Método de preparação endometrial para implantação em mulheres com infertilidade endócrina

Uma das principais funções do endométrio é garantir a implantação e nidação do embrião. Um papel importante nesse processo é desempenhado pela maturidade do endométrio, sua sincronização com o fundo hormonal ao longo do ciclo menstrual. O principal critério diagnóstico para avaliar o estado do endométrio para implantação é sua espessura, cujos parâmetros ideais para o início da gravidez são de 9 a 12 mm. Distúrbios na maturação do endométrio estão associados principalmente a condições disormonais, alterações no suprimento sanguíneo do útero e sua hipoplasia, trauma endometrial como resultado de curetagem excessivamente ativa, etc. A apoptose, responsável por manter a homeostase nos tecidos do corpo, desempenha um papel importante no processo de crescimento e diferenciação do endométrio.

A reabilitação endometrial é entendida como uma terapia que visa restaurar suas funções. Para aumentar a proliferação em todas as estruturas endometriais, a terapia hormonal cíclica com estrogênios naturais em combinação com gestagênios em doses aumentadas é atualmente utilizada. A literatura contém dados sobre a alta eficiência do uso de óxido nítrico (NO) exógeno no tratamento complexo da infertilidade endócrina. O efeito terapêutico do NO no tratamento de distúrbios hormonais baseia-se no fato de que a hipófise recebe inervação NO-érgica amplamente ramificada do hipotálamo e modula a secreção dos principais hormônios hipofisários que afetam os ovários e garantem o crescimento e o desenvolvimento dos folículos e do endométrio.

Considerando o importante papel do NO na regulação da síntese hormonal, na correção de distúrbios de relaxamento endotelial, bem como o efeito positivo do NO no estado da hemodinâmica central, ele pode ser usado para melhorar a maturação e o trofismo do endométrio.

O estudo envolveu 75 mulheres em idade reprodutiva, divididas em 2 grupos. O grupo controle (Grupo 1) incluiu 15 mulheres saudáveis e potencialmente férteis. O grupo principal (Grupo 2) incluiu 60 mulheres com infertilidade endócrina com duração de 2 a 5 anos. A causa da infertilidade nas pacientes examinadas foi a maturação endometrial prejudicada no contexto do ciclo menstrual anovulatório (CM) e deficiência da fase lútea, confirmada por exames de ultrassom, dinâmica das alterações nas concentrações hormonais séricas em diferentes fases do ciclo menstrual e testes de diagnóstico funcional (TFD). O diagnóstico foi estabelecido após a exclusão de fatores imunológicos e masculinos de infertilidade (espermograma detalhado do marido), ausência de alterações anatômicas no útero e nas trompas de falópio e fator tubário-peritoneal de infertilidade (de acordo com a histerossalpingografia). Os sintomas clínicos de endométrio “inadequado” incluíam vários distúrbios do ciclo menstrual (amenorreia, hipomenorreia, menometrorragia), aborto espontâneo, tentativas malsucedidas de fertilização in vitro, ausência de gravidez após laparoscopia para síndrome dos ovários policísticos (SOP), leiomioma uterino, etc.

O exame das mulheres foi realizado conforme o plano por 3 a 5 meses, de acordo com o protocolo unificado aprovado pela portaria do Ministério da Saúde da Ucrânia de 28.12.2002 nº 503 “Sobre a melhoria dos cuidados obstétricos e ginecológicos na Ucrânia”.

A condição do endométrio em diferentes fases do ciclo menstrual em pacientes com infertilidade endócrina foi determinada por ecografia transabdominal usando um aparelho Medison 128 BW usando uma técnica padrão. De acordo com o método de terapia usado, as pacientes do grupo 2 foram divididas em três subgrupos: subgrupo 2-a - 20 mulheres com infertilidade endócrina, cuja correção da maturação endometrial (CEM) foi realizada usando duphaston (didrogesterona); subgrupo 2-6 - 20 mulheres com infertilidade endócrina, cuja CEM foi realizada usando NO; subgrupo 2-b - 20 mulheres com infertilidade endócrina, cuja CEM foi realizada usando uma combinação de duphaston e NO.

O medicamento Duphaston é um gestagênio único, cuja estrutura molecular é quase idêntica à da progesterona natural. O Duphaston foi prescrito do 12º ao 25º dia do ciclo menstrual, em uma dose diária de 60 mg.

A exposição ao NO foi realizada utilizando o dispositivo Plazon (certificado de registro na Ucrânia nº 5392/2006 de 04/08/2006), que gera NO gasoso exógeno a partir do ar atmosférico. A irrigação vaginal com NO gasoso foi realizada no 5º, 7º, 9º e 11º dias do ciclo menstrual, utilizando uma ponta vaginal especial conectada ao dispositivo, que foi inserida na vagina perpendicularmente à superfície do fórnice posterior por 10 minutos.
Os níveis hormonais foram determinados pelo método de radioimunoensaio utilizando kits de teste de reagentes (Hungria). Os níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e estradiol foram determinados no 8º ao 10º dia do ciclo e de progesterona no 20º ao 21º dia.

Em mulheres saudáveis do grupo controle, no 14º-15º dia do ciclo, a espessura do endométrio proliferativo em diâmetro aumenta em 2-3 mm, mantendo sua estrutura de três camadas, atingindo 9-10 mm antes da ovulação. Ao mesmo tempo, a densidade da camada funcional do epitélio aumenta, especialmente na fronteira com a camada basal, a estrutura geral da mucosa permanece tricamada. No 15º-17º dia do ciclo, a espessura do endométrio atingiu 10,5 ± 0,85 mm, mantendo uma estrutura de três camadas. Após a ovulação, em mulheres saudáveis, a espessura do endométrio atinge 11-13 mm. A densidade de eco do endométrio aumenta uniformemente e, no início do estágio intermediário da secreção, a mucosa uterina é um tecido homogêneo de densidade de eco média. No estágio intermediário da secreção (20º-26º dia do ciclo), o diâmetro da mucosa uterina atinge 12-15 mm. No estágio final da secreção (27º ao 30º dia do ciclo), a densidade de eco geral do endométrio diminui ligeiramente. Pequenas áreas isoladas de densidade de eco reduzida tornam-se visíveis na estrutura. Uma borda de rejeição econegativa aparece ao redor da mucosa.

Nas mulheres do 2º grupo, observou-se retardo do crescimento folicular, reação polimicrofolicular de curto prazo, atraso no aparecimento do folículo dominante (DF) e encurtamento da fase lútea do ciclo menstrual em 49 (54,4%), o que é típico de deficiência da fase lútea (DFL). Em 34 (37,8%), não houve ovulação, o que confirma indiretamente a presença ou predisposição dessa categoria de pacientes à SOP.

A densidade de eco da mucosa aumentou uniformemente com o desaparecimento da estrutura de três camadas e, no início do estágio de secreção média, o endométrio em 39 (43,3%) pacientes era um tecido homogêneo de densidade de eco média - endométrio secretor. Após o tratamento com duphaston (subgrupo 2-a), a espessura do endométrio aumentou significativamente (p < 0,05): antes do tratamento no período periovulatório era de 5,5 ± 0,42 mm, após o tratamento - 6,4 ± 0,54 mm. No estágio de secreção média - 7,0 ± 0,5 mm e 7,2 ± 0,62 mm (respectivamente) com a preservação do eco-M de 3 linhas em 93,3% das observações. No subgrupo 2-a, o aumento da espessura do endométrio no meio do estágio de secreção pode indicar um efeito positivo do duphaston na condição do endométrio.

Nos subgrupos 2-6 e 2-b, no contexto do uso de NO, a espessura endometrial no período periovulatório foi de 9,0±0,4 mm e 9,25±0,72 mm (respectivamente) e foi significativamente maior (p < 0,05) em comparação ao grupo 2 (pacientes antes do tratamento) - 5,5±0,42 mm e subgrupo 2-a - 6,4±0,54 mm, e também não apresentou diferenças significativas em comparação ao grupo controle (10,5±0,85 mm).

No meio do estágio de secreção, a espessura endometrial nos subgrupos 2-6 e 2-c era de 10,0 ± 0,16 mm e 10,5 ± 0,32 mm, respectivamente (Tabela 1). Os valores da espessura endometrial nesses subgrupos não diferiram significativamente, mas foram significativamente menores (p < 0,05) em comparação ao grupo controle de mulheres (12,0 ± 0,23 mm). O uso de NO contribuiu para a transformação do endométrio 3-linear do eco-M no estágio de secreção média em um eco-M homogêneo e eco-positivo em 13,4 ± 3,2% dos casos no subgrupo 2-6 e em 26,7 ± 1,7% dos casos no subgrupo 2-c.

Assim, o método complexo de tratamento proposto com duphaston e NO promove em maior porcentagem de casos (p < 0,05) transformações secretoras do endométrio (26,7±1,7%) segundo dados ultrassonográficos do que o uso isolado de NO (13,4±3,2%) e duphaston (6,6±2,2%).

Os dados do perfil hormonal dos pacientes examinados são apresentados na Tabela 2, segundo a qual o nível de FSH não diferiu significativamente. Em pacientes com infertilidade endócrina (grupo 2) no ciclo natural, o conteúdo de LH (5,8 ± 0,3 UI/ml) foi significativamente (p < 0,05) menor em comparação com os pacientes do 1º grupo (controle) (11,6 + 0,5 UI/ml). A estimulação do crescimento endometrial com duphaston contribuiu para um aumento significativo (p < 0,05) de LH em pacientes do subgrupo 2-a (6,9 ± 0,3 UI/ml) em comparação com o grupo 2 (5,8 ± 0,3 UI/ml), no entanto, em comparação com os pacientes do grupo 1 (11,6 + 0,5 UI/ml), este indicador foi significativamente (p < 0,05) menor.

O nível de LH devido ao uso de NO em pacientes do subgrupo 2-6 (10,9 ± 0,6 UI/ml) aproximou-se dos indicadores do grupo 1, como resultado do qual se tornou confiavelmente (p < 0,05) maior em comparação com o grupo 2 antes do tratamento (5,8 ± 0,3 UI/ml) e pacientes do subgrupo 2-a (6,9 ± 0,3 UI/ml). O conteúdo de LH em pacientes do subgrupo 2-b (14,4 ± 0,4 UI/ml) foi confiavelmente (p < 0,05) maior em comparação com pacientes dos grupos 1, 2 e subgrupos 2-a, 2-6.

O conteúdo de estradiol diferiu significativamente (p < 0,05) em todos os grupos e subgrupos examinados e teve um caráter multidirecional: no 2º grupo (76±5,4 nmol/l) e no subgrupo 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) a concentração de estradiol foi menor, nos subgrupos 2-a (149±14 nmol/l) e 2-b (172,0±2,3 nmol/l) foi maior em comparação com o 1º grupo (116+7,2 nmol/l).

Analisando as alterações no conteúdo de estradiol dependendo da estimulação da ovulação aplicada, pode-se concluir que, no contexto de NO (subgrupo 2-6), o nível de estradiol (98,0±2,3 nmol/l) foi significativamente (p < 0,05) menor em comparação com os subgrupos 2-a e 2-b, e no contexto de estimulação com duphaston em combinação com NO (subgrupo 2-b) - 172,0±2,3 nmol/l, que é significativamente (p < 0,05) maior em comparação com a estimulação isolada com duphaston em pacientes do subgrupo 2-a - 149±14 nmol/l.

Em mulheres do 2º grupo com infertilidade endócrina antes do tratamento (6,7+1,1 ng/ml), bem como em mulheres do subgrupo 2-a (8,3±0,6 ng/ml) com estimulação do crescimento endometrial com duphaston, o conteúdo de progesterona foi significativamente (p < 0,05) menor em comparação ao 1º grupo (17,3+1,2 ng/ml).

O uso de NO em mulheres dos subgrupos 2-6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) e 2-b (26,3 ± 4,8 ng/ml) contribuiu para um aumento confiável (p < 0,05) na concentração de progesterona em comparação ao 2º grupo antes do tratamento (6,7 + 1,1 ng/ml) e ao subgrupo 2-a (8,3 ± 0,6 ng/ml). Em pacientes do subgrupo 2-6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) e do grupo 1 (7,3 ± 1,2 ng/ml), esses indicadores não diferiram significativamente. O método complexo proposto de estimulação do crescimento endometrial contribuiu em maior extensão para a produção de progesterona, que se manifestou por um aumento confiável no nível de progesterona no subgrupo 2-b em comparação ao subgrupo 2-6, onde o NO foi usado sozinho.

Assim, o uso de NO no contexto da estimulação do crescimento endometrial com duphaston (subgrupo 2-c) contribuiu para a correção do estado hormonal em pacientes com infertilidade endócrina e se manifestou pela normalização do nível de FSH, um aumento confiável (p < 0,05) no conteúdo de LH, progesterona e estradiol em comparação com os indicadores do grupo controle. O método complexo proposto para estimulação do crescimento endometrial com duphaston em conjunto com NO contribuiu para uma correção mais significativa do fundo hormonal em comparação com a estimulação isolada com duphaston e NO, que se manifestou por um aumento significativamente maior (p < 0,05) no nível de LH, estradiol e progesterona.

Prof. I. Yu. Kuzmina, PhD OV Tkacheva, Prof. NA Shcherbina, DSc IN Shcherbina, Prof. OP Lipko, PhD OA Kuzmina. Método de preparação do endométrio para implantação em mulheres com infertilidade endócrina // International Medical Journal nº 4, 2012

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