Microangiopatia trombótica: causas e patogênese

As causas da microangiopatia trombótica são diversas. Isolar formas infecciosas de síndrome hemolítico-urêmica e não associadas a infecções esporádicas. A maioria dos casos de síndrome hemolítica urémica-infeccioso (90% em crianças e 50% em adultos) é um Prodromou intestinal - típico associado com diarreia ou síndrome urémica hemolítica postdiareyny. O agente mais comum nesta forma de síndroma hemolítico-urémica é E. coli, produzindo verotoxina (conhecida como uma toxina shiga e ainda, como para as suas semelhanças estruturais e funcionais a uma toxina de Shigella dysenteriae do tipo I também causa a síndrome urémica hemolítica). Quase 90% dos pacientes com diarreia + síndrome hemolítica urémica em países economicamente desenvolvidos isolado de E. Coli serotipo 0157: H, no entanto ainda conhecidas, pelo menos, 10 serotipos do patógeno associada com o desenvolvimento de microangiopatia trombótica. Nos países em desenvolvimento, juntamente com E. Coli, o agente causador da doença é freqüentemente tipo Shigella dysenteriae I.

A síndrome hemolítica-urêmica pós-diarréica é a causa mais comum de insuficiência renal aguda em crianças. A incidência de diarréia + síndrome hemolítica-urêmica mede 1,5-2,1 casos por 100 000 crianças por ano com uma freqüência máxima em crianças menores de 5 anos (6/100 000 por ano). Em adultos de 20 a 49 anos, a incidência é reduzida para 1 / 100,000, atingindo um mínimo de 0,5 / 100,000 em pessoas com mais de 50 anos de idade. A síndrome pós-diarréica hemolítica-urêmica é generalizada em todo o mundo, às vezes seus surtos são epidêmicos, registrando-se mais frequentemente em instituições infantis e lares de idosos. A morbidade é caracterizada por flutuações sazonais, o pico cai nos meses de verão. O reservatório natural de agentes patogênicos da diarréia + síndrome hemolítica-urêmica é o gado. A contaminação bacteriana de alimentos, especialmente carne e leite, bem como água, pode levar ao desenvolvimento de colite hemorrágica, que é complicada pela síndrome hemolítica-urêmica em 5-10% dos casos. Os casos mais freqüentes são crianças de 9 meses a 4 anos, com igual probabilidade, meninos e meninas.

10% da síndrome hemolítica-urêmica em crianças e mais de 50% em adultos ocorre sem prodrome diarréico (denominado atípico, não associado a diarréia, D-HUS). Embora em alguns casos possa ser de natureza infecciosa (se desenvolve após uma infecção viral, uma infecção causada por pneumococo, produzindo neuraminidase, AIDS), esta forma de síndrome hemolítico-urêmica com infecção geralmente não está relacionada. A maioria dos casos de D-HUS são idiopáticos, alguns são hereditários.

A púrpura trombocitopênica trombótica é muito menos comum do que a síndrome hemolítica-urêmica (0,1-0,37 por 100 000), principalmente em mulheres adultas. A incidência máxima cai na 3-4ª década de vida. A púrpura trombocitopênica trombotica pode desenvolver-se de novo, sem fatores anteriores (púrpura trombocitopênica trombótica idiopática ou clássica), mas também existe uma forma familiar da doença. Na maioria dos pacientes com esta forma, a doença torna-se recorrente crônica, com exacerbações frequentes.

Juntamente com a síndrome urémica hemolítica e púrpura trombocitopénica trombótica emitem formas secundárias de microangiopatia trombótica. Sintoma, similar na morfologia e características clínicas com HUS / TTP, pode se desenvolver em mulheres durante a gravidez e depois do parto, hipertensão maligna e doenças sistêmicas - lúpus eritematoso sistêmico e esclerose sistêmica, AIDS. No final do século 20, sua aparência começou a se associar à síndrome antifosfolipídica. Desenvolvimento pode microangiopatia trombótica em pacientes com tumores malignos (em 50% dos casos em que revelam adenocarcinoma metastático do estômago, pelo menos, - o cancro do cólon, cancro da mama, cancro do pulmão de células pequenas), em receptores de transplantes de medula óssea, coração, fígado e rins. Recentemente, descrevem cada vez mais a microangiopatia trombótica no uso de drogas, cuja lista está em constante expansão. Mais frequentemente o desenvolvimento de HUS / TTP resultar contraceptivos orais, drogas anti-cancro (mitomicina, bleomicina, cisplatina), inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), ticlopidina, clopidogrel, interfer alfa, quinino.

Patogênese da microangiopatia trombótica

A microangiopatia trombótica é uma condição comum a numerosas doenças com vários mecanismos patogenéticos. No entanto, independentemente de a microangiopatia trombótica se desenvolver principalmente ou secundariamente, a ligação central na patogênese é o dano ao endotélio vascular nos órgãos alvo, principalmente nos rins. Os mecanismos de ativação da ativação de células endoteliais são diferentes: exo e endotoxinas bacterianas em formas típicas de síndrome hemolítico-urêmica, o efeito de anticorpos ou complexos imunes em doenças sistêmicas, drogas.

A patogênese mais bem estudada da síndrome pós-diarréica hemolítica-urêmica. Nesta forma da doença, o agente causador de que na maioria dos casos é o serotipo E. Coli 0157: H7, danos endoteliais de microvasos no rim induz verotoxina. Verotoxina consiste de subunidade A, que tem um efeito citotóxico, e 5 subunidades B, que se ligam a receptores de glicolípidos específicos da membrana celular, permitindo a penetração na célula A. Após subunidade A internalização da subunidade inibe a síntese de proteínas, levando à morte celular. Os receptores de verotoxina são determinados em membranas do endotélio de microvasos, incluindo capilares capilares, principalmente na infância. Com a idade, o número deles diminui, o que explica a incidência primária da síndrome hemolítica-urêmica em crianças. Quando ingerido com alimentos ou verotoksinprodutsiruyuschie água contaminados estirpes de E. Coli, ligam-se a receptores específicos sobre a mucosa do cólon, produzir exo e endo toxinas, multiplicar e causar danos e morte celular, conduzindo ao desenvolvimento de colite, muitas vezes hemorrágico. Obtendo para a circulação sistémica, verotoxina causar danos nos órgãos, que se manifesta na maioria dos casos, os sintomas clínicos da síndrome hemolítica urémica-, pelo menos - púrpura trombocitopénica trombótica.

Lipopolissacarídeo bacteriano (endotoxina) podem actuar sinergicamente com verotoxina, agravando as células de danos endoteliais pela indução da síntese local de citocinas pró-inflamatórias - factor de necrose tumoral a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Por sua vez, o aumento da produção de TNF-a contribui para o aumento do dano endotelial, estimulando a ativação de neutrófilos na porção danificada do vaso, seguido pela liberação de mediadores tóxicos para a parede vascular. O efeito sinérgico da verotoxina e da endotoxina bacteriana no aumento renal local da síntese de TNFa, demonstrada no experimento, explica parcialmente a gravidade do dano renal em uma síndrome hemolítica-urêmica típica.

Um elemento chave na patogénese de púrpura trombocitopénica trombótica agora considerar a presença no sangue de super multeros do factor de von Willebrand (f. V.), que é uma libertação maciça de células endoteliais em microangiopatia trombótica é considerada como um mecanismo importante para o aumento da agregação de plaquetas, uma vez que estes extra-multeros grandes de forma mais eficiente do que o convencional os receptores de ligação da membrana de plaquetas, o que leva a uma rápida formação de trombos na microvasculatura. Extra-grandes multímeros f. B. Determinada na circulação de doentes com púrpura trombocitopénica trombótica e desaparecem depois da recuperação é provavelmente devido ao facto da sua quantidade excessiva durante a doença aguda excede a capacidade de proteólise. Persistência de mega multímeros f. B. A púrpura trombocitopênica trombótica associada à deficiência de proteases clivagem eles. Os casos familiares desta doença é um defeito herdado e permanente, com formas púrpura trombocitopénica trombótica adquiridos - transitória devido à presença de anticorpos inibitórios.

A consequência de uma lesão endotelial, independentemente da causa, que é a perda de trombo natural, que suporta uma variedade de substâncias biologicamente activas produzidas células intactas endoteliais (trombomodulina, activador do plasminogénio tecidular, prostaciclina, óxido nítrico). Sua ação impede a agregação de plaquetas e a formação de coágulos de fibrina. O endotélio ativado, pelo contrário, produz mediadores com um procoagulante pronunciado e efeito proagregante: fator von Willebrand, inibidor do ativador de plasminogênio, fator tecidual. Em resposta ao dano ao endotélio vascular com microangiopatia trombótica, além da liberação excessiva de f. B., há uma diminuição na produção de prostaciclina e óxido nítrico, que são agentes antiplaquetários poderosos, o que também contribui para a formação do trombo. Além de fortalecer a função das plaquetas na patogênese da microangiopatia trombótica, a ruptura da ligação plasmática da coagulação e fibrinólise é de grande importância. Isso leva a uma expressão aumentada na superfície das células endoteliais do fator tecidual, seguido da ativação local da coagulação em áreas de dano endotelial com maior formação e deposição de fibrina. A formação de fibrina também é facilitada pela redução da produção de um inibidor do factor de tecido, a proteína anticoagulante endógena pertencente à família das serina proteases. Além disso, a microangiopatia trombótica é caracterizada por inibição local da fibrinólise em áreas de lesão microvascular ao aumentar a produção de um inibidor do ativador de plasminogênio. Assim, a lesão do endotélio vascular com microangiopatia trombótica leva a um pronunciado desequilíbrio entre os mecanismos anti-coagulantes e pró-com prevalência desta última, o que termina reforçada de trombos na microvasculatura de vários órgãos, mas, principalmente, rins e SNC.

A patogênese de D-HUS é menos bem compreendida. A maioria dos casos está associada à exposição a drogas ou outros fatores que levam ao dano endotelial ou ao aumento da trombose microvascular. Nas formas familiares da doença, um baixo nível do componente C3 complementar é detectado no plasma sanguíneo, o que é uma conseqüência da deficiência do fator de proteína H que regula a forma alternativa de ativação do complemento. A causa desse defeito são numerosas mutações no gene do fator H. Como resultado da perda do efeito regulador do fator H, ocorre ativação constante do complemento, causando danos ao endotélio e à microtrombogênese.

Os principais sintomas de HUS / TTP: trombocitopenia, anemia hemolítica, insuficiência renal - estão diretamente relacionados à trombose intra-esofaríngea. A trombocitopenia é uma conseqüência da ativação com o subsequente consumo de plaquetas em áreas de endotélio vascular danificado, anemia hemolítica - danos aos eritrócitos em contato com trombos que enchem a cama microcirculatória. A função renal comprometida está associada à lesão isquêmica, devido a uma diminuição da perfusão devido à oclusão trombótica dos vasos intra-retinianos.

Patomorfologia da microangiopatia trombótica

Independentemente da causa e dos mecanismos patogênicos subjacentes, o padrão morfológico para todas as formas de microangiopatia trombótica é o mesmo. A patologia renal vascular, característica da microangiopatia trombótica, é caracterizada por danos ao endotélio e trombose de vasos de pequeno calibre, dano primário às arteriolas e isquemia glomerular. As principais características morfológicas da microangiopatia trombótica são o edema de células endoteliais com seu desprendimento da membrana basal, expansão do espaço subendotelial com a acumulação de um material semelhante à membrana recém-formado. A microangiopatia trombótica é um tipo especial de lesão vascular em que a trombose e a necrose das artérias e arteríolas renais não são acompanhadas de infiltração celular da parede vascular.

A imagem histológica da síndrome hemolítico-urêmica depende da sua forma e da idade dos pacientes. Existem dois principais tipos de patologia que podem ser cruzados. D + HUS em crianças menores de 2 anos caracteriza-se principalmente por lesões glomerulares. Na fase inicial da doença, os trombos predominam nos capilares glomerulares sem ou com danos mínimos nas arteríolas. Após alguns meses, na maioria dos glomérulos, as mudanças desaparecem praticamente, mas alguns dos glomérulos são esclerosados. Nos casos mais clinicamente graves, observa-se necrose cortical focal. A necrose cortical difusa, descrita em 1955 por S. Gasser, é agora extremamente rara.

Em crianças mais velhas, adultos e síndrome atípica hemolítica-urêmica, o tipo predominantemente arteriolar de lesão se desenvolve com a localização mais freqüente do processo microangiopático nas arteríolas aferentes. Nas lesões agudas de arteriolas, observa-se edema e proliferação de células miocárdicas levando a estreitamento ou obliteração do lúmen do vaso. A necrose segmentar da parede vascular ou a trombose das arteríolas com deposição em locais de dano de fibrina é possível. O curso crônico do processo é caracterizado pela acumulação de fibras de colágeno na parede vascular, alongamento e hiperplasia de células miocárdicas, que adquirem um arranjo concêntrico peculiar que se assemelha a "casca de cebola", que causa oclusão fibrosa do lúmen do vaso. Essas mudanças levam à isquemia glomerular secundária com colapso dos glomérulos, que se manifesta pela retração dos laços capilares, espessamento e enrugamento da parede capilar. Com obliteração completa do lúmen arteriolar, desenvolve-se necrose glomerular. O dano isquêmico grave aos glomérulos pode levar à necrose cortical focal. Os sinais morfológicos de isquemia glomerular, em regra, são combinados em pacientes com síndrome de hemólito-urêmico atípico com trombose de capilares glomerulares. No tipo arteriolar de lesão, as alterações também se desenvolvem nas artérias arterial e interlobar.

A púrpura trombocitopênica trombótica é caracterizada pela derrota do leito microcirculatório não apenas dos rins, mas também do cérebro, do coração, do pâncreas e das supra-renais. As alterações morfológicas nos rins com púrpura trombocitopênica trombótica são semelhantes às do tipo arteriolar de lesões dentro da síndrome hemolítica-urêmica.

Com todas as formas de microangiopatia trombótica, a lesão glomerular é de natureza focal e, como regra, apenas alguns segmentos dos glomérulos são afetados. Características importantes de microangiopatia trombótica são espessamento Turbofan e membrana basal glomerular que podem simular pintura glomerulonefrite mesangiocapilar. Mezangiolizis e aneurismal dilatação dos capilares e arteríolas de glomérulos de rim observado nas biópsias do pequeno número de pacientes com microangiopatia trombótica. O exame imunoistoquímico para todos os tipos de microangiopatia trombótica identifica os depósitos de fibrina nos capilares e arteríolas de glomérulos, com trombótica trombocitopénica purpura depósitos de IgG pode ser detectado, quando o síndrome hemolítico-urémico - IgM e C3 ao longo da parede do capilar. Após a forma aguda aguda de microangiopatia trombótica, é possível o desenvolvimento de glomeruloesclerose segmentar focal, que geralmente é detectada em pacientes com hipertensão arterial persistente.

Classificação das microangiopatias trombóticas

I. Formas primárias:

• Síndrome hemolítica-urêmica
  • Típico
  • atípica
  • Hereditário
• Purpura trombocitopénica trombótica
  • Sharp
  • Recorrente crônica
  • Hereditário

II. Formas secundárias associadas a: gravidez e parto (pré-eclâmpsia-eclâmpsia, síndrome HELLP)

• hipertensão maligna
• doenças sistêmicas (lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia sistêmica)
• síndrome antifosfolípide
• tumores malignos
• transplante de órgãos e tecidos
• Infecção por HIV
• terapia de drogas
• outras doenças e condições (pancreatite, glomerulonefrite,
• bypass aortocoronariano, válvulas cardíacas artificiais)

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