Mucopolissacaridose tipo 3

Mucopolissacaridose do tipo III (sinónimos: síndrome de Sanfilippo, insuficiência lisossomal aN-acetilglucosaminidase - mucopolissacaridose Sh A, acetil-CoA-e-glucosaminida N- acetiltransferase - mucopolissacaridose III B, N-acetilglucosamina-6-sulfatase - mucopolissacaridose III C, sulfamidazy - mucopolissacaridose III D).

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Epidemiologia

A freqüência de ocorrência da síndrome de Sanfilippo na população é de 1 por 70 000 nascidos vivos.

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Causas mucopolissacaridose tipo 3

Mucopolissacaridose, tipo III - grupo geneticamente heterogêneo de doenças herdadas por tipo autossômico recessivo. 

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Patogênese

Por causar mutações doença quatro genes diferentes: lisossomal aN-acetilglucosaminidase (mucopolissacaridose III A), acetil-CoA e-glucosaminida-N-acetiltransferase (mucopolissacaridose III-B), lisossomal N-acetilglucosamina-6-sulfatase (mucopolissacaridose III C) sulfamidazy (mucopolisacarose III D). Todas as enzimas estão envolvidas no metabolismo do sulfato de heparano.

O gene heparano-N-sulfatase-SGSH-está localizado no braço longo do cromossomo 17-17q25.3. 75,3% das mutações atualmente conhecidas no gene SGSH são mutações pontuais. Mutações freqüentes típicas para populações européias - R74C (56% na Polônia e 21% na Alemanha) e R245H (56% na Holanda) são descritos.

A freqüência de mutação de R74C é de 47,5%, a mutação de R245H é de 7,5%. As outras duas mutações, delll35G e N389S, representam em conjunto 21,7% dos alelos mutantes.

O gene aN-acetil-glucosaminidase, NAGLU, está localizado no braço longo do cromossomo 17-17q21. 69% das mutações encontradas no gene NAGLU são falhas e mutações sem sentido, 26,3% são pequenas deleções e inserções. O gene acetil-CoA-cc-glucosaminida-N-acetiltransferase, HGSNAT, está localizado no braço curto do cromossomo 8-8p11.1. O gene foi caracterizado apenas em 2006 e, até à data, encontrou apenas algumas mutações.

O gene N-acetil-glucosamina-6-sulfatase - GNS - está localizado no braço longo do cromossomo 12 - 12ql4. No mundo, 12 pacientes com mucopolissacaridose IIID foram registrados. Existem 4 mutações no gene GNS.

Com todos os subtipos de mucopolissacaridose III, a degradação do sulfato de heparano, que faz parte da estrutura das membranas celulares, incluindo as membranas neuronais, é degradada, o que se correlaciona com o processo neurodegenerativo severo causado pela atrofia cortical. A diarréia crônica é explicada pelo envolvimento no processo patológico do sistema nervoso autônomo e disfunção da mucosa intestinal. A perda auditiva sensorial é provavelmente devido a três causas: otite freqüente, deformidades dos ossículos auditivos e anomalias da orelha interna. A rigidez das articulações é o resultado da deformação das metáforas, o espessamento da cápsula articular é secundário à deposição de glicosaminoglicanos e fibrose nela. As diferenças intrasidrômicas na gravidade da doença são devidas apenas à atividade funcional residual da enzima mutante: quanto maior for, mais fácil a doença progride.

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Sintomas mucopolissacaridose tipo 3

O polimorfismo clínico na síndrome de Sanfilippo é menos pronunciado do que em outros tipos de mucopolisacaridose. Caracterizado por uma progressão lenta da doença, distúrbios neurológicos graves com sintomas graves dos órgãos internos e outros sistemas.

Os primeiros sintomas da doença aparecem geralmente na idade de 2-6 anos em crianças com um desenvolvimento normal prévio. Os sintomas manifestos incluem regressão do desenvolvimento psicomotor e do discurso, distúrbios psiquiátricos na forma de desenvolvimento da síndrome de hiperatividade, comportamento autista ou agressivo, distúrbios do sono; As crianças tornam-se descuidadas e desatentas.

Outros sintomas comuns são hirsutismo, cabelos duros, hepatoesplenomegalia leve, deformidade de valgo das extremidades, pescoço curto. A formação de características faciais irregulares pelo tipo de gargoilismo e deformidades esqueléticas pelo tipo de disostose múltipla é pouco expressa na mucopolissacaridose III em comparação com outros tipos de mucopolisacaridose caracterizada pelo fenótipo Hurler. O crescimento, em regra, corresponde à idade, e a rigidez articular raramente causa uma violação de suas funções. A maioria dos pacientes geralmente desenvolve osteoporose e osteomalácia. Os distúrbios esqueléticos secundários são um alto risco de fraturas patológicas. Os distúrbios psiconeurológicos ásperos são mais freqüentemente observados nos 6-10 anos de vida, eles levam a um desajuste social severo. A perda auditiva neurossensorial progressiva é inerente em todos os pacientes com formas graves e moderadas da doença. As crises são observadas em quase todos os pacientes à medida que a doença progride.

O curso da doença está progredindo rapidamente, a maioria dos pacientes não sobreviveu até a idade de 20 anos. Acredita-se que a mucopolissacaridose IIIA é o tipo mais comum e grave dessa síndrome.

Formulários

Existem quatro formas nosológicas que diferem no grau de manifestação das manifestações clínicas e do defeito bioquímico primário.

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Diagnósticos mucopolissacaridose tipo 3

O diagnóstico de mucopolisacaridose III é confirmado pela determinação do nível de excreção urinária de glucosamicina e medição da atividade enzimática. No caso da mucopolissacaridose III, a excreção total de glicosaminoglicanos na urina aumenta e a hiperexcreção de heparan sulfato é observada. A atividade das enzimas de lisossomo correspondentes a um certo subtipo de mucopolisacaridose III é medida em leucócitos ou em cultura de fibroblastos de pele usando um substrato fluorogênico artificial.

O diagnóstico pré-natal é possível medindo a atividade das enzimas na amostragem das vilosidades coriônicas na 9-11ª semana de gravidez e / ou determinando o espectro de glicosaminoglicanos no líquido amniótico na 20-22a semana de gravidez. Para famílias com um genótipo conhecido, é possível realizar diagnósticos de DNA nos estágios iniciais da gravidez.

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Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial é realizado tanto no grupo da mucopolisacaridose quanto com outras doenças de acumulação lisossômica: mucolipidose, galactosialidose, sialidose, mannosidose, fucosidose, GM1-gangliosidose.

Tratamento mucopolissacaridose tipo 3

Até à data, terapias eficazes para a mucopolisacaridose III não foram desenvolvidas. A terapia sintomática é indicada.