Mediadores do sistema nervoso (neurotransmissores)

Um neurotransmissor (neurotransmissor, neurotransmissor) é uma substância sintetizada em um neurônio, contida nas terminações pré-sinápticas, liberada na fenda sináptica em resposta a um impulso nervoso e atua em áreas específicas da célula pós-sináptica, causando alterações no potencial de membrana e no metabolismo da célula.

Até meados do século passado, apenas aminas e aminoácidos eram considerados mediadores, mas a descoberta de propriedades neuromediadoras em nucleotídeos de purina, derivados lipídicos e neuropeptídeos expandiu significativamente o grupo de mediadores. No final do século passado, foi demonstrado que algumas EROs também apresentam propriedades semelhantes às de mediadores.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Estrutura química dos mediadores

Em termos de estrutura química, os mediadores constituem um grupo heterogêneo. Incluem o éster de colina (acetilcolina); um grupo de monoaminas, incluindo catecolaminas (dopamina, norepinefrina e adrenalina); indóis (serotonina) e imidazóis (histamina); aminoácidos ácidos (glutamato e aspartato) e básicos (GABA e glicina); purinas (adenosina, ATP) e peptídeos (encefalinas, endorfinas, substância P). Este grupo também inclui substâncias que não podem ser classificadas como neurotransmissores verdadeiros – esteroides, eicosanoides e diversas EROs, principalmente o NO.

Para decidir se um composto é um neurotransmissor, são utilizados diversos critérios. Os principais são descritos a seguir.

1. A substância deve se acumular nas terminações pré-sinápticas e ser liberada em resposta a um impulso. A região pré-sináptica deve conter um sistema para sintetizar essa substância, e a zona pós-sináptica deve detectar um receptor específico para esse composto.
2. Quando a região pré-sináptica é estimulada, deve haver uma liberação dependente de Ca (por exocitose) desse composto na fenda intersináptica, proporcional à força do estímulo.
3. Identidade obrigatória dos efeitos do neurotransmissor endógeno e do mediador putativo mediante sua aplicação na célula alvo e possibilidade de bloqueio farmacológico dos efeitos do mediador putativo.
4. Presença de um sistema para a recaptação do mediador putativo nos terminais pré-sinápticos e/ou nas células astrogliais vizinhas. Pode haver casos em que não é o mediador em si que é recaptado, mas o produto de sua clivagem (por exemplo, colina após a clivagem da acetilcolina pela enzima acetilcolinesterase).

A influência de drogas em vários estágios da função mediadora na transmissão sináptica

Estágios	Influência modificadora	Resultado do impacto
Síntese do mediador	Suplementação de precursores Bloqueio de recaptação Bloqueio de enzimas de síntese	↑ ↓ ↓
Acumulação	Inibição da captação de vesículas Inibição da ligação de vesículas	↑↓ ↑↓
Excreção (exocitose)	Estimulação de autorreceptores inibitórios Bloqueio de autorreceptores Interrupção dos mecanismos de exocitose	↓ ↑ ↓
Ação	Efeitos dos agonistas nos receptores	↑
Nos receptores	Bloqueio de receptores pós-sinápticos	↓
Destruição do mediador	Bloqueio da recaptação por neurônios e/ou glia Inibição da destruição em neurônios	↑ ↑
	Inibição da destruição na fenda sináptica	↑

O uso de vários métodos para testar a função do mediador, incluindo os mais modernos (imuno-histoquímico, DNA recombinante, etc.), é complicado pela disponibilidade limitada da maioria das sinapses individuais, bem como pela gama limitada de meios para ação farmacológica direcionada.

A tentativa de definir o conceito de "mediadores" enfrenta uma série de dificuldades, visto que, nas últimas décadas, a lista de substâncias que desempenham a mesma função de sinalização no sistema nervoso que os mediadores clássicos, mas diferem deles em natureza química, vias de síntese e receptores, expandiu-se significativamente. Em primeiro lugar, isso se aplica a um grande grupo de neuropeptídeos, bem como às ROS e, principalmente, ao óxido nítrico (nitróxido, NO), cujas propriedades mediadoras foram bem descritas. Ao contrário dos mediadores "clássicos", os neuropeptídeos, em geral, são maiores em tamanho, são sintetizados em baixa taxa, acumulam-se em pequenas concentrações e ligam-se a receptores com baixa afinidade específica; além disso, não possuem mecanismos de recaptação pelo terminal pré-sináptico. A duração do efeito dos neuropeptídeos e mediadores também varia significativamente. Quanto ao nitróxido, apesar de sua participação em interações intercelulares, de acordo com vários critérios, ele pode ser classificado não como um mediador, mas como um mensageiro secundário.

Inicialmente, acreditava-se que uma terminação nervosa pudesse conter apenas um mediador. Atualmente, foi demonstrada a possibilidade da presença de vários mediadores no terminal, liberados em conjunto em resposta a um impulso e afetando uma célula-alvo – mediadores acompanhantes (coexistentes) (comediadores, cotransmissores). Nesse caso, o acúmulo de diferentes mediadores ocorre em uma região pré-sináptica, mas em vesículas diferentes. Exemplos de comediadores são mediadores clássicos e neuropeptídeos, que diferem no local de síntese e, via de regra, estão localizados em uma terminação. A liberação de comediadores ocorre em resposta a uma série de potenciais excitatórios de determinada frequência.

Na neuroquímica moderna, além dos neurotransmissores, distinguem-se substâncias que modulam seus efeitos – os neuromoduladores. Sua ação é de natureza tônica e dura mais do que a dos mediadores. Essas substâncias podem ter origem não apenas neuronal (sináptica), mas também glial, e não são necessariamente mediadas por impulsos nervosos. Ao contrário de um neurotransmissor, um modulador atua não apenas na membrana pós-sináptica, mas também em outras partes do neurônio, inclusive intracelularmente.

É feita uma distinção entre modulação pré e pós-sináptica. O conceito de "neuromodulador" é mais amplo do que o conceito de "neuromediador". Em alguns casos, um mediador também pode ser um modulador. Por exemplo, a norepinefrina liberada por uma terminação nervosa simpática atua como neuromediadora nos receptores α1, mas como neuromoduladora nos receptores α2-adrenérgicos; neste último caso, ela medeia a inibição da secreção subsequente de norepinefrina.

As substâncias que desempenham funções mediadoras diferem não apenas na estrutura química, mas também nos compartimentos da célula nervosa em que são sintetizadas. Mediadores clássicos de baixo peso molecular são sintetizados no terminal axonal e contidos em pequenas vesículas sinápticas (50 nm de diâmetro) para armazenamento e liberação. O NO também é sintetizado no terminal, mas como não pode ser encapsulado em vesículas, difunde-se imediatamente da terminação nervosa e afeta os alvos. Os neurotransmissores peptídicos são sintetizados na parte central do neurônio (pericário), encapsulados em grandes vesículas com um centro denso (100-200 nm de diâmetro) e transportados por corrente axonal para as terminações nervosas.

A acetilcolina e as catecolaminas são sintetizadas a partir de precursores circulantes no sangue, enquanto os mediadores de aminoácidos e os peptídeos são, em última análise, formados a partir da glicose. Como se sabe, os neurônios (assim como outras células do corpo de animais superiores e humanos) não conseguem sintetizar triptofano. Portanto, o primeiro passo para o início da síntese de serotonina é o transporte facilitado de triptofano do sangue para o cérebro. Este aminoácido, assim como outros aminoácidos neutros (fenilalanina, leucina e metionina), é transportado do sangue para o cérebro por transportadores especiais pertencentes à família dos transportadores de ácido monocarboxílico. Assim, um dos fatores importantes que determinam o nível de serotonina em neurônios serotoninérgicos é a quantidade relativa de triptofano nos alimentos em comparação com outros aminoácidos neutros. Por exemplo, voluntários que foram alimentados com uma dieta pobre em proteínas por um dia e, em seguida, receberam uma mistura de aminoácidos sem triptofano, apresentaram comportamento agressivo e um ciclo sono-vigília alterado associado à diminuição dos níveis de serotonina no cérebro.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]