Medicamentos que protegem contra o stress

Muitos grupos farmacológicos de medicamentos têm efeito protetor contra o estresse, ou seja, proteção contra o estresse em graus variados, mas nem todos, por vários motivos, são adequados para uso profilático e terapêutico em choque, uma vez que sua administração à vítima deve fornecer simultaneamente uma solução para vários problemas:

• proteção do sistema nervoso central contra o impacto do componente mental do trauma, incluindo a autoavaliação da gravidade da condição, do destino futuro e de outros fatores sociais, criando relativo “conforto psicológico” para a vítima (efeitos ansiolíticos e sedativos e, posteriormente, se necessário, um efeito antidepressivo);
• limitação da expressão de reações neurovegetativas e neuroendócrinas adaptativas padrão, que, sob estresse severo e em condições de incerteza pragmática, são ativadas com tensão máxima, o que leva a uma série de manifestações indesejáveis (aumento inadequado da atividade cardíaca, espasmo de vasos resistivos, diminuição da imunidade, ulceração da mucosa gástrica e intestinal, etc.);
• eliminação da excitação, euforia, potencialização da ação de analgésicos administrados simultânea ou sequencialmente.

A ideia de bloqueio neurovegetativo profundo (neuroplegia) em diferentes níveis de regulação das funções vegetativas e endócrinas no choque foi proposta pela primeira vez por G. Labori (1970). Pretendia-se criar uma relativa área de atividade do organismo com o auxílio de "coquetéis líticos", cuja base era um neuroléptico potente do então recém-descoberto grupo das fenotiazinas (clorpromazina ou largactil, aminozina). Sua potente ação psicossedativa central era complementada por um efeito adrenolítico periférico; o "coquetel" também incluía um anti-histamínico (diprazina ou difenidramina) e um m-anticolinérgico. A ideia era usar a neuroplegia para desativar todas as respostas centrogênicas e reflexas excessivas indesejadas ao trauma, reduzir o nível dos processos metabólicos, a temperatura corporal e o consumo de oxigênio e, assim, levar o organismo a um nível de funcionamento e reatividade de baixa energia.

No entanto, a "neuroplegia profunda" foi acompanhada por efeitos negativos significativos, incluindo o agravamento de distúrbios circulatórios. Nessa forma, o método de bloqueio neurovegetativo em traumas com choque não se justificava. O extremo entusiasmo pelo método e as deficiências fundamentais dos neurolépticos fenotiazínicos potentes (clorpromazina, tizercina, etc.), com efeito alfa-adrenolítico periférico pronunciado e descontrolado, levando a hipotensão arterial perigosa em um contexto de déficit no volume sanguíneo circulante (VSC) e taquicardia, comprometeram a ideia. Posteriormente, a clorpromazina em doses mínimas (0,1-0,15 mg/kg) passou a ser utilizada ocasionalmente para combater o vasoespasmo e os distúrbios da microcirculação após a reposição do déficit no VSC.

O uso de neurolépticos como psicosedativos foi retomado no início da década de 1970 com a introdução de derivados da buterofenona, em particular o droperidol, na prática clínica. Em 1959-1969, foi introduzido na prática anestesista em combinação com um analgésico muito potente, o fentanil, na forma do método de "neuroleptanalgesia". Este método difere fundamentalmente da neuroplegia principalmente em duas qualidades: a neuroleptanalgesia não visa reduzir processos vitais; é causada por medicamentos farmacológicos que não apresentam efeitos colaterais tão pronunciados quanto a clorpromazina e os "coquetéis líticos". Este método tornou-se amplamente difundido e ainda é usado como base para anestesia superficial, em particular, para garantir intervenções de emergência em lesões que produzem choque. A neuroleptanalgesia tem sido estudada detalhadamente por anestesiologistas e reanimadores, e seus componentes, droperidol e fentanil, começaram a ser utilizados especificamente em clínicas e (menos frequentemente) na fase pré-hospitalar de assistência a vítimas de traumas, queimaduras e pacientes com infarto do miocárdio.

Assim como as fenotiazinas, a ação neuroléptica e antipsicótica central do droperidol está associada à propriedade alfa-adrenolítica dopaminolítica. Além disso, o droperidol possui um efeito antiserotonina moderado, mas é praticamente desprovido da ação anti-histamínica central e m-anticolinérgica inerentes, em certa medida, aos derivados fenotiazínicos. A soma das propriedades do droperidol se expressa na forma de um efeito psicosedativo "total" muito forte, um estado de completa indiferença a si mesmo e ao ambiente, mantendo a consciência e uma atitude crítica, com perda de iniciativa e motivação. Em outras palavras, a ação central do droperidol em dose suficiente é muito semelhante à das fenotiazinas do grupo sedativo. O droperidol é superior à aminazina em várias propriedades, mas talvez a diferença mais importante seja o efeito alfa-adrenolítico "suave" na parede vascular. Portanto, na ausência de hipovolemia, não causa hipotensão grave, e o alívio do vasoespasmo reativo e uma diminuição moderada na resistência vascular periférica total (RTP) são benéficos.

Medicamentos antiestresse de vários grupos usados para prevenção e tratamento de choque

Natureza da atividade	Aminazina, tizercina e outras fetiazinas	Droperidol e outras butirofenonas	Sibazon (seduxen) e outros benzodiazepínicos	Oxibutirato de sódio (doses subnarcóticas)
Efeito sedativo geral	+++	++++	++	++
Disposição ansopolítica específica (protetora do estresse)			+++	+
Amnésia anterógrada	-	-	+	-
Potenciação da anestesia	+++	++++	++	++
Potenciação da analgesia	+++	++++	+	+
Potencialização da depressão respiratória por analgésicos	+++	+++	+	+
Efeito hipnótico próprio (anestésico geral)			++	+++
Proteção do sistema cardiovascular contra o estresse cirúrgico	+	+	+++	+
Hipotensão arterial com diminuição do volume sanguíneo circulante, risco de colapso	++++	++	+	+
Efeito antiemético	++	+++	-	-
Efeito protetor na modelagem de choque traumático em animais	+	++	+++	++
Prevenção de danos nos tecidos induzidos pelo estresse			+++	+

Conteúdo de substância ativa em 1 ml de solução de vários medicamentos para neuroleptanalgesia (de acordo com TM Darbinyan, 1969)

Preparação	Ingrediente ativo, mg/ml
Fentanil	0,05
Droperidol	2,5
Talamonal	0,05 (fentanil) + 2,5 (droperidol)
Innovan (inovar)	0,02 (fentanil) + 1,0 (droperidol)

Para a implementação da neuroleptanalgesia, também foram propostas misturas compostas de fármacos neuroplégicos e analgésicos.

Estudos demonstraram que uma mistura de fentanil e droperidol na proporção de 1:50 potencializa o efeito analgésico do fentanil e reduz seus efeitos colaterais (vômitos, aumento do tônus muscular e diversas outras reações colinérgicas). No entanto, o uso de medicamentos como talamonal ou innovan em traumas e choques não apresenta vantagens específicas em relação ao uso separado desses agentes farmacológicos, visto que a farmacocinética desses medicamentos é diferente.

Uma desvantagem comum dos neurolépticos é a ausência (ou baixa intensidade) de um efeito ansiolítico seletivo, o que os impede de suprimir o "núcleo" patológico de medo, ansiedade e emoções negativas. A supressão de respostas emocionais e somáticas geralmente neurogênicas é secundária ao seu efeito psicosedativo "total". Nas doses efetivamente utilizadas no choque, bem como na neuroleptanalgesia, se não forem complementadas com anestesia, os neurolépticos não criam amnésia anterógrada confiável, e episódios vivenciados na unidade de terapia intensiva e durante a cirurgia permanecem na memória do paciente.

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Benzodiazepínicos como medicamentos para estresse progressivo

Uma abordagem relativamente nova e talvez a mais progressiva para proteger o corpo do estresse e suas consequências em traumas, infarto do miocárdio e outras situações que produzem choque é o uso de ansiolíticos benzodiazepínicos. Os primeiros representantes desse grande grupo (hoje, mais de 20 benzodiazepínicos são usados no mundo) foram introduzidos na prática clínica entre 1960 e 1963 (Librium, Valium). Posteriormente, em experimentos de diversos autores, foi demonstrado o efeito protetor dos derivados benzodiazepínicos em situações de estresse severo e traumas que produzem choque (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Duração da ação dos medicamentos (em minutos) usados para neuroleptanalgesia (de acordo com TM Darbinyan, 1969)

Preparação	Início da ação		Máximo		Duração
	V/m	4	V/m	4	V/m	4
Fentanil	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Uma característica importante dos benzodiazepínicos é sua ação ansiolítica seletiva, praticamente ausente em neurolépticos, e com dosagens crescentes - sedativos gerais, anticonvulsivantes, analgésicos, potencializadores e hipnóticos (de hipnóticos a anestésicos gerais). Essas propriedades se devem à ativação de receptores benzodiazepínicos (RB) especiais, que facilitam a transmissão de efeitos fisiológicos limitantes (abrindo canais de membrana para íons C1) em sinapses GABAérgicas inibitórias. O ligante endógeno desses receptores não foi precisamente estabelecido; pode ser um peptídeo modulador liberado simultaneamente com o mediador por terminações GABAérgicas. Como resultado do efeito modulador do peptídeo (ou benzodiazepínicos) no complexo receptor GABA, a transmissão de sinais inibitórios nas sinapses do SNC é significativamente facilitada e aumentada. Assim, em doses moderadas, os benzodiazepínicos aumentam a eficiência da transmissão inibitória no cérebro, onde ela é fisiologicamente necessária e está presente em um determinado local e em um determinado momento. Pesquisas neuroquímicas demonstraram que estes são principalmente os interneurônios de axônio curto limitantes, baseados em feedback, em diferentes níveis do SNC (principalmente no sistema emotiogênico límbico, no córtex cerebral e no cerebelo); acredita-se que 30 a 50% de todas as sinapses cerebrais sejam GABAérgicas inibitórias. Se levarmos em conta as sinapses inibitórias do cérebro com diferentes tipos de transmissão (peptidérgica, purinérgica, serotoninérgica, etc.), essa porcentagem aumenta significativamente. Em outras palavras, no SNC, em diferentes níveis, existe um sistema inibitório poderoso e ramificado (axônio curto e longo), projetado para limitar o excesso de sinais excitatórios, diferenciar e identificar sinais significativos. É justamente seu uso na ativação extrema dos sistemas aferentes em condições de trauma induzido por choque que representa uma verdadeira forma farmacológica de proteger o cérebro e o corpo como um todo.

Com base na análise farmacológica, pelo menos dois tipos de BR são atualmente distinguidos. Os receptores do tipo I estão localizados principalmente no sistema límbico e, aparentemente, no córtex cerebral. Sua ativação está associada ao efeito ansiolítico e à ação anticonvulsivante, enquanto os BRs do tipo II são responsáveis por propriedades sedativas, efeito hipnótico, aparentemente não têm uma função tão seletiva e podem interagir com barbitúricos. Há razões para acreditar que a potencialização da analgesia e da anestesia, às vezes observada depressão do centro respiratório, também se deve à interação de fármacos com receptores do tipo II. Essas propriedades dos benzodiazepínicos (exceto a depressão respiratória) não são excessivas no trauma chocógeno e são úteis em manifestações moderadas. Os fármacos benzodiazepínicos diferem um pouco entre si no espectro de atividade farmacológica. Uma vantagem importante deles é a capacidade de servir simultaneamente não apenas como meio de prevenção do choque na fase pré-hospitalar do atendimento, mas também como fármacos para sedação e até mesmo anestesia na clínica. É com base nessas propriedades dos benzodiazepínicos (sibazon, seduxen e diazepam são os mais utilizados) que se constrói uma das versões modernas da "anestesia balanceada" (tranquiloanalgesia, ataranalgesia). Em essência, esse método difere da neuroleptanalgesia apenas pela substituição do neuroléptico por um ansiolítico. No entanto, proporciona um certo ganho não apenas em segurança, mas também possui uma série de propriedades úteis adicionais: menor risco de hipotensão (não há efeitos alfa-adrenolíticos periféricos). No entanto, não é possível construir uma anestesia cirúrgica completa com base em sibazon (assim como em droperidol): suas propriedades hipnóticas não são suficientemente expressas. O fenazepam também não é adequado para isso.

Um dos medicamentos mais promissores para orientar uma vítima em todas as etapas do atendimento médico, incluindo cirurgias de emergência, é considerado o Rohypnol (flunitrazepam), que possui as qualidades necessárias para isso. No entanto, todas as três substâncias – sibazon, fenazepam e Rohypnol – têm uma duração de ação significativa (T0,5 de 19 a 60 horas), o que torna seu efeito incontrolável e a eliminação do excesso ou da depressão residual pós-anestésica apresenta dificuldades significativas. A depressão causada por benzodiazepínicos é aliviada de forma não específica e apenas parcialmente por antagonistas da adenosina (teofilina ou eufilina). Nos últimos anos, um antagonista específico dos benzodiazepínicos (anexato ou flumazenil) – um derivado imidazol dos benzodiazepínicos – foi obtido e testado com sucesso na clínica. O medicamento é pouco tóxico, confiável e remove todos os efeitos dos benzodiazepínicos por um período de 3 a 5 horas. Assim, o problema de interromper o efeito psicodepressivo excessivo dos benzodiazepínicos pode ser considerado fundamentalmente resolvido.

Atividade comparativa de diazepam (sibazon) e rohipnol (de acordo com Bergmann H., 1978)

Efeitos	Diazepam	Rohypnol
Analgesia	-	-
Potenciação de analgésicos	+	++++
Efeito sedativo	+	+++
Hipnótico (efeito anestésico geral)	-	-n-
Amnésia	+	++
Efeito anticonvulsivante	+	+++

O efeito psicosedativo moderado de fármacos deste grupo, sem ser acompanhado de distúrbios hemodinâmicos adicionais, protegendo-o, pelo contrário, de efeitos centrogênicos negativos, pode ser útil no choque cardiogênico, em vítimas agitadas com lesões mecânicas e queimaduras. As desvantagens do sibazon, fenazepam e rohipnol incluem a insolubilidade em água. O uso de soluções contendo propilenoglicol é acompanhado de irritação tecidual e pode causar flebite (3-5%). A possibilidade de obter benzodiazepínicos hidrossolúveis isentos de propriedades irritantes foi demonstrada usando o midazolam como exemplo e abriu caminho para novas pesquisas.

Assim, pelo mecanismo de ação e pela soma das propriedades farmacológicas, os derivados benzodiazepínicos atendem hoje, melhor do que outros agentes protetores do estresse, às exigências clínicas como componente necessário da prevenção complexa do choque na fase pré-hospitalar, na terapia precoce na unidade de terapia intensiva e também como componente da anestesia balanceada durante intervenções cirúrgicas de emergência. A descoberta de um antídoto específico para os benzodiazepínicos torna seu uso mais seguro.

Outra abordagem para a prevenção e o tratamento do choque com agentes neurotrópicos está associada ao uso de agonistas diretos dos receptores GABA (oxibutirato de sódio, fenibut, pantogamma, etc.). Ao contrário do próprio GABA, eles penetram bem na BHE e criam as concentrações necessárias no cérebro e, ao contrário dos benzodiazepínicos, não causam "ativação seletiva" dos receptores GABA onde for fisiologicamente justificado no momento, mas sim sua ativação generalizada proporcional à dose, substituindo o mediador natural. Isso resulta em uma gradação diferente do efeito psicosedativo, da sedação à anestesia; o efeito protetor contra o estresse se manifesta no contexto da sedação e é menos seletivo do que com a introdução de benzodiazepínicos.

O efeito antichoque do oxibutirato de sódio foi estudado melhor do que outros em experimentos e estudos clínicos. Manifesta-se claramente em doses narcóticas menores e similares. Nessas doses, o fármaco também apresenta um efeito anti-hipóxico distinto devido à formação de um par redox nas células devido à conversão parcial do oxibutirato em semialdeído de ácido succínico. As propriedades anti-hipóxicas do oxibutirato contribuem de certa forma para o efeito antichoque. Em geral, o efeito protetor do oxibutirato de sódio contra o estresse não é tão seletivo quanto o dos benzodiazepínicos, e as propriedades antichoque e anti-hipóxicas correlacionam-se mais com as sedativas e hipnóticas em geral.

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