Os medicamentos e o fígado

A interação entre medicamentos e o fígado pode ser dividida em três aspectos:

1. o impacto da doença hepática no metabolismo dos medicamentos,
2. efeitos tóxicos dos medicamentos no fígado e
3. metabolismo dos fármacos no fígado. O número de interações possíveis é enorme.

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O Impacto da Doença Hepática no Metabolismo dos Medicamentos

A doença hepática pode ter um efeito complexo na eliminação, biotransformação e farmacocinética dos fármacos. Esses efeitos envolvem uma variedade de fatores patogênicos: absorção intestinal, ligação às proteínas plasmáticas, taxa de eliminação hepática, fluxo sanguíneo intra-hepático e desvio portossistêmico, secreção biliar, circulação hepatoentérica e depuração renal. O efeito final de um fármaco é imprevisível e não se correlaciona com a natureza da lesão hepática, sua gravidade ou os resultados dos exames laboratoriais hepáticos. Portanto, não há regras gerais que regem as alterações na dosagem do fármaco em pacientes com doença hepática.

O efeito clínico pode ser alterado independentemente da biodisponibilidade do fármaco, especialmente em casos de doença hepática crônica; por exemplo, a sensibilidade do cérebro a opiáceos e sedativos costuma aumentar em pacientes com doença hepática crônica; portanto, doses relativamente baixas desses fármacos podem acelerar o desenvolvimento de encefalopatia em pacientes com cirrose. O mecanismo desse efeito pode ser devido a alterações nos receptores cerebrais do fármaco.

Lesão hepática induzida por drogas

Os mecanismos subjacentes à lesão hepática induzida por fármacos são complexos e frequentemente mal compreendidos. Alguns fármacos são diretamente tóxicos, com efeitos tóxicos frequentes, com início de ação poucas horas após a administração e com toxicidade relacionada à dose. Outros fármacos raramente causam problemas e apenas em indivíduos suscetíveis; a lesão hepática geralmente ocorre poucas semanas após a administração, mas às vezes pode ser retardada por meses. Essas lesões são independentes da dosagem. Tais reações raramente são de natureza alérgica; são mais precisamente consideradas idiossincráticas. A distinção entre toxicidade direta e idiossincrasia pode nem sempre ser clara; por exemplo, alguns fármacos cujos efeitos tóxicos são inicialmente atribuídos à hipersensibilidade podem danificar as membranas celulares por meio da ação tóxica direta de metabólitos intermediários.

Embora atualmente não exista um sistema de classificação para lesão hepática induzida por medicamentos, é possível distinguir entre reações agudas (necrose hepatocelular), colestase (com ou sem inflamação) e reações mistas. Alguns medicamentos podem causar lesão crônica, o que, em casos raros, leva ao crescimento tumoral.

Reações comuns a medicamentos hepatotóxicos

Preparação	Reação
Paracetamol	Toxicidade hepatocelular direta aguda; toxicidade crônica
Alopurinol	Várias reações agudas
Cogumelo cogumelo branco (Amanita)	Toxicidade hepatocelular direta aguda
Ácido aminossalicílico	Várias reações agudas
Amiodarona	Toxicidade crônica
Antibióticos	Várias reações agudas
Medicamentos antitumorais	Reações agudas mistas
Derivados de arsênio	Toxicidade crônica
Aspirina	Várias reações agudas
Esteroides alquilados C-17	Colestase aguda, tipo esteroide
Clorpropamida	Colestase aguda, tipo fenotiazina
Diclofenaco	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda
Estolato de eritromicina	Colestase aguda, tipo fenotiazina
Halotano (anestésico)	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda
Agentes antitumorais hepáticos para administração intra-arterial	Toxicidade crônica
Inibidores da HMGCoA redutase	Várias reações agudas
Hidrocarbonetos	Toxicidade hepatocelular direta aguda
Indometacina	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda
Ferro	Toxicidade hepatocelular direta aguda
Isoniazida	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda; toxicidade crônica
Metotrexato	Toxicidade crônica
Metildopa	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda; toxicidade crônica
Metiltestosterona	Colestase aguda, tipo esteroide
Inibidores da monoamina oxidase	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda; toxicidade crônica
Ácido nicotínico	Toxicidade crônica
Nitrofurantoína	Toxicidade crônica
Fenotiazinas (por exemplo, clorpromazina)	Colestase aguda, tipo fenotiazina; toxicidade crônica
Fenilbutazona	Colestase aguda, tipo fenotiazina
Fenitoína	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda
Fósforo	Toxicidade hepatocelular direta aguda
Propiltiouracil	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda
Quinidina	Reações agudas mistas
Sulfonamidas	Reações agudas mistas
Tetraciclina, altas doses IV	Toxicidade hepatocelular direta aguda
Antidepressivos tricíclicos	Colestase aguda, tipo fenotiazina
Valproato	Várias reações agudas
Vitamina A	Toxicidade crônica
Anticoncepcionais orais	Colestase aguda, tipo esteroide

Necrose hepatocelular

De acordo com o mecanismo de desenvolvimento, a necrose hepatocelular pode estar associada à ação tóxica direta e à idiossincrasia, embora essa distinção seja um tanto artificial. O principal sintoma é o aumento dos níveis de aminotransferases, frequentemente a valores extremamente elevados. Pacientes com necrose hepatocelular leve ou moderada podem desenvolver manifestações clínicas de hepatite (p. ex., icterícia, mal-estar). Necrose grave pode ocorrer como hepatite fulminante (p. ex., insuficiência hepática, encefalopatia portossistêmica).

Toxicidade direta. A maioria dos medicamentos com ação hepatotóxica direta causa necrose hepática dose-dependente; outros órgãos (p. ex., rins) também são frequentemente afetados.

A hepatotoxicidade direta por medicamentos prescritos pode ser prevenida ou minimizada seguindo rigorosamente as recomendações de dose máxima e monitorando o estado do paciente. A intoxicação por hepatotoxinas diretas (p. ex., paracetamol, preparações de ferro, death cap) frequentemente resulta em gastroenterite em poucas horas. No entanto, a lesão hepática pode não se manifestar até 1 a 4 dias depois. O uso de cocaína ocasionalmente causa necrose hepatocelular aguda, provavelmente devido ao desenvolvimento de isquemia hepatocelular.

Idiossincrasia. Medicamentos podem causar necrose hepatocelular aguda, difícil de diferenciar da hepatite viral, mesmo histologicamente. Os mecanismos de seu desenvolvimento não são completamente claros e provavelmente variam de acordo com o medicamento. Isoniazida e halotano foram os mais estudados.

O mecanismo da rara hepatite induzida por halotano não é claro, mas pode envolver a formação de intermediários reativos, hipóxia celular, peroxidação lipídica e lesão autoimune. Os fatores de risco incluem obesidade (possivelmente devido à deposição de metabólitos de halotano no tecido adiposo) e anestesias repetidas por períodos relativamente curtos. A hepatite geralmente se desenvolve vários dias (até 2 semanas) após a administração do medicamento, apresenta-se com febre e frequentemente é grave. Eosinofilia ou erupção cutânea são ocasionalmente observadas. As taxas de mortalidade chegam a 20-40% se ocorrer icterícia grave, mas os sobreviventes geralmente se recuperam completamente. Metoxiflurano e enflurano, anestésicos semelhantes ao halotano, podem causar a mesma síndrome.

Colestase

Muitos medicamentos causam principalmente uma reação colestática. A patogênese não é totalmente compreendida, mas, pelo menos clínica e histologicamente, distinguem-se duas formas de colestase: fenotiazina e esteroides. O exame diagnóstico geralmente inclui exame instrumental não invasivo para excluir obstrução biliar. Exames complementares (p. ex., colangiopancreatografia por ressonância magnética, CPRE, biópsia hepática) são necessários apenas se a colestase persistir apesar da suspensão do medicamento.

A colestase do tipo fenotiazínico é uma reação inflamatória periportal. Os mecanismos imunológicos são apoiados por alterações como eosinofilia periódica ou outras manifestações de hipersensibilidade, mas também é possível a ocorrência de danos tóxicos aos ductos hepáticos. Esse tipo de colestase ocorre em aproximadamente 1% dos pacientes que tomam clorpromazina e, menos frequentemente, com outras fenotiazinas. A colestase geralmente é aguda e acompanhada de febre e altos níveis de aminotransferases e fosfatase alcalina. O diagnóstico diferencial de colestase e obstrução extra-hepática pode ser difícil, mesmo com base em biópsia hepática. A descontinuação do medicamento geralmente leva à resolução completa do processo, embora em casos raros seja possível a progressão da colestase crônica com fibrose. A colestase com manifestações clínicas semelhantes é causada por antidepressivos tricíclicos, clorpropamida, fenilbutazona, estolato de eritromicina e muitos outros; no entanto, a possibilidade de dano hepático crônico não foi totalmente estabelecida.

O tipo esteroide de colestase resulta de um aumento do efeito fisiológico dos hormônios sexuais na formação da bile, em vez de sensibilidade imunológica ou efeitos citotóxicos nas membranas celulares. Lesão nos ductos excretores, disfunção dos microfilamentos, fluidez alterada da membrana e fatores genéticos podem estar envolvidos. A inflamação hepatocelular pode ser leve ou ausente. A incidência varia entre os países, mas a média é de 1 a 2% em mulheres que usam contraceptivos orais. O início da colestase é gradual e assintomático. Os níveis de fosfatase alcalina estão elevados, mas os níveis de aminotransferase geralmente não são muito altos, e a biópsia hepática mostra apenas estase biliar central com pouco envolvimento portal ou hepatocelular. Na maioria dos casos, a reversão completa da colestase ocorre após a suspensão do medicamento, mas um curso mais prolongado é possível.

A colestase na gravidez está intimamente relacionada à colestase induzida por esteroides. Mulheres com colestase na gravidez podem posteriormente desenvolver colestase ao usar contraceptivos orais e vice-versa.

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Várias reações agudas

Alguns medicamentos causam formas mistas de disfunção hepática, reações granulomatosas (p. ex., quinidina, alopurinol, sulfonamidas) ou vários tipos de lesão hepática difíceis de classificar. Os inibidores da HMGCoA redutase (estatinas) causam elevações subclínicas nas aminotransferases em 1% a 2% dos pacientes, embora lesão hepática clinicamente significativa seja rara. Muitos agentes antineoplásicos também causam lesão hepática; os mecanismos de lesão hepática são variados.

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Doenças hepáticas crônicas

Certos medicamentos podem causar doença hepática crônica. Isoniazida, metildopa e nitrofurantoína podem causar hepatite crônica. Na ausência de fibrose, geralmente ocorre reversão. A doença pode começar aguda ou insidiosamente. Pode progredir para cirrose. Raramente, um quadro histológico semelhante ao da hepatite crônica com esclerose foi relatado em pacientes que tomam paracetamol por um longo período em doses baixas, por exemplo, 3 g por dia, embora doses mais altas sejam geralmente usadas. Abusadores de álcool são mais propensos à doença hepática crônica, cuja possibilidade deve ser considerada quando níveis anormalmente altos de aminotransferases, especialmente AST, são encontrados incidentalmente (elevados para mais de 300 UI na presença de hepatite alcoólica isoladamente). A amiodarona ocasionalmente causa doença hepática crônica com corpos de Mallory e características histológicas semelhantes à doença hepática alcoólica; a patogênese é baseada na fosfolipidose das membranas celulares.

Uma síndrome semelhante à colangite esclerosante pode se desenvolver com quimioterapia hepática intra-arterial, especialmente com floxuridina. Pacientes que recebem metotrexato em longo prazo (geralmente para psoríase ou artrite reumatoide) podem desenvolver insidiosamente fibrose hepática progressiva, especialmente com abuso de álcool ou administração diária de medicamentos; os testes de função hepática geralmente não apresentam alterações e a biópsia hepática é necessária. Embora a fibrose induzida por metotrexato raramente seja clinicamente evidente, a maioria dos autores recomenda biópsia hepática quando a dose total do medicamento atinge 1,5–2 g e, às vezes, após a conclusão do tratamento da doença primária. A fibrose hepática não cirrótica, que pode levar à hipertensão portal, pode resultar do uso de medicamentos contendo arsênio, doses excessivas de vitamina A (p. ex., mais de 15.000 UI/dia por vários meses) ou niacina. Em muitos países tropicais e subtropicais, acredita-se que a doença hepática crônica e o carcinoma hepatocelular sejam causados pelo consumo de alimentos que contêm aflatoxinas.

Além de causar colestase, os contraceptivos orais também podem ocasionalmente causar a formação de adenomas hepáticos benignos; muito raramente, ocorre carcinoma hepatocelular. Os adenomas geralmente são subclínicos, mas podem ser complicados por ruptura intraperitoneal súbita e sangramento, exigindo laparotomia de emergência. A maioria dos adenomas é assintomática e diagnosticada incidentalmente durante exame instrumental. Como os contraceptivos orais causam hipercoagulabilidade, eles aumentam o risco de trombose da veia hepática (síndrome de Budd-Chiari). O uso desses medicamentos também aumenta o risco de cálculos biliares, visto que a litogenicidade da bile aumenta.

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Diagnóstico e tratamento dos efeitos dos medicamentos no fígado

Pode-se suspeitar de hepatotoxicidade induzida por medicamentos se o paciente apresentar características clínicas incomuns de doença hepática (p. ex., características mistas ou atípicas de colestase e hepatite); se houver hepatite ou colestase quando as causas subjacentes tiverem sido excluídas; se o paciente estiver em tratamento com um medicamento sabidamente hepatotóxico, mesmo na ausência de sintomas ou sinais; ou se a biópsia hepática revelar alterações histológicas sugestivas de etiologia induzida por medicamentos. O desenvolvimento de icterícia hemolítica induzida por medicamentos pode indicar hepatotoxicidade, mas nesses casos há hiperbilirrubinemia devido à bilirrubina indireta e outros testes de função hepática são normais.

Nenhum teste diagnóstico pode confirmar que a lesão hepática é causada pelo medicamento. O diagnóstico requer a exclusão de outras causas possíveis (por exemplo, exame instrumental para excluir obstrução biliar em caso de sintomas de colestase; diagnóstico sorológico em caso de hepatite) e uma relação temporal entre a ingestão do medicamento e o desenvolvimento de hepatotoxicidade. A recorrência das manifestações clínicas de hepatotoxicidade após a retomada da ingestão do medicamento é a confirmação mais importante, mas devido ao risco de lesão hepática grave, o medicamento geralmente não é readministrado quando há suspeita de hepatotoxicidade. Às vezes, uma biópsia é necessária para excluir outras condições tratáveis. Se o diagnóstico permanecer incerto após o exame, o medicamento pode ser descontinuado, o que facilitará o diagnóstico e proporcionará um efeito terapêutico.

Para alguns medicamentos diretamente hepatotóxicos (por exemplo, paracetamol), os níveis sanguíneos do medicamento podem ser medidos para avaliar a probabilidade de lesão hepática. No entanto, se os testes não forem realizados prontamente, os níveis do medicamento podem estar baixos. Inúmeros produtos fitoterápicos de venda livre têm sido associados à toxicidade hepática; um histórico de uso desses medicamentos deve ser obtido em pacientes com lesão hepática inexplicada.

O tratamento de lesão hepática induzida por medicamentos consiste principalmente na retirada do medicamento e medidas de suporte.

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