicos progressivos, hepatoesplenomegalia, distúrbios cardiopulmonares e deformidades ósseas. Até o momento, foram descritos dois casos da doença em meninas, associados à inativação do segundo cromossomo X normal.

Código CID-10

• E76 Distúrbios do metabolismo dos glicosaminoglicanos.
• E76.1 Mucopolissacaridose tipo II.

Epidemiologia

A mucopolissacaridose II é uma doença panétnica com incidência média mundial de até 1 em 75.000 nascidos vivos do sexo masculino. A incidência na população varia de 1 em 165.000 (Austrália) a 1 em 34.000 (Israel) nascidos vivos do sexo masculino.

Causas e patogênese da mucopolissacaridose II

O desenvolvimento da mucopolissacaridose II é causado por mutações no gene estrutural da iduronato-2-sulfatase lisossomal (IDS), localizado no braço longo do cromossomo X, no locus Xq28. Atualmente, mais de 300 mutações diferentes no gene IDS foram descritas. 53,4% das mutações são pontuais (sem sentido e sem sentido), 26,1% são pequenas deleções e inserções, 11,2% são grandes deleções e rearranjos do gene IDS e 9,3% são mutações de sítios de splicing. A maioria das mutações encontradas é única. Em pacientes na Rússia, a análise de DNA do gene IDS mostrou que grandes deleções e rearranjos do gene IDS representam apenas 5,4% do número de mutações encontradas.

A literatura descreve mutações relativamente frequentes no gene IDS, formado na região dos dinucleotídeos CpG (os chamados "pontos críticos" da mutagênese). A frequência dessas mutações é de 15,2%. De acordo com a totalidade dos dados de diversos laboratórios ao redor do mundo, cerca de 5% dos casos da doença de Hunter são causados por mutações que surgiram de novo. Mutações no gene da iduronato-2-sulfatase lisossomal levam à ruptura da estrutura e/ou função da enzima e ao acúmulo de glicosaminoglicanos – sulfato de dermatano e sulfato de heparano – nos lisossomos. A patogênese da síndrome de Hunter é semelhante à da síndrome de Hurler.

Sintomas da mucopolissacaridose II

O fenótipo clínico é extremamente heterogêneo e é arbitrariamente dividido em formas graves e leves, representando, na verdade, um continuum de fenótipos clínicos com diferentes graus de gravidade. Pacientes com mucopolissacaridose II grave apresentam sintomas clínicos semelhantes aos da síndrome de Hurler, mas a opacidade da córnea não é observada na síndrome de Hunter e a doença progride mais lentamente. A forma grave da síndrome de Hunter geralmente se manifesta entre 1 e 3 anos de idade. Nesses pacientes, por volta do segundo ano de vida, as características faciais mudam de acordo com o tipo de gárgula, com retardo de crescimento, sinais de disostose óssea múltipla e diminuição da inteligência. "Manchas mongoloides" na região lombossacral, hirsutismo e espessamento da pele são frequentemente encontrados. Alguns pacientes apresentam alterações cutâneas locais na forma de formações semelhantes a seixos marinhos cor de marfim, geralmente localizadas na região interescapular, esterno, pescoço e simetricamente ao longo da linha axilar posterior. Essas alterações cutâneas são específicas desse tipo de mucopolissacaridose. A maioria dos pacientes apresenta distúrbios gastrointestinais na forma de diarreia crônica. Entre os distúrbios neurológicos, são frequentemente observados sintomas de hidrocefalia comunicante progressiva, paraplegia espástica devido à compressão da medula espinhal e perda auditiva progressiva. Assim como na síndrome de Hurler, observam-se hepatoesplenomegalia, rigidez de grandes e pequenas articulações e distúrbios cardiopulmonares. A morte geralmente ocorre na segunda década de vida devido a distúrbios neurológicos progressivos.

A forma leve é muito semelhante à síndrome de Scheie (MPS IS); caracteriza-se por inteligência normal com patologia somática lentamente progressiva e disostose óssea múltipla também lentamente progressiva. A doença manifesta-se entre 3 e 8 anos de idade ou, no caso das formas benignas, entre 10 e 15 anos. Os principais sintomas clínicos desta forma da doença são síndrome obstrutiva do trato respiratório superior, defeitos cardíacos adquiridos, perda auditiva e rigidez articular. A expectativa de vida varia amplamente e depende da gravidade da patologia somática: pode ser normal (foi descrito um paciente de 87 anos), mas pode ser significativamente reduzida (segunda ou terceira década de vida). A causa mais comum de morte é insuficiência cardíaca ou obstrução das vias aéreas.

Diagnóstico da mucopolissacaridose II

Pesquisa de laboratório

Para confirmar a doença de Hunter, determina-se o nível de excreção de glicosaminoglicanos na urina e a atividade da iduronato-2-sulfatase lisossomal. Na mucopolissacaridose II, a excreção total de glicosaminoglicanos na urina aumenta e ocorre hiperexcreção de sulfato de dermatana e sulfato de heparana. A atividade da iduronato-2-sulfatase é medida em leucócitos ou em cultura de fibroblastos da pele, utilizando um substrato fluorogênico artificial. Dada a prevalência de mutações únicas no gene IDS, a análise de DNA é um procedimento diagnóstico muito longo e complexo. A determinação de defeitos moleculares que levam à doença de Hunter é de maior interesse em pesquisa, contribuindo para a compreensão das correlações fenótipo-genotípicas em doenças e, possivelmente, para a criação de certos critérios de seleção para um tratamento eficaz subsequente. Se necessário para o tratamento, a determinação do portador ou se o diagnóstico pré-natal for planejado em famílias afetadas, pode ser realizada uma busca individual por mutações familiares.

No caso da mucopolissacaridose II, também podem ser utilizados métodos de diagnóstico indireto de DNA, baseados no estudo de loci do cromossomo X localizados próximos ao gene IDS.

O diagnóstico pré-natal é possível medindo a atividade da iduronato-2-sulfatase na biópsia de vilo corial entre 9 e 11 semanas de gestação e/ou determinando o espectro de GAG no líquido amniótico entre 20 e 22 semanas de gestação. Para famílias com genótipo conhecido ou distribuição informativa de marcadores polimórficos do cromossomo X, o diagnóstico de DNA pode ser realizado no início da gestação.

Estudos funcionais

A ressonância magnética do cérebro em pacientes com mucopolissacaridose II revela aumento da intensidade do sinal na projeção da substância branca, ventriculomegalia e expansão dos espaços perivascular e subaracnóideo.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial é realizado tanto dentro do grupo das mucopolissacaridoses quanto com outras doenças de depósito lisossomal: mucolipidoses, galactosialidose, sialidose, manosidose, fucosidose, gangliosidose GM1.

Tratamento da mucopolissacaridose II

A terapia sintomática é realizada. O medicamento idursulfase (elaprase) é registrado em países europeus e nos EUA para o tratamento da mucopolissacaridose tipo II (doença de Hunter). O medicamento é indicado para a correção das formas leves e moderadas da doença e de complicações extraneurais nas formas graves. O medicamento é administrado semanalmente, por via intravenosa, por gotejamento, na dose de 2 mg/kg.

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